吸入制剂跨种属及跨疾病给药的PBPK建模方法及装置与流程

本发明属于药学的，尤其涉及一种吸入制剂跨种属及跨疾病给药的pbpk建模方法，以及吸入制剂跨种属及跨疾病给药的pbpk建模装置。

背景技术：

1、以哮喘、慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease, copd）为代表的阻塞性肺病是我国乃至全球重要的呼吸系统疾病，其患病率、住院率、致残率及死亡率高，已成为严峻的社会问题，给患者、家庭和社会都带来了极大的负担。目前，copd稳定期的治疗主要分为支气管扩张剂和抗炎药两大类，通常采用阶梯式联合治疗的策略。临床中的治疗药物主要包括短效（saba）和长效（laba）β2受体激动剂；短效（sama）及长效（lama）抗胆碱能药物以及吸入性糖皮质激素等。

2、吸入治疗是copd管理的基石，其核心目标是将药物直接送达气道，实现局部高效且全身副作用低的效果。copd的治疗药物主要采用经口吸入给药。根据装置和原理的不同，临床常用的吸入制剂主要包括：压力定量气雾剂、干粉吸入剂、软雾吸入剂和雾化吸入剂。其中，前三者多用于患者的长期维持治疗，而雾化吸入剂则常用于急性加重期或操作前类装置困难的重症患者。吸入制剂亦是copd治疗药物研发的主流剂型，其设计核心旨在实现“肺部靶部位沉积增加、系统暴露量减少”的肺选择性优势。通过将laba、lama等药物直接递送至气道局部起效，该剂型在确保肺部病变部位有效药物浓度的同时，显著降低了因药物入血而引发的全身不良反应风险。

3、药物研发过程中发现，吸入药物仅有小部分能到达肺部靶组织，大部分沉积在口咽部或被呼出。研究表明，不同制剂和装置的肺部沉积率差异显著，从4%到50%不等。而肺部沉积率的差异会导致系统暴露量的数倍变化。这种变化可能会导致高估或低估有效剂量，产生错误的剂量-效应关系推断，甚至导致临床试验失败或安全性问题。

4、人体肺部沉积数据是体外评价与临床评价之间的桥梁，准确的定量数据对于任何吸入药物产品的剂量确定都至关重要。其中肺组织/血流比是预测吸入药物在肺部滞留时间和系统暴露的关键参数。组织分布系数(kp)的准确测定对于预测肺组织药物浓度，由此确定给药剂量至关重要。此外，不同病理状态下（如copd）肺血流改变会显著影响药物在肺部的沉积及组织分布。目前尚未发现与pbpk建模的吸入制剂跨种属及跨疾病给药方案相关的文献。因此，亟需发明一种衔接临床前与临床研究的转化计算方法，定量表征吸入药物的药代动力学特点，收集并整合精确地肺部生理过程参数，衔接并跨越种属差异，结合copd疾病及生理状态，计算并获得跨种属及病生理状态的肺组织/血浆分配系数、肺血流量、肺表面积等参数。为吸入制剂治疗copd药物研发及临床试验有效剂量确定提供新的方法。

技术实现思路

1、为克服现有技术的缺陷，本发明要解决的技术问题是提供了一种吸入制剂跨种属及跨疾病给药的pbpk建模方法，其为衔接临床前与临床研究的转化计算方法，定量表征吸入药物的药代动力学特点，收集并整合精确地肺部生理过程参数，衔接并跨越种属差异，结合copd疾病及生理状态计算并获得跨种属及病生理状态的参数，有助于吸入制剂治疗copd药物研发及临床试验有效剂量确定。

2、本发明的技术方案是：这种吸入制剂跨种属及跨疾病给药的pbpk建模方法，包括以下步骤：

3、（1）构建动物水平的生理药代动力学pbpk模型：基于大鼠和犬的经口鼻吸入给药数据，利用 gastroplus 软件平台，通过优化肺泡间质渗透性、系统吸收速率常数及组织血浆分配系数kp，对药物在动物肺部的吸收动力学过程进行拟合与验证；

4、（2）构建健康人的pbpk模型：基于步骤（1）获得的动物药代动力学参数，采用异速缩放方法进行种属间外推，搭建首次人体经口吸入给药的pbpk模型，并获取药物在健康人肺部各房室的吸收速率及清除率；

5、（3）构建疾病状态的pbpk模型：获取病理状态下肺部药代动力学特征参数的差异；在健康人的pbpk模型的基础上优化肺泡间质的渗透性和清除率，并根据健康人的pbpk模型拟合吸入制剂在患者体内的药代动力学特征，以搭建患者吸入制剂的pbpk模型；

6、（4）模型应用与预测：基于步骤（3）的吸入制剂pbpk模型，预测不同给药剂量下吸入制剂在患者体内的全身及肺部暴露量；同时，基于药物的理化性质，计算其在肺部的沉积比例与沉积率。

7、本发明基于生理的药代动力学pbpk模拟软件 gastroplus 软件平台进行所有药代动力学模型的搭建与血药浓度-时间曲线的预测，以及相应建模参数的输入与预测结果的输出。本方法为衔接临床前与临床研究的转化计算方法，定量表征吸入药物的药代动力学特点，收集并整合精确地肺部生理过程参数，衔接并跨越种属差异，结合copd疾病及生理状态计算并获得跨种属及病生理状态的参数，有助于吸入制剂治疗copd药物研发及临床试验有效剂量确定。

8、还提供了一种吸入制剂跨种属及跨疾病给药的pbpk建模装置，该装置包括：

9、第一建模模块，其配置来构建动物水平的生理药代动力学pbpk模型：基于大鼠和犬的经口鼻吸入给药数据，利用 gastroplus 软件平台，通过优化肺泡间质渗透性、系统吸收速率常数及组织血浆分配系数kp，对药物在动物肺部的吸收动力学过程进行拟合与验证；

10、第二建模模块，其配置来构建健康人的pbpk模型：基于第一建模模块获得的动物药代动力学参数，采用异速缩放方法进行种属间外推，搭建首次人体经口吸入给药的pbpk模型，并获取药物在健康人肺部各房室的吸收速率及清除率；

11、第三建模模块，其配置来构建疾病状态的pbpk模型：获取病理状态下肺部药代动力学特征参数的差异；在健康人的pbpk模型的基础上优化肺泡间质的渗透性和清除率，并根据健康人的pbpk模型拟合吸入制剂在患者体内的药代动力学特征，以搭建患者吸入制剂的pbpk模型；

12、应用与预测模块，其配置来基于第三建模模块的吸入制剂pbpk模型，预测不同给药剂量下吸入制剂在患者体内的全身及肺部暴露量；同时，基于药物的理化性质，计算其在肺部的沉积比例与沉积率。

1.吸入制剂跨种属及跨疾病给药的pbpk建模方法，其特征在于：其包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的吸入制剂跨种属及跨疾病给药的pbpk建模方法，其特征在于：在所述步骤（1）之前还包括：收集并整理吸入制剂药物的理化与生物药剂学性质参数，包括分子量mw、油水分配系数logp、酸碱解离常数pka、溶解度、粒子密度、粒径、渗透性、全血/血浆药物浓度比rbp、血浆蛋白游离分数溶解度fup；收集或通过临床前药代动力学实验计算该化合物在动物水平的系统清除率cl，计算组织血浆分配系数kp。

3.根据权利要求2所述的吸入制剂跨种属及跨疾病给药的pbpk建模方法，其特征在于：kp采用lukacova法计算：

4.根据权利要求3所述的吸入制剂跨种属及跨疾病给药的pbpk建模方法，其特征在于：所述步骤（1）中，利用计算的kp值和pear模型优化建模参数，搭建吸入制剂在大鼠和比格犬中的pbpk模型，pear模型优化建模参数包括logp、particle size、rbp；将该模型得到的vss、cl与实测数据对比，确定该模型的预测稳定性，并进一步确定吸入制剂在各组织中的kp值，kp值计算公式如下：

5.根据权利要求4所述的吸入制剂跨种属及跨疾病给药的pbpk建模方法，其特征在于：所述步骤（2）中，参考大鼠和比格犬pbpk模型构建和验证的结果，在健康人的pbpk建模过程中使用相同的kp计算方法、相同的各组织kp数值及比例；人体的清除率分别使用了大鼠和比格犬系统总清除率单种属异速放大的结果，公式如下：

6.根据权利要求5所述的吸入制剂跨种属及跨疾病给药的pbpk建模方法，其特征在于：所述步骤（3）中，以慢性阻塞性肺疾病copd患者为研究对象，设定其肺间质吸收速率提升至健康人水平的3倍，以此修正健康人的pbpk模型，从而构建反映copd病理特征的吸入制剂pbpk模型。

7.根据权利要求6所述的吸入制剂跨种属及跨疾病给药的pbpk建模方法，其特征在于：所述步骤（4）中，使用验证后的吸入制剂在copd患者中的pbpk模型，模拟copd患者连续7天给药后肺组织各部位累计吸收的药物量，根据该药物在体外靶点处的有效暴露量及肺组织分布情况，预测该药物在copd患者中的有效剂量。

8.吸入制剂跨种属及跨疾病给药的pbpk建模装置，其特征在于：其包括：

9.根据权利要求8所述的吸入制剂跨种属及跨疾病给药的pbpk建模装置，其特征在于：该装置还包括计算模块，其配置来收集并整理吸入制剂药物的理化与生物药剂学性质参数，包括分子量mw、油水分配系数logp、酸碱解离常数pka、溶解度、粒子密度、粒径、渗透性、全血/血浆药物浓度比rbp、血浆蛋白游离分数溶解度fup；收集或通过临床前药代动力学实验计算该化合物在动物水平的系统清除率cl，计算组织血浆分配系数kp。