用于葡萄糖传感器的热稳定葡萄糖限制膜的制作方法

本发明涉及如用于糖尿病管理的葡萄糖传感器等生物传感器和用于制造此类传感器的材料，例如可用于生物传感器膜的聚合组合物。

背景技术：

1、如生物传感器等分析物传感器包含使用生物元素将基质中的化学分析物转化为可检测信号的装置。存在许多种类型的用于检测各种各样的分析物的生物传感器。也许研究最多的生物传感器类型是安培检测葡萄糖传感器，一种常用于监测患有糖尿病的个体中的葡萄糖水平的设备。

2、典型的葡萄糖传感器根据以下化学反应工作：

3、

4、葡萄糖氧化酶用于催化葡萄糖与氧之间的反应，以产生如等式1所示的葡萄糖酸和过氧化氢。h2o2发生电化学反应，如等式2所示，并且通过恒电位仪测量电流。反应的化学计量为在体内开发传感器带来了挑战。具体地，为了获得最佳传感器性能，传感器信号输出应仅由所关注的分析物（葡萄糖）决定，而不是由任何共基质（o2）或如扩散等动力学控制参数决定。如果氧和葡萄糖以等摩尔浓度存在，则h202在化学计量上与在酶处反应的葡萄糖量相关；并且生成传感器信号的相关联的电流与和酶反应的葡萄糖量成比例。但是，如果氧不足以使所有葡萄糖与酶反应，则电流将与氧浓度而不是与葡萄糖浓度成比例。因此，为了使传感器提供仅取决于葡萄糖浓度的信号，葡萄糖必须是限制性试剂，即02浓度必须超过所有潜在的葡萄糖浓度。然而，在体内使用此类葡萄糖传感器的问题是，在体内植入传感器时的氧浓度相对于葡萄糖较低，这种现象可能会损害传感器读数的准确性。

5、存在许多用于解决缺氧问题的方法。一种方法是使用具有控制氧和葡萄糖渗透性的疏水区域和亲水区域的均匀聚合物膜。例如，van antwerp等人开发了线性聚脲膜，其包括允许高氧渗透性的聚乙二醇和硅酮疏水性组分与允许有限葡萄糖渗透性的亲水性组分的组合（参见例如美国专利第5,777,060号、第5,882,494号和第6,642,015号）。虽然具有许多有用和期望的特性，但是随着时间的推移，此类聚合组合物在高温和高湿度条件下可能会出现一些降解。鉴于此，本领域需要更稳健的可以例如用于解决在结合葡萄糖氧化酶的葡萄糖传感器中观察到的缺氧问题的聚合膜组合物。

技术实现思路

1、本发明的实施例提供了可用于分析物传感器中的组合物以及用于制造和使用此类组合物和传感器的方法。在本发明的典型实施例中，所述传感器是葡萄糖传感器，所述葡萄糖传感器包括由聚合反应混合物形成的分析物调制膜，所述聚合反应混合物包含限制量的催化剂，以向此类膜提供改善的材料特性，如增强的热稳定性和水解稳定性。如本文所公开的，当这些聚合物组合物用于在葡萄糖传感器中形成分析物限制膜时，所得传感器与由使用常规量的催化剂的反应混合物形成的常规聚合物组合物相比展现出增强的长期稳定性概况。

2、本文公开的发明具有许多实施例。本发明的一个实施例是增加由反应混合物形成的生物相容性膜的热稳定性的方法，所述反应混合物包括：二异氰酸酯；亲水性聚合物，所述亲水性聚合物包括亲水性二醇或亲水性二胺；硅氧烷，所述硅氧烷在末端处具有氨基、羟基或羧酸官能团；以及催化剂。在此方法中，形成所述反应混合物，使得所述催化剂以小于反应混合物组分的0.2%的量（例如，0.1%）存在于所述反应混合物中，由此与由其中所述催化剂以大于或等于反应混合物的0.2%的量存在于调配物中的所述反应混合物形成的相当的膜相比，增加了所述生物相容性膜的热稳定性。任选地，所述反应混合物进一步包括另外的组分，如聚碳酸酯二醇。

3、本发明的另一个实施例是安培检测分析物传感器，所述安培检测分析物传感器包括：基底层；导电层，所述导电层安置在所述基底层上并且包括工作电极；分析物感测层，所述分析物感测层安置在所述导电层上；以及分析物调制层，所述分析物调制层安置在所述分析物感测层上。在此实施例中，所述分析物调制层是由反应混合物形成的，所述反应混合物包括：二异氰酸酯；亲水性聚合物，所述亲水性聚合物包括亲水性二醇或亲水性二胺；硅氧烷，所述硅氧烷在末端处具有氨基、羟基或羧酸官能团；以及催化剂。在此实施例中，所述催化剂以小于反应混合物组分的0.2%的量存在于所述反应混合物中，使得所述分析物调制层与由其中所述催化剂以大于或等于反应混合物的0.2%的量存在于调配物中的所述反应混合物形成的相当的分析物调制层相比展现出更大的热稳定性。

4、本发明的又另一个实施例是制造用于植入哺乳动物内的分析物传感器的方法。此方法实施例包括以下步骤：提供基底层；在所述基底层上形成导电层，其中所述导电层包含工作电极；在所述导电层上形成分析物感测层，其中所述分析物感测层包含氧化还原酶；并且然后在所述分析物感测层上形成分析物调制层。在此实施例中，所述分析物调制层是由反应混合物形成的，所述反应混合物包括：二异氰酸酯；亲水性聚合物，所述亲水性聚合物包括亲水性二醇或亲水性二胺；硅氧烷，所述硅氧烷在末端处具有氨基、羟基或羧酸官能团；以及催化剂，所述催化剂以小于反应混合物组分的0.2%的量（例如，0.1%）存在于所述反应混合物中，使得所述反应混合物与由其中所述催化剂以大于或等于反应混合物的0.2%的量存在于调配物中的所述反应混合物形成的相当的分析物调制层相比展现出更大的热稳定性。任选地，所述反应混合物进一步包括另外的组分，如聚碳酸酯二醇。

5、对于本领域技术人员而言，本发明的其它目标、特征和优点将根据以下详细描述而变得显而易见。然而，要理解，尽管指示本发明的一些实施例，但是详细描述和具体实例通过说明性而非限制性方式给出。可以在不脱离其精神的情况下在本发明的范围内进行许多改变和修改，并且本发明包含所有此类修改。

1.一种增加由反应混合物形成的生物相容性膜的热稳定性的方法，所述反应混合物包括：

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述催化剂以小于所述反应混合物的0.11%w/w的量存在于所述反应混合物中。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述催化剂以所述反应混合物的0.1%至0.2%w/w的量存在于所述反应混合物中。

4.根据权利要求1所述的方法，其中在聚脲-聚氨酯共聚物的反应混合物中添加水作为扩链剂。

5.根据权利要求1所述的方法，其中所述生物相容性膜的热稳定性是通过观察在60℃的温度下维持至少3天、5天或7天期间的所述生物相容性膜的分子量的变化来测量的。

6.一种安培检测分析物传感器，其包括：

7.根据权利要求6所述的分析物传感器，其进一步包括以下中的至少一个：

8.根据权利要求6所述的分析物传感器，其中所述导电层包括多个电极，所述多个电极包含工作电极、对电极和参比电极。

9.根据权利要求8所述的分析物传感器，其中所述导电层包括多个工作电极和/或对电极和/或参比电极；并且任选地，所述多个工作电极、对电极和参比电极作为单元分组到一起并且以单元重复模式在位置上分布在所述导电层上。

10.一种制造用于植入哺乳动物内的分析物传感器的方法，所述方法包括以下步骤：

11.根据权利要求10所述的方法，其中在聚脲-聚氨酯共聚物的反应混合物中添加水作为扩链剂。

12.据权利要求10所述的方法，其中所述催化剂以小于所述反应混合物的0.11%w/w的量存在于所述反应混合物中。

13.据权利要求10所述的方法，其中所述催化剂以所述反应混合物的0.1%至0.2%w/w的量存在于所述反应混合物中。