稳定的干扰素融合蛋白制剂及其应用的制作方法

技术特征：
1.一种稳定的蛋白制剂，按质量份数计，其包含：优选地，蛋白制剂包含：优选地，所述干扰素融合蛋白为干扰素α-2b fc融合蛋白；更优选地，所述干扰素融合蛋白包含与seq id no.1-13任一个所示氨基酸序列具有80％或以上同一性的氨基酸序列，优选具有85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％以上同一性的氨基酸序列，更优选具有98％或99％以上同一性的氨基酸序列；更优选地，所述干扰素融合蛋白的氨基酸序列如seq id no.1-13任一个所示序列；优选地，所述蛋白制剂是液体形式、冻干形式或从冻干形式重建的液体形式。2.权利要求1所述的蛋白制剂，其中，所述蛋白制剂是液体形式，所述缓冲剂可为缓冲液；所述缓冲液选自组氨酸缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、琥珀酸盐缓冲液和磷酸盐缓冲液；优选地，所述组氨酸缓冲液包含组氨酸或组氨酸和盐酸组氨酸的混合物；更优选地，所述组氨酸缓冲液为包含组氨酸和盐酸组氨酸的混合物；优选地，所述组氨酸缓冲液包括l-组氨酸或l-组氨酸和l-盐酸组氨酸的混合物；更优选地，所述组氨酸缓冲液为包含l-组氨酸和l-盐酸组氨酸的混合物；优选地，所述蛋白制剂包含所述组氨酸1.7-4.5份；优选地，所述蛋白制剂包含所述盐酸组氨酸0.9-2.4份。3.权利要求1或2所述的蛋白制剂，其中，所述糖选自海藻糖、蔗糖、乳糖、葡萄糖、甘露糖、麦芽糖、半乳糖、果糖、山梨糖、棉子糖、葡糖胺、n-甲基葡糖胺、半乳糖胺和神经氨酸或其组合；优选地，所述糖是海藻糖；更优选地，所述海藻糖是二水海藻糖；优选地，所述蛋白制剂包含所述海藻糖44-89份。4.权利要求1-3任一项所述的蛋白制剂，其中，所述氨基酸选自精氨酸、甲硫氨酸、谷氨酸、甘氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、组氨酸、天冬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、丝氨酸、脯氨酸以及它们的组合；优选地，所述氨基酸为精氨酸；优选地，所述氨基酸为精氨酸和谷氨酸；优选地，所述氨基酸为精氨酸和甲硫氨酸；优选地，所述精氨酸的盐为盐酸精氨酸；优选地，所述蛋白制剂包含所述精氨酸或其盐18-50份；更优选地，所述蛋白制剂包含
所述精氨酸或其盐20-43份；优选地，所述蛋白制剂包含所述谷氨酸或其盐17-45份；更优选地，所述蛋白制剂包含所述谷氨酸或其盐13-20份；优选地，所述蛋白制剂包含所述甲硫氨酸或其盐0.5-18份；更优选地，所述蛋白制剂包含所述甲硫氨酸或其盐1.2-2份。5.权利要求1-4任一项所述的蛋白制剂，其中，所述抗氧化剂选自依地酸或其盐、抗坏血酸或其盐、谷胱甘肽或其盐、半胱氨酸或其盐、甲硫氨酸或其盐、柠檬酸或其盐以及它们的组合；优选地，所述依地酸的盐为依地酸二钠和依地酸钙钠；优选地，所述依地酸的盐为依地酸二钠；优选地，所述蛋白制剂包含所述依地酸或其盐0.2-0.5份。6.权利要求1-5任一项所述的蛋白制剂，其中，所述表面活性剂选自聚氧乙烯去水山梨糖醇脂肪酸酯(吐温)、聚氧乙烯烷基醚(苄泽)、烷基苯基聚氧乙烯醚(曲通-x(triton-x))、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆、普流罗尼)和十二烷基硫酸钠(sds)；优选地，所述聚氧乙烯去水山梨糖醇脂肪酸酯是聚山梨酯20或聚山梨酯80；优选地，所述表面活性剂为聚山梨酯20；优选地，所述蛋白制剂包含所述聚氧乙烯去水山梨糖醇脂肪酸酯0.2-0.5份。7.权利要求1-6任一项所述的蛋白制剂，其中，所述蛋白制剂的渗透压为300-600mosmol/kg，优选为约350mosmol/k；优选地，所述蛋白制剂ph范围是ph6.0～6.6，优选ph为6.3；优选地，所述蛋白制剂中，二水海藻糖浓度为44.2mg/ml，盐酸精氨酸浓度为100mm，甲硫氨酸浓度为10mm；优选地，所述蛋白制剂中，精氨酸浓度为150mm，谷氨酸浓度为150mm；优选地，所述蛋白制剂中，精氨酸浓度为150mm，甲硫氨酸浓度为10mm；优选地，所述蛋白制剂包含150mm精氨酸，150mm醋酸，80mg/ml二水海藻糖，0.5mg/ml依地酸二钠，0.2mg/ml聚山梨酯20，ph 6.5；优选地，所述蛋白制剂包含20mm醋酸-醋酸钠，80mg/ml二水海藻糖，0.5mg/ml依地酸二钠，0.2mg/ml聚山梨酯20，ph 6.5；优选地，所述蛋白制剂包含2mg重组干扰素α-2b fc融合蛋白，2.217mg组氨酸，1.198mg盐酸组氨酸，44.2mg二水海藻糖，21.07mg盐酸精氨酸，0.2mg依地酸二钠，1.49mg甲硫氨酸，0.2mg聚山梨酯20，ph 6.3。8.权利要求1-7任一项所述的蛋白制剂，其中，所述蛋白制剂是冻干形式；优选地，所述冻干形式的蛋白制剂是由液体形式的蛋白制剂冻干后形成的制剂。9.一种权利要求1-8任一项所述蛋白制剂的冻干剂的制备方法，所述方法包括将所述蛋白制剂冷冻干燥即可得到其冻干剂；优选地，所述冷冻干燥包括以下步骤：(1)预冻；(2)退火；(3)二次冷冻；(4)一次干燥；(5)二次干燥；优选地，所述液体蛋白制剂为原液经稀释后过滤、灌装、加塞、轧盖、灯检后包装得到。10.权利要求1-8任一项所述的蛋白制剂在制备治疗病毒性肝炎、肿瘤、血液病、皮肤性
病、病毒性角膜炎、慢性宫颈炎以及其他病毒感染性疾病等领域的疾病的药物中的用途；优选地，所述病毒性肝炎选自慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎和慢性丁型肝炎；优选地，所述肿瘤选自喉乳头状瘤、毛细胞白血病、慢性髓细胞性白血病cml、与慢性髓细胞性白血病cml有关的血小板增多症、多发性骨髓瘤、非何杰金淋巴瘤、艾滋病有关的卡波氏肉瘤、肾细胞癌、转移性类癌瘤(例如胰腺内分泌肿瘤)和恶性黑色素。

技术总结
本公开涉及一种稳定的干扰素融合蛋白制剂及其应用，所述稳定的蛋白制剂按质量份数计包含：干扰素融合蛋白1.6-4份；缓冲剂2.6-7份；糖35-221份；氨基酸或其盐14-150份；抗氧化剂0.16-1份；表面活性剂0.16-1份。所述稳定的干扰素融合蛋白制剂能够保证人干扰素α-2b Fc融合蛋白在制备、运输及储存过程中保持良好的稳定性，具有更好的临床用药安全性及质量可控性。性。


技术研发人员：胡振湘 安然 卢懿 杨嘉明 何登辉 刘桂丽 李本强 赖丽丽 蒋俊凯 许方岩
受保护的技术使用者：珠海市丽珠单抗生物技术有限公司
技术研发日：2022.04.08
技术公布日：2023/10/25