抑制ROR-β表达的用于诱导不对称RNAi的核酸分子的制作方法

技术特征：
1.一种用于诱导rnai的核酸分子，其包括：反义链，其包含与编码ror-β的mrna互补的序列；以及有义链，其与所述反义链形成互补键，其中，所述反义链的5’末端和所述有义链的3’末端形成平端。2.根据权利要求1所述的用于诱导rnai的核酸分子，其中，所述有义链具有15nt至17nt的长度，所述反义链具有18nt至23nt的长度。3.根据权利要求1所述的用于诱导rnai的核酸分子，其中，所述有义链选自由seq id no：27、29、51、83、85、91、95、97、103、105、107、109以及115所组成的组。4.根据权利要求3所述的用于诱导rnai的核酸分子，其中，所述有义链选自由seq id no：27、29、51以及109所组成的组。5.根据权利要求1所述的用于诱导rnai的核酸分子，其中，所述反义链选自由seq id no：28、30、52、84、86、92、96、98、104、106、108、110以及116所组成的组。6.根据权利要求5所述的用于诱导rnai的核酸分子，其中，所述反义链选自由seq id no：28、30、52以及110所组成的组。7.根据权利要求1所述的用于诱导rnai的核酸分子，其中，所述用于诱导rna i的核酸分子的有义链或反义链包括选自由以下的至少一种化学修饰：在核苷酸内糖结构2’碳位中，-oh基团被-ch3(甲基)、-och3(甲氧基)、-nh 2
、-f(氟)、-o-2-甲氧基乙基-o-丙基、-o-2-甲硫基乙基、-o-3-氨基丙基或-o-3-二甲基氨基丙基所取代；核苷酸内糖结构的氧被硫取代；核苷酸键修饰为硫代磷酸酯、硼磷酸酯或膦酸甲酯；修饰为pna、lna或una的形式；以及磷酸基团、亲脂性化合物或细胞穿透肽结合。8.根据权利要求7所述的用于诱导rnai的核酸分子，其中，所述亲脂性化合物选自由胆固醇、生育酚、硬脂酸、视黄酸、dha、棕榈酸、亚油酸、亚麻酸以及具有10个或更多个碳原子的长链脂肪酸所组成的组。9.根据权利要求7所述的用于诱导rnai的核酸分子，其中，所述有义链包括选自以下的至少一种化学修饰：3’末端附近的两个至四个核苷酸键修饰为硫代磷酸酯、硼磷酸酯或膦酸甲酯；在两个或更多个核苷酸内糖结构2’碳位中，-oh基团被-ch3(甲基)、-och3(甲氧基)、-nh2、-f(氟)、-o-2-甲氧基乙基-o-丙基、-o-2-甲硫基乙基、-o-3-氨基丙基、-o-3-二甲基氨基丙基所取代；亲脂性化合物或细胞穿透肽与3'末端结合。10.根据权利要求7所述的用于诱导rnai的核酸分子，其中，所述反义链包括选自以下任意一种或多种化学修饰：3’末端附近的三个至五个核苷酸键修饰为硫代磷酸酯、硼磷酸酯或膦酸甲酯；在两个或更多个核苷酸内糖结构2’碳位中，-oh基团被-ch3(甲基)、-och3(甲氧基)、-nh2、-f(氟)、-o-2-甲氧基乙基-o-丙基、-o-2-甲硫基乙基、-o-3-氨基丙基、-o-3-二甲基氨基丙基所取代；以及磷酸基团或细胞穿透肽与5'端结合。
11.根据权利要求7所述的用于诱导rnai的核酸分子，其中，所述用于诱导rn ai的核酸分子包括选自由以下所组成的组中的至少一种修饰：在有义链或反义链的两个或更多个核苷酸内糖结构2’碳位中，-oh基团被-och3(甲氧基)或-f(氟)所取代的修饰；在有义链或反义链中，10％或更高的核苷酸键被修饰为硫代磷酸酯；胆固醇或棕榈酸与有义链的3’末端结合；以及磷酸基团与反义链的5’末端结合。12.根据权利要求7所述的用于诱导rnai的核酸分子，其中，所述用于诱导rn ai的核酸分子包括选自以下的任一种反义链，(a)p-muaggfuaaafcaagfufug*g*g*fu*a；以及(b)p-mufamgfgmufamafamcfamafgmufumg*fg*mg*fu*ma，其中，*指向硫代磷酸酯键的修饰，m指被2
’‑
och3取代，f指被2
’‑
f取代，p指与5
’‑
磷酸基团的结合。13.根据权利要求7所述的用于诱导rnai的核酸分子，其中，所述用于诱导rn ai的核酸分子包括选自以下的任一种有义链，(a)mcmcaacuuguuuacc*mu*ma*chol；(b)mccmaamcumugmuumuamcc*mu*a*chol；(c)mcfcmafamcfumufgmufumufamcfc*mu*fa*chol；以及(d)mcmcaacuuguuuacc*mu*ma*pa，其中，*指向硫代磷酸酯键的修饰，m指被2
’‑
och3取代，chol指与3
’‑
胆固醇的结合，pa指与3
’‑
棕榈酸结合。14.根据权利要求7所述的用于诱导rnai的核酸分子，其中，所述用于诱导rn ai的核酸分子具有细胞穿透能力。15.一种用于改善或治疗视网膜疾病的药物组合物，其包括权利要求1至14中任一项所述的用于诱导rnai的核酸分子作为活性成分。16.根据权利要15所述的药物组合物，其中，所述视网膜疾病是选自由usher综合征、stargardt病、巴尔得-别德尔综合征、贝斯特氏病、脉络膜缺损、脉络膜视网膜萎缩、视网膜色素变性、视网膜黄斑变性、先天性黑蒙、bcm、视网膜劈裂症、ml、小口氏病或雷夫叙姆病所组成的组中的任一种。

技术总结
本申请涉及一种抑制ROR-β(RAR related orphan receptor B)表达的用于诱导不对称RNAi的核酸分子及其用途，具体地，涉及一种用于诱导不对称RNAi的核酸分子以及用于改善或治疗视网膜疾病的药物组合物，所述用于诱导不对称RNAi的核酸分子包括包含与编码ROR-β的mRNA互补的序列的反义链以及与所述反义链形成互补键的有义链，所述组合物包括所述用于诱导不对称RNAi的核酸分子。导不对称RNAi的核酸分子。导不对称RNAi的核酸分子。


技术研发人员：郑蕙媛 朴峻贤 梁承惹
受保护的技术使用者：奥利克斯医药有限公司
技术研发日：2021.12.06
技术公布日：2023/8/13