释放油酸的隐形眼镜的制作方法

1.本技术案依35 u.s.c.
§
119(e)主张2020年12月15日申请的先前第63/125,419号美国临时专利申请案的权益和/或另外主张其优先权，所述申请案在此通过全文引用的方式并入。
2.本发明的领域涉及隐形眼镜，且特别是关于对于症状性隐形眼镜配戴者来说更舒适的隐形眼镜。


背景技术：

3.所有隐形眼镜配戴者中估计50％在配戴其眼镜时会感到不适，且这些症状性隐形眼镜配戴者中约25％永久停止配戴眼镜。眼镜感知的感觉是症状性隐形眼镜配戴者中对隐形眼镜不满意的主要原因。尽管在隐形眼镜材料方面有所进展，但仍需要改进的隐形眼镜，所述隐形眼镜可由在配戴目前市售的隐形眼镜时另外经历眼镜感知的感觉的隐形眼镜配戴者舒适地配戴。
4.角膜是体内最致密受神经支配的组织且仅受a-δ和c初级传入神经纤维支配。c神经纤维是非髓鞘化的；且虽然a-δ纤维是稍微髓鞘化的，但其在其进入角膜后会损失其髓鞘以保持角膜透明。因此，两种类型的神经纤维在其到达角膜的鳞状层(squamous layer)时均暴露其神经末端。位于这些神经末端上的是用于感觉温度、化学、疼痛和触摸的受体。显示存在于这些神经末端上的疼痛受体(痛觉受器)为trpv1。


技术实现要素：

5.本发明的一个特征是提供一种可在眼镜配戴期间释放油酸的水凝胶隐形眼镜。
6.本发明的另一个特征是提供一种可由症状性隐形眼镜配戴者舒适地配戴的隐形眼镜。
7.本发明的一个另外特征是在症状性隐形眼镜配戴者中增加舒适眼镜配戴时间的持续时间和/或减少眼镜感知事件。
8.本发明的另外特征和优点将在随后的描述中部分地阐述，且部分地从描述当可知晓，或可通过实践本发明而获知。将借助于本描述和随附权利要求书中特别指出的组件和组合实现和达成本发明的目标和其它优点。
9.为了实现这些和其它优点，且根据本发明的目的，如本文所体现且广泛地描述，本发明部分地关于一种含有一定量的可释放地附着到眼镜的油酸的水凝胶隐形眼镜，所述油酸量增强症状性眼镜配戴者中隐形眼镜的舒适性和/或增加症状性隐形眼镜配戴者中舒适隐形眼镜配戴时间的持续时间。在一个实例中，水凝胶隐形眼镜是一种硅酮水凝胶隐形眼镜，所述硅酮水凝胶隐形眼镜包含聚合物镜体，所述聚合物镜体为包括至少一种无环叔胺单体的非硅酮水凝胶的可聚合组合物的反应产物。
10.在一个实例中，硅酮水凝胶隐形眼镜能够在活体外释放介质中在1小时后释放2μg到25μg油酸，所述活体外释放介质包含30体积％乙醇于磷酸盐缓冲盐水中。
11.此外，本发明涉及制造本发明的硅酮水凝胶隐形眼镜的方法。所述方法包括以下步骤：a)使可聚合组合物(如本文所述)在隐形眼镜铸模中聚合以得到聚合物镜体，b)从所述隐形眼镜铸模移去所述聚合物镜体，c)在包含约500ppm到约2000ppm油酸的有机溶剂中萃取所述聚合物镜体，d)使所述聚合物镜体在水合液体中水合以得到硅酮水凝胶隐形眼镜，e)用包装中的包装溶液密封所述硅酮水凝胶隐形眼镜，和e)高压釜灭菌所述包装。
12.此外，本发明涉及一种通过向症状性隐形眼镜配戴者提供释放油酸的硅酮水凝胶隐形眼镜来矫正症状性隐形眼镜配戴者的视力的方法，其中与不含油酸的对照眼镜相比，所述释放油酸的水凝胶隐形眼镜在症状性隐形眼镜配戴者中增加舒适隐形眼镜配戴时间的持续时间和/或减少眼镜感知事件。
13.此外，本发明涉及由配戴不含油酸的初始隐形眼镜四小时或四小时以上的症状性隐形眼镜配戴者使用释放油酸的水凝胶隐形眼镜且用释放油酸的水凝胶隐形眼镜替换初始隐形眼镜以增加症状性隐形眼镜配戴者的日终舒适性(end-of-day comfort)。
具体实施方式
14.本文描述在配戴期间释放油酸的水凝胶隐形眼镜和其制造方法。隐形眼镜在本文中可称为释放油酸的隐形眼镜。油酸(其为trpv1拮抗剂)在配戴期间从眼镜释放，其量增进症状性隐形眼镜配戴者中隐形眼镜配戴的舒适性，且可增加其中症状性隐形眼镜配戴者可舒适地配戴隐形眼镜的时间的持续时间。特别是，本发明的释放油酸的隐形眼镜可增加症状性患者中眼镜配戴的日终舒适性。
15.释放油酸的隐形眼镜包含聚合物镜体和一定量的可释放地附着到聚合物镜体的油酸。作为一个实例，隐形眼镜为非硅酮水凝胶的可聚合组合物的反应产物。非硅酮水凝胶隐形眼镜通常通过一或多种亲水性单体(如甲基丙烯酸2-羟基乙酯(hema)或乙烯醇)任选地与其它单体的组合的聚合形成，且不含有硅氧烷分子。
16.作为一个实例，隐形眼镜包含聚合物镜体，所述聚合物镜体为可聚合组合物的反应产物，所述可聚合组合物包含至少一种硅氧烷单体和至少一种亲水性单体和/或至少一种亲水性聚合物。方便地，如以下更详细地描述，硅酮水凝胶的固化聚合物镜体可于含有油酸的萃取溶剂中萃取，所述含有油酸的萃取溶剂导致所需量的油酸附着到聚合物镜体。油酸可通过阳离子和/或疏水性相互作用而附着到聚合物镜体，和/或可通过聚合物镜体的聚合物网络物理地包埋。或者或另外，可将油酸加入到可聚合组合物。
[0017]“可释放地附着”到聚合物镜体的油酸的量是指可通过如以下实例1中所述的异丙醇(ipa)萃取方法从隐形眼镜萃取的油酸的总量。在一个实例中，可释放地附着到聚合物镜体的油酸的量可为至少约25μg、或50μg高到约150μg、250μg、或500μg，如约100μg到约300μg。如本文所用，且除非上下文另有指示，否则提及在一段指定持续时间的时间内从释放油酸的隐形眼镜释放的油酸的量或油酸的“释放曲线”时是指从眼镜释放的油酸的量，如使用活体外释放介质(30体积％etoh于pbs中)和描述于以下实例3中的方法测定。在一个实例中，一小时后从隐形眼镜释放于释放介质中的油酸的累积量在2μg到25μg油酸之间，或在7μg到20μg油酸或2μg到18μg油酸或2μg到15μg油酸、或2μg到10μg油酸、或5μg到12μg油酸之间。在另一个实例中，隐形眼镜具有油酸释放曲线，其中在30分钟时释放(累积)总计2μg到10μg油酸，在1小时时释放(累积)总计7μg到20μg油酸，在3小时时释放(累积)总计15μg到45
μg油酸，在6小时时释放(累积)总计25μg到65μg油酸，和在9小时时释放(累积)总计35μg到75μg油酸。在一个实例中，隐形眼镜具有持续释放曲线，其中每小时释放约3μg到约20μg油酸，持续至少8小时或至少9小时。当聚合物镜体具有带电荷的基团时，可实现持续释放曲线，所述带电荷的基团促进油酸的吸收，防止油酸从隐形眼镜爆发释放，和延长油酸从眼镜释放的持续时间。在眼镜插入后30分钟内多于约12μg油酸的“爆发释放”可导致刺痛或不适。因此，在一个实例中，释放油酸的隐形眼镜在30分钟内释放小于10μg或小于8μg油酸(当使用实例3的活体外释放方法进行测试时)。
[0018]
聚合物镜体可包含适合用作隐形眼镜材料的任何水凝胶材料。用于隐形眼镜的硅酮水凝胶材料是通常通过使包含至少一种硅氧烷单体和至少一种亲水性单体或至少一种亲水性聚合物或其组合的可聚合组合物(也就是说单体混合物)固化来形成。如本文所用，术语“硅氧烷单体”为包含至少一个si-o基和至少一个可聚合基团的分子。用于隐形眼镜组合物中的硅氧烷单体是所属领域中众所周知的(参见，例如第8,658,747号美国专利和第6,867,245号美国专利)。(此处和整篇中提及的所有专利和公开案均通过全文引用的方式并入。)在一些实例中，可聚合组合物包含总量为至少10重量％、20重量％、或30重量％高到约40重量％、50重量％、60重量％或70重量％的硅氧烷单体。除非另有指示，否则如本文所用，可聚合组合物的组分的给定重量百分比(重量％)是相对于可聚合组合物中所有可聚合成分和ipn聚合物(如以下进一步描述)的总重量计。不并入到最终隐形眼镜产品中的组分(如稀释剂)所贡献的可聚合组合物的重量不包括在重量％计算中。
[0019]
在一个特定实例中，可聚合组合物包含亲水性乙烯基单体。如本文所用，“亲水性乙烯基单体”为其分子结构中存在不为丙烯酸基的一部分的可聚合碳-碳双键(也就是说乙烯基)的任何无硅氧烷(也就是说不含si-o基)亲水性单体，其中所述乙烯基的碳-碳双键在从由基聚合下不如存在于可聚合甲基丙烯酸酯基中的碳-碳双键的反应性。如本文所用，术语“丙烯酸基”是指存在于丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺等中的可聚合基团。因此，虽然碳-碳双键存在于丙烯酸酯基和甲基丙烯酸酯基中，但如本文所用，此种可聚合基团不视为乙烯基。此外，如本文所用，若至少50克的单体在20℃下完全可溶于1升水中(也就是说，约5％可溶于水中)，则单体为“亲水性”，如使用标准振荡烧瓶方法可见地测定。在各种实例中，亲水性乙烯基单体为n-乙烯基-n-甲基乙酰胺(vma)、或n-乙烯基吡咯烷酮(nvp)、或1,4-丁二醇乙烯基醚(bve)、或乙二醇乙烯基醚(egve)、或二乙二醇乙烯基醚(degve)、或其任何组合。在一个实例中，可聚合组合物包含至少10重量％、15重量％、20重量％或25重量％高到约45重量％、60重量％或75重量％的亲水性乙烯基单体。如本文所用，可聚合组合物中的特定类别的组分(例如亲水性乙烯基单体、硅氧烷单体或类似者)的给定重量百分比等于所述组合物中的落在所述类别内的各成分的重量％之和。因此，例如，包含5重量％bve和25重量％nvp且无其它亲水性乙烯基单体的可聚合组合物据说包含30重量％亲水性乙烯基单体。在一个实例中，亲水性乙烯基单体为乙烯基酰胺单体。示例性亲水性乙烯基酰胺单体为vma和nvp。在一个特定实例中，可聚合组合物包含至少25重量％的乙烯基酰胺单体。在另一个特定实例中，可聚合组合物包含约25重量％高到约75重量％的vma或nvp、或其组合。可包括在可聚合组合物中的另外亲水性单体为n,n-二甲基丙烯酰胺(dma)、甲基丙烯酸2-羟基乙酯(hema)、乙氧基乙基甲基丙烯酰胺(eoema)、乙二醇甲基醚甲基丙烯酸酯(egma)和其组合。
(2-(二乙基氨基)乙基)丙烯酰胺、或n-(3-(二甲基氨基)丙基)丙烯酰胺、或n-(3-(二乙基氨基)丙基)丙烯酰胺、或n-(2-(二甲基氨基)乙基)甲基丙烯酰胺、或n-(2-(二乙基氨基)乙基)甲基丙烯酰胺、或n-(3-(二甲基氨基)丙基)甲基丙烯酰胺、或n-(3-(二乙基氨基)丙基)甲基丙烯酰胺、或3-(二乙基氨基)丙基乙烯基醚、或3-(二甲基氨基)丙基乙烯基醚或其任何组合。
[0026]
无环叔胺单体的更特定实例为甲基丙烯酸2-(二乙基氨基)乙酯，其可以0.1重量％到15重量％或1重量％到10重量％(以可聚合组合物的总重量为基础)的量存在于可聚合组合物中。
[0027]
一般来说，无环叔胺单体(且曾为聚合物镜体的一部分)将在较低ph和/或较低离子强度溶液(例如低于8.0或低于7的ph)中或在酸性条件(如6或更低的ph(例如4到6的ph))中形成带电荷的位点。在这些条件下，无环叔胺基经质子化而在眼镜材料中形成带正电荷的位点。这些带正电荷的位点可与油酸形成离子复合物。
[0028]
有利的是，一或多种叔胺单体包括在可聚合组合物中以提供具有约1.0％、或2.0％或3.0％高到约5.0％、7.0％或10.0％的阳离子含量的聚合物镜体。如所用，“阳离子含量”为由公式i确定的值：
[0029]
∑(a
n1 x b
n1
/c
n1
)x 157＝阳离子含量％
ꢀꢀꢀ(i)[0030]
其中a
n1
为用于单体混合物中的阳离子单体n1的如下文所定义的重量百分比，b
n1
为单体n1上的叔胺基数，和c
n1
为含有叔胺的单体n1的分子量。若多于一种含有叔胺的单体用于可聚合组合物中，则所得聚合物镜体的叔胺含量％为由各含有叔胺的单体(也就是说n1、n2等)提供的离子含量％的总和。含有叔胺的单体n1在可聚合组合物中的重量百分比是相对于经并入到水凝胶中的单体混合物的所有组分的重量计。换句话说，不并入到最终水凝胶产物中的单体混合物的成分(如在工艺期间从水凝胶移除的稀释剂)不包括在重量百分比测定中。公式i调整相对于甲基丙烯酸2-(二甲基氨基)乙酯的分子量和电荷的差异，甲基丙烯酸2-(二甲基氨基)乙酯是一种示例性含有叔胺的单体，其具有157的分子量和一个叔胺基。
[0031]
可聚合组合物可另外包含至少一种交联剂。如本文所用，“交联剂”为具有至少两个可聚合基团的分子。因此，交联剂可与两个或两个以上聚合物链上的官能基反应以便将一种聚合物桥接到另一种聚合物。交联剂可包含丙烯酸基或乙烯基、或丙烯酸基和乙烯基二者。在某些实例中，交联剂不含硅氧烷部分，也就是说，其为非硅氧烷交联剂。适用于硅酮水凝胶可聚合组合物中的各种交联剂是本领域中已知的(参见，例如第8,231,218号美国专利，所述专利是通过引用的方式并入本文中)。适合的交联剂的实例包括但不限于低级烷二醇二(甲基)丙烯酸酯，如三乙二醇二甲基丙烯酸酯和二乙二醇二甲基丙烯酸酯；聚(低级伸烷基)二醇二(甲基)丙烯酸；低级伸烷基二(甲基)丙烯酸酯；二乙烯基醚，如三乙二醇二乙烯基醚、二乙二醇二乙烯基醚、1,4-丁二醇二乙烯基醚和1,4-环己烷二甲醇二乙烯基醚；双乙烯砜；二-和三乙烯基苯；三羟甲基丙烷三(甲基)丙烯酸酯；季戊四醇四(甲基)丙烯酸酯；双酚a二(甲基)丙烯酸酯；亚甲基双(甲基)丙烯酰胺；邻苯二甲酸三烯丙酯；1,3-双(3-甲基丙烯酰氧基丙基)四甲基二硅氧烷；邻苯二甲酸二烯丙酯；和其组合。
[0032]
如熟悉所述领域者所了解，可聚合组合物可包含常规上用于隐形眼镜调配物中的另外可聚合或不可聚合成分，如聚合引发剂、uv吸收剂、着色剂(tinting agent)、氧清除
剂、链转移剂或类似者中的一者或多者。在一些实例中，可聚合组合物可包括可防止或最小化可聚合组合物的亲水性和疏水性组分间的相分离的量的有机稀释剂，以便得到光学透明眼镜。通常用于隐形眼睛调配物中的稀释剂包括己醇、乙醇和/或其它醇。在其它实例中，可聚合组合物不含或基本上不含(例如小于500ppm)有机稀释剂。在这类实例中，使用含有亲水性部分(如聚环氧乙烷基团、侧基羟基或其它亲水性基团)的硅氧烷单体可使得在可聚合组合物中不必包括稀释剂。可包括在可聚合组合物中的这些和另外成分的非限制性实例提供于第8,231,218号美国专利中。
[0033]
可使用的硅酮水凝胶的非限制性实例包括坎费康a(comfilcon a)、凡费康a(fanfilcon a)、斯坦费康a(stenfilcon a)、瑟诺费康a(senofilcon a)、瑟诺费康c、沙莫费康a(somofilcon a)、纳拉费康a(narafilcon a)、得力费康a(delefilcon a)、纳拉费康a、乐卓费康a(lotrafilcon a)、乐卓费康b、巴拉费康a(balafilcon a)、萨姆费康a(samfilcon a)、加利费康a(galyfilcon a)和艾司摩费康a(asmofilcon a)。
[0034]
本发明的硅酮水凝胶隐形眼镜的一个特定实例为以可聚合组合物为基础的隐形眼镜，所述可聚合组合物包含25重量％到55重量％的硅氧烷单体、30重量％到55重量％的选自nvp、vma或其组合的乙烯基单体、和任选地约1重量％到约20重量％的选自n,n-二甲基丙烯酰胺(dma)、2-羟基乙基甲基丙烯酸酯(hema)、乙氧基乙基甲基丙烯酰胺(eoema)或乙二醇甲基醚甲基丙烯酸酯(egma)或其任何组合的亲水性单体、和任选地约1重量％到约20重量％的选自甲基丙烯酸甲酯(mma)、甲基丙烯酸异莰酯(ibm)或甲基丙烯酸2-羟基丁酯(hob)或其任何组合的疏水性单体。由可聚合组合物的此特定实施例制成的硅酮水凝胶材料包括斯坦费康a、坎费康a、沙莫费康a、凡费康a和恩费康a(enfilcon a)。以上基础可聚合组合物经进一步改进以另外包含0.1重量％到15重量％的至少一种无环叔胺，如例如2重量％到10重量％的甲基丙烯酸2-(二甲基氨基)乙酯且经固化以提供阳离子性聚合物镜体。
[0035]
可使用常规方法制造本发明的隐形眼镜。作为一个实例，用于硅酮水凝胶组合物的可聚合组合物经分配到具有限定隐形眼镜的前表面的凹表面的母模构件中。将具有限定隐形眼镜的背表面(也就是说角膜接触表面)的凸表面的公模构件与母模构件组合，以形成隐形眼镜铸模组合件，使所述隐形眼镜铸模组合件经历固化条件(如uv或热固化条件)，在所述固化条件下，可固化组合物形成为聚合物镜体。所述母模和公模构件可为非极性铸模或极性铸模。将铸模组合件拆卸(也就是说脱模)且将聚合物镜体从铸模移除且与溶剂(例如有机溶剂，如乙醇)接触，以从镜体萃取未反应的组分。在萃取后，使镜体在一或多种水合液体(如水或水性溶液)中水合，然后进行包装。制造硅酮水凝胶隐形眼镜的示例性方法描述于第8,865,789号美国专利中。
[0036]
油酸通常在萃取步骤期间负载到聚合物眼镜中。一般来说，在固化之后，将聚合物镜体于含有油酸的萃取溶剂(如乙醇)中膨胀。当于随后将萃取的聚合物镜体放置于水合溶液(如去离子水)中时，移除萃取溶剂且油酸保持附着到聚合物镜体。
[0037]
用于萃取和水合过程中的萃取溶剂和水合液体的实例可由变性乙醇、变性乙醇和去离子水的50/50(以体积计)混合物和去离子水组成。作为一个实例，萃取和水合过程可涉及变性乙醇中接着乙醇水的50:50混合物中的至少一个萃取步骤接着是去离子水中的至少一个水合步骤，且其中各萃取和水合步骤可在约20℃到约30℃的温度下持续约15分钟到约3小时。萃取溶剂可包含油酸以实现将油酸上载到聚合物镜体。在一些实例中，如当聚合物
镜体含有阳离子基团时，可通过调整萃取溶剂的ph以具有7或更低(如约4到约6.5)的ph来增加聚合物镜体吸收的油酸的量。
[0038]
用作油酸的上载溶液的任何萃取溶剂均可含有浓度为至少50ppm的油酸。此浓度可为至少100ppm、至少250ppm、至少500ppm、至少750ppm、至少1000ppm、至少1250ppm、至少1500ppm、至少1750ppm或至少2000ppm油酸。在一个实例中，油酸在萃取溶剂中的浓度为约500到约2000ppm。
[0039]
在一些实例中，油酸一旦经附着到聚合物镜体则是稳定的且在包含含在包装溶液中的未配戴的硅酮水凝胶隐形眼镜的密封隐形眼镜包装的高压釜灭菌期间，或在其包装溶液的储存期间，不会基本上从聚合物镜体释放或降解，但确实在眼镜配戴期间释放。因此，隐形眼镜浸渍的包装溶液在高压釜灭菌之前或在刚高压釜灭菌之后、或在此后1天后、或在此后30天后、或在此后60天后、或在此后120天后从隐形眼镜释放小于10ppm油酸进入到包装溶液中或从隐形眼镜释放小于5ppm或小于1ppm或0ppm进入到包装溶液中。可通过使用液相色谱法-质谱法(lcms)或其它适合的分析方法测试包装溶液中油酸的存在来确定油酸是否在高压釜或储存期间从隐形眼镜释放。
[0040]
作为本发明的一部分，可将隐形眼镜密封于隐形眼镜包装中。经密封于隐形眼镜包装中的包装溶液可为任何常规隐形眼镜兼容性溶液。在一个实例中，包装溶液包含缓冲剂和/或张力剂的水性溶液，由其组成，或基本上由其组成。在另一个实例中，包装溶液含有另外试剂，如一或多种另外抗微生物剂、和/或舒适剂、和/或亲水性聚合物、和/或表面活性剂和/或其它有益剂。在一些实例中，包装溶液可包含多醣(例如透明质酸、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素等)或其它高分子量聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮，其通常用作眼科溶液和隐形眼镜包装溶液中的舒适聚合物或增稠剂。在其它实例中，包装溶液可包含眼科药物。包装溶液可具有在约6.8或7.0高到约7.8或8.0的范围内的ph。在一个实例中，包装溶液包含磷酸盐缓冲液或硼酸盐缓冲液。在另一个实例中，包装溶液包含选自氯化钠或山梨糖醇的张力剂，其量维持渗透压在约200到400mosm/kg，且通常约270mosm/kg高到约310mosm/kg的范围内。
[0041]
关于隐形眼镜包装，此包装可包括或包含塑料基础构件，所述基础构件包含经结构设计成保持隐形眼镜和包装溶液的空腔和围着空腔向外延伸的凸缘区域。将可移除箔附接到凸缘区域以提供密封隐形眼镜包装。在所属领域中总所周知这类隐形眼镜包装，其通常称为“泡壳包”(参见例如第7,426,993号美国专利)。
[0042]
应明了，可使用常规制造方法制造密封隐形眼镜包装。在制造隐形眼镜包装的方法中，所述方法可包括以下步骤：将未配戴的隐形眼镜和隐形眼镜包装溶液放置于容器中，将盖放置于容器上，和密封容器上的盖。一般来说，容器经结构设计成接收单个隐形眼镜和足以完全覆盖隐形眼镜的包装溶液量，通常为约0.5到1.5ml。容器可由任何适合的材料(如玻璃或塑料)制成。在一个实例中，容器包含塑料基础构件，所述塑料基础构件包含经结构设计成保持隐形眼镜和包装溶液的空腔和围着空腔向外延伸的凸缘区域，和所述盖包含经附接到凸缘区域以提供密封隐形眼镜包装的可移除箔。可移除箔可通过任何常规手段(如热密封或胶合)来密封。在另一个实例中，容器呈包含多个螺纹的塑料基础构件的形式和盖包含塑料帽构件，所述塑料帽构件包含用于与基础构件的螺纹齿合由此提供可重封的盖的一组兼容螺纹。应明了，还可使用其它类型的包装以提供可重封的包装。例如，隐形眼镜包
装可包含塑料盖，所述塑料盖包含与容器的兼容特征齿合以形成干扰配合的特征。制造密封隐形眼镜包装的方法可进一步包含通过高压釜灭菌密封隐形眼镜包装来灭菌未配戴的隐形眼镜。高压釜灭菌一般涉及将密封隐形眼镜包装经历至少121℃的温度至少20分钟。
[0043]
隐形眼镜可经未穿戴提供(也就是说新隐形眼镜，患者先前未使用)，浸渍于包装溶液中且密封于包装中。包装可为泡壳包装、玻璃小瓶或其它适合的容器。包装包含基础构件，所述基础构件具有用于容纳包装溶液的空腔和未配戴的隐形眼镜。经密封的包装可通过大量辐射灭菌，包括热或蒸汽，如通过高压釜灭菌，或通过γ辐射、电子束(e-beam)辐射、紫外线辐射等来灭菌。
[0044]
在一个特定实例中，经包装的隐形眼镜是通过高压釜灭菌进行灭菌。
[0045]
最终产品可为具有眼科上可接受的表面可润湿性的无菌、经包装的隐形眼镜(例如硅酮水凝胶隐形眼镜)。
[0046]
本文所述的释放油酸的水凝胶隐形眼镜可用于矫正症状性隐形眼镜配戴者的视力。例如，本发明的释放油酸的水凝胶隐形眼镜可增加症状性隐形眼镜配戴者中舒适隐形眼镜配戴时间的持续时间。本文中提及“症状性隐形眼镜配戴者”或“症状性受试者”时是指使用cldeq-8分类为症状性的眼镜配戴者，如查莫斯(chalmers)等人(参见查莫斯等人，隐形眼镜干眼问卷-8(cldeq-8)和隐形眼镜性能评价(contact lens dry eye questionnaire-8(cldeq-8)and opinion of contact lens performance)。眼科视觉科学(optom vis sci)2012；89(10):1435-1442.)所描述。
[0047]
本文所述的释放油酸的水凝胶隐形眼镜可由症状性隐形眼镜配戴者配戴以与对照眼镜或症状性隐形眼镜配戴者的习惯眼镜相比在一天中降低眼镜感知和/或导致更少的“眼镜感知事件”。本文中提及“对照眼镜”时是指不含油酸但与其比较的释放油酸的眼镜在其它方面相同的隐形眼镜。可使用“眼镜感知记录器”来确定隐形眼镜配戴期间眼镜感知和/或眼镜感知事件的减少，如由瑞德(read)等人(参见瑞德等人，使用腕带式电子记录器监测眼部不适(monitoring ocular discomfort using a wrist-mounted electronic logger)。隐形眼镜和前房(contact lens and anterior eye)，第43卷(2020)476-483所描述。
[0048]
症状性隐形眼镜配戴者可在整个眼镜配戴时间期间配戴本发明的释放油酸的眼镜。在其它实例中，症状性隐形眼镜配戴者配戴不含油酸的初始隐形眼镜四小时或更长时间且用本发明的释放油酸的水凝胶隐形眼镜替换初始隐形眼镜以增加症状性隐形眼镜配戴者的日终舒适性。
[0049]
以下实例说明本发明的某些方面和优点，其应理解为不受此限制。
[0050]
实例1.油酸负载的斯坦费康a隐形眼镜
[0051]
通过使斯坦费康a的调配物在聚丙烯隐形眼镜铸模中固化来制备硅酮水凝胶隐形眼镜。将经固化的斯坦费康a从铸模移去且通过将其浸渍于含有显示于表1中的浓度的油酸(88.5％纯度；禾大国际公司(croda internatinal plc))的乙醇(etoh)中215分钟而萃取。将眼镜从etoh移除且在50/50(体积)etoh/水的混合物中洗涤约30分钟接着进行分别为约6分钟、30分钟和30分钟的三次di水交换。将眼镜包装于用于品牌隐形眼镜的具有约1.5ml的包含磷酸盐缓冲盐水(pbs)的包装溶液的塑料泡壳中。
[0052]
通过用异丙醇(ipa)萃取眼镜且通过液相色谱法-质谱法(lcms)测定萃取物中的
油酸来确定各眼镜(n＝3)中油酸(oa)的量。简单地说，将各眼镜从其泡壳包移去，经轻微墨点浸渍以移除过量包装溶液，且放置于含有10ml 100％异丙醇(ipa)的20ml玻璃小瓶中。在室温下将所述小瓶放置于300rpm的桌上型振荡器(bench top shaker)上过夜(约16小时)。对于斯坦费康a，单次过夜萃取步骤足以从眼镜萃取基本上所有油酸。更具疏水性的硅酮水凝胶眼镜材料可能需要第二次过夜萃取以便萃取所有油酸，在所述情况下，移除来自所述第一萃取步骤的ipa且用3ml新鲜ipa替换然后在室温下在300rpm下振荡过夜。来自各眼镜的ipa萃取物中油酸的量是通过液相-质谱法(lcms)来确定。油酸负载浓度和每一眼镜的平均油酸吸收量显示于表1中。
[0053]
表1.
[0054]
眼镜oa负载浓度oa的平均量/眼镜a0.25mg/ml32μgb0.75mg/ml90μgc1.5mg/ml180μg
[0055]
实例2.临床结果
[0056]
实例1的隐形眼镜b和c由隐形眼镜配戴者配戴(对于每种眼镜，n＝3)。具有最高负载浓度的油酸的眼镜c于眼镜插入后导致初始轻度烧灼/刺痛感觉，此很快消退。使用描述于实例3中的etoh释放方法，确定眼镜c在第一小时内释放约22μg油酸。实例1的隐形眼镜b，其经确定为在第一小时内释放约12μg油酸(使用描述于实例3中的释放方法)，于初始插入后不引起烧灼/刺痛，且经选择以用于进一步的临床评估。使用描述于实例3中的释放方法，确定眼镜b维持油酸释放约6小时。
[0057]
二十五名受试者入选两天、双边、10小时交叉研究。所述受试者中的十二名被归类为症状性隐形眼镜配戴者，在两个研究日内惯用眼镜配戴七小时后，在视觉模拟量表上对干燥(0＝极干燥，100＝完全不干燥)和/或不适(0＝舒适性极差，100＝舒适性极佳)所报告的评分为≤85分(满分100分)。十三名受试者被归类为无症状性隐形眼镜配戴者，在任一研究日利用其惯用隐形眼镜后，在视觉模拟量表上对干燥(0＝极干燥，100＝完全不干燥)和/或不适(0＝舒适性极差，100＝舒适性极佳)所报告的评分为》85分(满分100分)。要求所有受试者配戴其惯用眼镜7小时。然后所述眼镜被替换为实例1的眼镜b(测试眼镜)或品牌(对照)眼镜，受试者配戴三小时。十二名症状性受试者中的九名偏好测试眼镜，且其余三名症状性受试者偏好对照。无症状性受试者中的五名偏好对照眼镜，三名偏好测试眼镜，且其余5名无症状性受试者在眼镜之间没有偏好。数据表明，含有油酸的眼镜在症状性受试者当中为圧倒性的优选。对于报告偏好测试眼镜的症状性受试者，六名受试者报告较少的眼镜感知和三名受试者报告不太干燥。
[0058]
实例3.测定硅酮水凝胶隐形眼镜的油酸释放曲线。
[0059]
当使用人工泪膜(atf)作为活体外释放介质时，实例1的眼镜b和眼镜c镜片在1小时释放后所释放的油酸的量在统计上并无差异，其中眼镜c在1小时后具有24.6μg油酸释放的平均值，和眼镜b在1小时后具有24.1μg油酸释放的平均值。然而，在2小时和6小时时间点时，眼镜b与眼镜c释放曲线之间存在统计显著差异。因为在描述于实例2中的临床研究中眼镜c于初始插入后导致刺痛，所以开发使用含在磷酸盐缓冲盐水(pbs)中的30体积％etoh作为释放介质的下文所述活体外释放方法以在初始时间点时提供与当atf为释放介质时相比
更慢且更少可变的释放曲线。此方法提供实例1的眼镜b和眼镜c在1小时时间点时的释放曲线之间的统计显著差异，其中眼镜b释放11.9μg油酸的平均值和眼镜c释放22.5μg油酸的平均值。
[0060]
为了确定含有油酸的硅酮水凝胶隐形眼镜的释放曲线，将眼镜从其包装取出，且将过量包装溶液从眼镜摇出。在35℃下将各眼镜转移到包含含在pbs中的3ml 30体积％乙醇(本文中称为“etoh释放介质”)的6ml玻璃锉(glass file)。将小瓶放置于35℃培育箱中125rpm的振荡器上，且在各时间点(例如30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、6小时和9小时)时，从各小瓶移除2.5ml etoh释放介质且提交用于分析，然后将2.5ml新鲜etoh释放介质加入回到各小瓶。在释放实验结束时，可将眼镜从小瓶取出，在di水(4x3秒/冲洗)中冲洗且如实例1中所述进行ipa萃取以确定余留于眼镜中的油酸的量。
[0061]
实例4.从含有叔胺基的硅酮水凝胶隐形眼镜的油酸释放。
[0062]
如实例1中般制备硅酮水凝胶隐形眼镜，只是改质用于斯坦费康a的可聚合组合物以用约4.5重量％甲基丙烯酸2-(二甲基氨基)乙酯替换约4.5重量％的甲基丙烯酸。此外，用于本实例中的油酸是从西格玛(sigma)得到(99.4％纯度)且以显示于表2中的浓度使用。
[0063]
表2.
[0064]
眼镜oa负载浓度oa的平均量/眼镜d0.75mg/ml88μge1.125mg/ml136μgf1.5mg/ml192μg
[0065]
使用描述于实例3中的方法对眼镜d、e和f得到使用含在磷酸盐缓冲盐水(pbs)中的30体积％etoh作为释放介质的活体外释放曲线。结果显示于表3中，其中给出各时间点时的累积油酸释放(从t＝0计)。
[0066]
表3.
[0067][0068]
本发明以任何顺序和/或以任何组合包括以下方面/实施例/特征：
[0069]
1.一种未配戴的无菌硅酮水凝胶隐形眼镜，其任选地浸渍于包装溶液中且密封于包装中，所述隐形眼镜包含：
[0070]
(a)聚合物镜体，所述聚合物镜体为可聚合组合物的反应产物，所述可聚合组合物
包含至少一种硅氧烷单体和至少一种亲水性单体或至少一种亲水性聚合物、或至少一种亲水性单体和至少一种亲水性聚合物二者；和
[0071]
(b)一定量的可释放地附着到所述聚合物镜体的油酸，
[0072]
其中所述隐形眼镜任选地具有在由含在pbs中的30体积％etoh组成的释放介质中的释放曲线，包含在1小时时释放2μg到25μg油酸。
[0073]
2.如任一前述或随后实施例/特征/方面的隐形眼镜，其中可释放地附着到所述聚合物镜体的油酸的量为约25μg到约500μg。
[0074]
3.如任一前述或随后实施例/特征/方面的隐形眼镜，其中可释放地附着到所述聚合物镜体的油酸的量为约100μg到约300μg。
[0075]
4.如任一前述或随后实施例/特征/方面的隐形眼镜，其中所述隐形眼镜在释放介质中维持油酸的释放至少8小时。
[0076]
5.如任一前述或随后实施例/特征/方面的隐形眼镜，其中所述释放曲线包含在30分钟时2μg到10μg油酸的累积释放、在1小时时7到20μg油酸的累积释放、在3小时时15μg到45μg油酸的累积释放、在6小时时25μg到65μg油酸的累积释放、和在9小时时35μg到75μg油酸的累积释放。
[0077]
6.如任一前述或随后实施例/特征/方面的隐形眼镜，其中所述释放曲线包含在所述释放介质中每小时释放3到20μg油酸持续至少9小时。
[0078]
7.如任一前述或随后实施例/特征/方面的隐形眼镜，其中所述聚合物镜体包含促进油酸的持续释放的叔胺基。
[0079]
8.如任一前述或随后实施例/特征/方面的隐形眼镜，其中所述聚合物镜体具有约1.0％到约10.0％的阳离子含量。
[0080]
9.如任一前述或随后实施例/特征/方面的隐形眼镜，其中所述可聚合组合物包含无环叔胺单体。
[0081]
10.如任一前述或随后实施例/特征/方面的隐形眼镜，其中所述可聚合组合物包含甲基丙烯酸2-(二甲基氨基)乙酯(dmaema)。
[0082]
11.如任一前述或随后实施例/特征/方面的隐形眼镜，其中所述隐形眼镜是浸渍于包装溶液中且密封于包装中且所述包装包含：
[0083]
(a)基础构件，所述基础构件具有保持包装溶液的空腔；和
[0084]
(b)盖，所述盖与所述基础构件形成液密密封。
[0085]
12.一种制造如任一前述或随后实施例/特征/方面的硅酮水凝胶隐形眼镜的方法，所述方法包含a)使所述可聚合组合物在隐形眼镜铸模中聚合以得到聚合物镜体，b)从所述隐形眼镜铸模移去所述聚合物镜体，c)在包含约500ppm到约2000ppm油酸的有机溶剂中萃取所述聚合物镜体，d)使所述聚合物镜体在水合液体中水合以得到硅酮水凝胶隐形眼镜，e)用包装中的包装溶液密封所述硅酮水凝胶隐形眼镜，和e)高压釜灭菌所述包装。
[0086]
13.一种如任一前述或随后实施例/特征/方面的硅酮水凝胶隐形眼镜于矫正症状性隐形眼镜配戴者的视力的用途。
[0087]
14.一种用于矫正症状性隐形眼镜配戴者的视力的方法，所述方法包含由所述症状性隐形眼镜配戴者配戴如任一前述或随后实施例/特征/方面的硅酮水凝胶隐形眼镜。
[0088]
15.一种增进隐形眼镜的舒适性的方法，其包含将一定量的油酸可释放地附着到
所述隐形眼镜的聚合物镜体。
[0089]
16.一种一定量的油酸增进隐形眼镜的舒适性的用途，其中所述油酸可释放地附着到所述隐形眼镜的聚合物镜体。
[0090]
17.如实施例/特征/方面15或16之方法或用途，其中所述隐形眼镜是如任一前述或随后实施例/特征/方面的硅酮水凝胶隐形眼镜。
[0091]
18.如任一前述或随后实施例/特征/方面的方法或用途，其中所述眼镜感知的感觉在症状性隐形眼镜配戴者降低，由此增进症状性眼镜配戴者中所述隐形眼镜的舒适性和/或增加症状性隐形眼镜配戴者中舒适隐形眼镜配戴时间的持续时间。
[0092]
19.一种组合物，其用于降低症状性隐形眼镜配戴者中眼镜感知的感觉，由此任选地增进症状性眼镜配戴者中隐形眼镜的舒适性和/或增加症状性隐形眼镜配戴者中舒适隐形眼镜配戴时间的持续时间，所述组合物包含(a)聚合物镜体，其为可聚合组合物的反应产物，所述可聚合组合物包含至少一种硅氧烷单体和至少一种亲水性单体或至少一种亲水性聚合物或二者，和(b)一定量的可释放地附着到所述聚合物镜体的油酸。
[0093]
20.一种包含油酸的组合物，其用于降低症状性隐形眼镜配戴者中眼镜感知的感觉，由此任选地增进症状性眼镜配戴者中隐形眼镜的舒适性和/或增加症状性隐形眼镜配戴者中舒适隐形眼镜配戴时间的持续时间，其中所述油酸可释放地附着到聚合物镜体，所述聚合物镜体为可聚合组合物的反应产物，所述可聚合组合物包含至少一种硅氧烷单体和至少一种亲水性单体或至少一种亲水性聚合物或二者。
[0094]
21.如任一前述或随后实施例/特征/方面使用的组合物，其呈未配戴的无菌硅酮水凝胶隐形眼镜的形式。
[0095]
22.如任一前述或随后实施例/特征/方面使用的组合物，其中所述组合物具有在由含在pbs中的30体积％etoh组成的释放介质中的释放曲线，包含在1小时时释放2μg到25μg油酸。
[0096]
23.如任一前述或随后实施例/特征/方面使用的组合物，其中可释放地附着到所述聚合物镜体的油酸的量为约25μg到约500μg。
[0097]
24.如任一前述或随后实施例/特征/方面使用的组合物，其中可释放地附着到所述聚合物镜体的油酸的量为约100μg到约300μg。
[0098]
25.如任一前述或随后实施例/特征/方面使用的组合物，其中所述组合物在释放介质中维持油酸的释放至少8小时。
[0099]
26.如任一前述或随后实施例/特征/方面使用的组合物，其中所述释放曲线包含在30分钟时2μg到10μg油酸的累积释放、在1小时时7到20μg油酸的累积释放、在3小时时15μg到45μg油酸的累积释放、在6小时时25μg到65μg油酸的累积释放、和在9小时时35μg到75μg油酸的累积释放。
[0100]
27.如任一前述或随后实施例/特征/方面使用的组合物，其中所述释放曲线包含在所述释放介质中每小时释放3到20μg油酸持续至少9小时。
[0101]
28.如任一前述或随后实施例/特征/方面使用的组合物，其中所述聚合物镜体包含促进油酸的持续释放的叔胺基。
[0102]
29.如任一前述或随后实施例/特征/方面使用的组合物，其中所述聚合物镜体具有约1.0％到约10.0％的阳离子含量。
[0103]
30.如任一前述或随后实施例/特征/方面使用的组合物，其中所述可聚合组合物包含无环叔胺单体。
[0104]
31.如任一前述或随后实施例/特征/方面使用的组合物，其中所述可聚合组合物包含甲基丙烯酸2-(二甲基氨基)乙酯(dmaema)。
[0105]
32.如任一前述或随后实施例/特征/方面使用的组合物，其中所述组合物是浸渍于包装溶液中且密封于包装中。
[0106]
33.如任一前述或随后实施例/特征/方面的用途、方法或使用的组合物，其中与对照眼镜相比，所述症状性隐形眼镜配戴者具有增加的舒适隐形眼镜配戴时间的持续时间。
[0107]
34.如任一前述或随后实施例/特征/方面的用途、方法或使用的组合物，其中与对照眼镜相比，所述症状性隐形眼镜配戴者在一天中具有降低的眼镜感知和/或减少的“眼镜感知事件”。
[0108]
35.如任一前述或随后实施例/特征/方面的用途、方法或使用的组合物，其中所述症状性隐形眼镜配戴者配戴不含油酸的初始隐形眼镜四小时或更长时间且用硅酮水凝胶隐形眼镜替换初始隐形眼镜以增加所述症状性隐形眼镜配戴者的日终舒适性。
[0109]
本发明可包括如句子和/或段落中陈述的上述和/或下述这些各种特征或实施例的任何组合。本文所公开特征的任何组合视为本发明的一部分且不意欲对于可组合的特征进行限制。
[0110]
本文公开是指某些说明性实例，应理解，这些实例通过实例而非通过限制呈现。尽管讨论示例性实例，但前述详述描述的意图应被解释为涵盖所述实例的所有修改、替代物和等效物，所述修改、替代物和等效物可落入如通过另外公开所限定的本发明的精神和范围内。
[0111]
在本文中提及“一个实例”或“一个特定实例”或“一个方面”或“一个实施例”或类似短语意欲引入释放油酸的硅酮水凝胶隐形眼镜或其组分、密封隐形眼镜包装或其组分、或制造释放油酸的硅酮水凝胶隐形眼镜(取决于上下文)的方法的一或多个特征可与先前描述或随后描述的实例、方面、实施例(也就是说特征)的任何组合组合，除非特征的特定组合是相互排斥的，或若上下文另有指示。此外，如本说明书中所使用，单数形式“一”、“一个”和“所述”包括多个指示物(例如至少一或多个)，除非上下文清楚地另作指明。因此，例如，提及“隐形眼镜”包括单一眼镜以及相同或不同眼镜中的二者或二者以上。
[0112]
本公开中所有引用的参考文献的全部内容在其不与本公开相矛盾的程度上是通过引用的方式并入本文中。
[0113]
熟悉所属领域者从考虑本文所公开的本发明的本说明书和实务当明了本发明的其它实施例。意欲将本说明书和实例视为仅具有示例性且本发明的真实范围和精神由以下权利要求书和其等效物所指示。