4-羟甲基苯乙酸的制备方法与流程

1.本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种4-羟甲基苯乙酸的制备方法。


背景技术：

2.4-羟甲基苯乙酸是重要的有机药物中间体，是一种潜在的手性配体，可以利用手性配体诱导合成手性化合物。4-羟甲基苯乙酸主要应用在rock激酶和去甲肾上腺素转运体抑制剂奈他地尔二甲磺酸盐的合成。奈他地尔二甲磺酸盐现有方法一般是通过手性柱进行分离的方法来合成的，这种手性分离方法成本高，而且收率低，自从4-羟甲基苯乙酸作为手性配体用来手性诱导合成奈他地尔二甲磺酸盐后，操作变得简单，成本也降低了。此外，由于羧基和羟基都是很活泼的官能团，两头都可以接上活性药物来合成潜在的药物，因此4-羟甲基苯乙酸还是新一类生物连接剂。近十年来，对羟甲基苯乙酸由于其高效的反应活性而引起医药界人士的广泛关注。
3.关于4-羟甲基苯乙酸的合成，最早有专利(us9643927/2017b1)报导第一步是有4-甲基苯乙酸合成4-溴甲基苯乙酸，第二步是直接水解4-溴甲基苯乙酸。其中，第一步在使用有毒的四氯化碳的情况下，收率能做到75％左右，在更换适合工业上使用的溶剂，收率一般在50-60％左右。然而发明人研究发现，第二步水解反应所使用的水解溶剂量非常大，且副反应多，产物杂，纯化重结晶损失大。因此，该方法的工业生产效率低，两步总收率仅仅只有20-25％，且产物中出现了目前市场上无法去除的在254nm波长的杂质。


技术实现要素：

4.有鉴于此，本发明提供一种易于纯化、收率高、适于工业化生产的4-羟甲基苯乙酸的制备方法。
5.为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
6.根据本发明实施例的4-羟基苯乙酸的制备方法，包括如下步骤：
7.步骤s1，使4-甲基苯乙酸与n-溴代琥珀酰亚胺反应，生成4-溴甲基苯乙酸；
8.步骤s2，使所述4-溴甲基苯乙酸与醋酸钠反应，生成2-(4-(乙酰羟甲基酯)苯乙酸；
9.步骤s3，使所述2-(4-(乙酰羟甲基酯)苯乙酸与醇发生酯化反应，得到2-(4-(乙酰羟甲基酯)苯乙酸酯；
10.步骤s4，使所述2-(4-(乙酰羟甲基酯)苯乙酸酯在碱性条件下发生水解，得到所述4-羟甲基苯乙酸。
11.进一步地，所述步骤s1中，反应在自由基引发剂作用下进行，其中，所述4-甲基苯乙酸：n-溴代琥珀酰亚胺：自由基引发剂的摩尔比为1:(1-1.2)：(0.05-0.2)，反应温度为20-80℃，反应时间为5-16小时。
12.更进一步地，所述自由基引发剂选自氧化物引发剂、偶氮类引发剂中的任意一种或多种，所述氧化物引发剂包括过氧化环己酮、过氧化二苯甲酰、叔丁基过氧化氢，所述包
括偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈。
13.进一步地，所述步骤s2包括：
14.将所述4-溴甲基苯乙酸与醋酸钠在溶剂中加热回流5-20小时，生成所述2-(4-(乙酰羟甲基酯)苯乙酸，所述溶剂选自甲苯、醋酸、dmf中的任意一种或多种。
15.更进一步地，所述4-溴甲基苯乙酸与醋酸钠的摩尔比为1.0：(1.5-5.0)，反应的温度范围在20-120℃。
16.进一步地，所述步骤s3中，所述酯化反应在酸性助剂作用下进行，所述酸性助剂选自硫酸、对甲苯磺酸、氯化亚砜、草酰氯中的任意一种或多种，所述醇包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、或其混合物或其混合物。
17.更进一步地，所述酸性助剂为氯化亚砜，所述氯化亚砜所述酸性助剂相对于所述2-(4-(乙酰羟甲基酯)苯乙酸为1-2.5当量。
18.进一步地，所述步骤s4中，所述水解反应中使用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或多种。
19.更进一步地，所述水解反应使用的碱的用量为1.0-4.0当量。
20.进一步地，所述步骤s1反应结束后，进行固液分离后，对固体通过二氯甲烷打浆后用于所述步骤s2，所述步骤s2反应结束后，浓缩并用乙酸乙酯萃取、干燥后，用于所述步骤s3，所述步骤s3反应结束后，浓缩并减压蒸馏后，用于所述步骤s4，所述步骤s4反应结束后，浓缩干燥，得到所述4-羟甲基苯乙酸。
21.本发明的上述技术方案至少具有如下有益效果之一：
22.根据本发明实施例的4-羟基苯乙酸的制备方法，以4-甲基苯乙酸为起始原料，与n-溴代琥珀酰亚胺(nbs)在自由基引发剂的作用下反应生成中间体4-溴甲基苯乙酸，该中间体与醋酸钠反应生成2-(4-(乙酰羟甲基酯)苯乙酸，继而再与醇酯化生成2-(4-(乙酰羟甲基酯)苯乙酸酯这个重要的中间体，最后再水解得到高纯度的目标产物4-羟甲基苯乙酸，相比于现有的二步合成法而言，不需要用几十倍溶剂的溶剂进行水解，有利于降低成本、减少三废；
23.此外，在水解前一步可以进行减压蒸馏纯化，如此最后一步水解则无需纯化，减少纯化带来的损失；
24.根据本发明实施例的制备方法，不仅提高了收率，且解决了目前市场上无法去除的在254nm波长的杂质产物纯度得到了很大提高；
25.根据本发明实施例的方法，能够降低生产成本，便于操作，适合工业生产。
具体实施方式
26.为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
27.下面首先具体描述根据本发明实施例的4-羟甲基苯乙酸的合成方法。
28.根据本发明实施例的4-羟基苯乙酸的制备方法，其反应路线如下式(1)所示：
[0029][0030]
参考上述式(1)可知，根据本发明实施例的4-羟基苯乙酸的制备方法，包括如下步骤：
[0031]
步骤s1，使4-甲基苯乙酸与n-溴代琥珀酰亚胺反应，生成4-溴甲基苯乙酸。
[0032]
也就是说，第一步，以4-甲基苯乙酸为出发原料，使其与n-溴代琥珀酰亚胺(nbs)反应，制备4-溴甲基苯乙酸。
[0033]
在本发明的一些实施例中，所述步骤s1中，反应在自由基引发剂作用下进行，其中，所述4-甲基苯乙酸：n-溴代琥珀酰亚胺：自由基引发剂的摩尔比为1:(1-1.2)：(0.05-0.2)，反应温度为20-80℃，反应时间为5-16小时。
[0034]
更进一步地，所述自由基引发剂选自氧化物引发剂、偶氮类引发剂中的任意一种或多种，所述氧化物引发剂包括过氧化环己酮、过氧化二苯甲酰、叔丁基过氧化氢，所述包括偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈。
[0035]
其中，步骤s1的反应可以在二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯以及四氯化碳等溶剂中进行。
[0036]
反应结束后，反应液后处理后并通过二氯甲烷打浆，可以直接进入下步反应。
[0037]
步骤s2，使所述4-溴甲基苯乙酸与醋酸钠反应，生成2-(4-(乙酰羟甲基酯)苯乙酸。
[0038]
也就是说，相对于现有技术的二步法的第二步直接水解而言，本发明中，首先使4-溴甲基苯乙酸与醋酸钠反应，生成中间体2-(4-(乙酰羟甲基酯)苯乙酸。
[0039]
为了提高生产效率，减少副产物的生成，将4-溴甲基苯乙酸先与醋酸钠反应生成2-(4-(乙酰羟甲基酯)苯乙酸，此后再水解，能够有效避免现有两步法中将4-溴甲基苯乙酸先直接水解所存在的溶剂量惊人的问题，使得溶剂量能降到正常值。
[0040]
在本发明的一些实施例中，所述步骤s2包括：
[0041]
将所述4-溴甲基苯乙酸与醋酸钠在溶剂中加热回流5-20小时，生成所述2-(4-(乙酰羟甲基酯)苯乙酸，所述溶剂选自甲苯、醋酸、dmf中的任意一种或多种。
[0042]
更进一步地，所述4-溴甲基苯乙酸与醋酸钠的摩尔比为1.0：(1.5-5.0)，反应的温度范围在20-120℃。
[0043]
反应结束后，反应液后处理得到粗品，可以直接进入下步反应。
[0044]
步骤s3，使所述2-(4-(乙酰羟甲基酯)苯乙酸与醇发生酯化反应，得到2-(4-(乙酰羟甲基酯)苯乙酸酯。
[0045]
也就是说，在得到中间体2-(4-(乙酰羟甲基酯)苯乙酸之后，首先使其酯化，以生成2-(4-(乙酰羟甲基酯)苯乙酸酯。
[0046]
在此，需要说明的是，上述反应路线式(1)中示出了2-(4-(乙酰羟甲基酯)苯乙酸
甲酯的结构式，然而，根据所使用的醇不同得到的酯化物也不同，例如在使用乙醇的情况下，则对应生成2-(4-(乙酰羟甲基酯)苯乙酸乙酯。上述式(1)仅仅是为了便于理解给出的其他例如还可以使用丙醇以对应生成2-(4-(乙酰羟甲基酯)苯乙酸丙酯等等，在此不一一枚举。
[0047]
其中，优选地，所述醇包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、或其混合物。进一步优选地，所述醇为甲醇、乙醇。由于甲醇、乙醇相应得到的酯化物为2-(4-(乙酰羟甲基酯)苯乙酸甲酯、2-(4-(乙酰羟甲基酯)苯乙酸乙酯均为液体且沸点相对低，通过蒸馏即可容易地去除杂质。
[0048]
进一步地，所述步骤s3中，所述酯化反应在酸性助剂作用下进行，所述酸性助剂选自硫酸、对甲苯磺酸、氯化亚砜、草酰氯中的任意一种或多种。优选地，例如作为酸性助剂选用氯化亚砜，
[0049]
其中，所述氯化亚砜相对于所述2-(4-(乙酰羟甲基酯)苯乙酸为1-2.5当量。
[0050]
在此情况下，首先，氯化亚砜与2-(4-(乙酰羟甲基酯)苯乙酸先发生酰氯化反应得到2-(4-(乙酰羟甲基酯)苯乙酰氯；此后，活泼的2-(4-(乙酰羟甲基酯)苯乙酰氯与醇发生酯化反应得到2-(4-(乙酰羟甲基酯)苯乙酸酯，由此使得酯化变得更容易，且得率能够接近理论量。
[0051]
在此，需要补充说明的是，氯化亚砜和醇可以一步加入，也可以分步加入(即先加入氯化亚砜在一步反应结束后再加入醇)。
[0052]
发明人发现，酯化反应时存在部分杂质。为此，发明人反复研究、优化中进一步发现2-(4-(乙酰羟甲基酯)苯乙酸甲酯、2-(4-(乙酰羟甲基酯)苯乙酸乙酯是液体，反应液浓缩后直接减压蒸馏得到纯度高达98％以上的纯品，且再水解能够得到99％以上的粗品。也就是说，酯化后的反应后处理简单、成本低、且能够避免引入不必要的、难以去除的杂质。
[0053]
步骤s4，使所述2-(4-(乙酰羟甲基酯)苯乙酸酯在碱性条件下发生水解，得到所述4-羟甲基苯乙酸。
[0054]
也就是说，在酯化得到2-(4-(乙酰羟甲基酯)苯乙酸酯后，只需在碱性条件下使其发生水解，即可得到目标产物4-羟甲基苯乙酸。
[0055]
在本发明的一些实施例中，所述水解反应中使用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或多种。
[0056]
更进一步地，所述水解反应使用的碱的用量为1.0-4.0当量。
[0057]
反应液后处理，粗品无需纯化即合格。操作条件温和简便，提高釜率和收率，适合工业化生产。
[0058]
此外，在本发明的一些实施例中，所述步骤s1反应结束后，进行固液分离后，对固体通过二氯甲烷打浆后用于所述步骤s2，所述步骤s2反应结束后，浓缩并用乙酸乙酯萃取、干燥后，用于所述步骤s3，所述步骤s3反应结束后，浓缩并减压蒸馏后，用于所述步骤s4，所述步骤s4反应结束后，浓缩干燥，得到所述4-羟甲基苯乙酸。
[0059]
通过上述记载可知，根据本发明实施例的4-羟基苯乙酸的制备方法，以4-甲基苯乙酸为起始原料，与n-溴代琥珀酰亚胺(nbs)在自由基引发剂的作用下反应生成中间体4-溴甲基苯乙酸，该中间体与醋酸钠反应生成2-(4-(乙酰羟甲基酯)苯乙酸，继而再与醇酯化生成2-(4-(乙酰羟甲基酯)苯乙酸酯这个重要的中间体，最后再水解得到高纯度的目标产
物4-羟甲基苯乙酸，相比于现有的二步合成法而言，不需要用几十倍溶剂的溶剂进行水解，有利于降低成本、减少三废。
[0060]
此外，在水解前一步可以进行减压蒸馏纯化，如此最后一步水解则无需纯化，减少纯化带来的损失。
[0061]
根据本发明实施例的制备方法，总收率可高达49％，此外，不仅提高了收率，且解决了目前市场上无法去除的在254nm波长的杂质产物纯度得到了很大提高。本发明与传统的两步法相比，虽然步骤多了两步，但是收率提高近一倍且釜率提高好几十倍，适合工业化放大生产。
[0062]
根据本发明实施例的方法，能够降低生产成本，便于操作，适合工业生产。
[0063]
下面，通过具体实施例进一步详细描述根据本发明的4-羟甲基苯乙酸的合成方法。
[0064]
实施例1
[0065]
(1)4-溴甲基苯乙酸的合成
[0066]
向10l反应釜里加入4-甲基苯乙酸(1kg，6.66mol)，dce和偶氮二异丁腈(10.94g，0.07mol)，分批加入nbs(1.3kg，7.33mol)，加完后升温回流8-10小时，点板监控至原料消失。
[0067]
停止反应，冷却，抽滤，分别加水和二氯甲烷打浆，烘干得白色固体(0.915kg，60％收率)，熔点178.8-180.3℃。
[0068]1h nmr(400mhz,dmso):δ＝3.49(s,2h,ch2cooh),4.56(s,2h,brch2),6.94(m,4h,arh),11.23(s,1h,cooh)。
[0069]
(2)2-(4-(乙酰羟甲基酯)苯乙酸的合成
[0070]
10l反应釜中分别加入无水醋酸钠(656g，8.0mol)、4-溴甲基苯乙酸(915g，4.0mol)和醋酸，加完后，反应液升温回流反应5-8h。tlc点板检测反应完成。
[0071]
后处理，浓缩醋酸，盐酸调ph为2-3，乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，浓缩得粗品2-(4-(乙酰羟甲基酯)苯乙酸(802.6g，96.5％收率)。
[0072]1h nmr(400mhz,cdcl3):δ＝2.01(s,3h,ch3),3.48(s,2h,ch2cooh),5.34(s,2h,och2),6.96-6.99(m,2h,arh),7.05-7.08(m,2h,arh),11.24(s,1h,cooh)。
[0073]
(3)2-(4-(乙酰羟甲基酯)苯乙酸甲酯的合成
[0074]
10l反应釜中分别加入2-(4-(乙酰羟甲基酯)苯乙酸(802g，3.85mol)和甲醇，室温滴入氯化亚砜(549.64g，4.62mol)，加完后，反应液升温回流反应4-8h。tlc点板检测反应完成。后处理，浓缩甲醇，粗品减压蒸馏，得纯品2-(4-(乙酰羟甲基酯)苯乙酸甲酯(753g，88％收率)为无色液体。
[0075]1h nmr(400mhz,cdcl3):δ＝2.01(s,3h,ch3),3.51(s,2h,ch2cooh),3.68(s,3h,ch3),5.35(s,2h,och2),6.97-6.99(m,2h,arh),7.06-7.08(m,2h,arh)。(4)4-羟甲基苯乙酸的合成
[0076]
10l反应釜中加冰浴降温加入氢氧化钠(339g，8.46mol)和水，控制温度在25℃以下，滴入2-(4-(乙酰羟甲基酯)苯乙酸甲酯(752g，3.38mol)，滴完后，室温反应2-3h。
[0077]
tlc点板检测反应完。停止反应进行后处理，反应液用盐酸调ph＝2-3，乙酸乙酯萃取(2l
×
3)，有机相合并，分别用水洗，饱和盐水洗，无水na2so4干燥，过滤，浓缩，烘干得白色
固体(540g，96％收率)，液相99.7％，熔点131.4-133.3℃。
[0078]1h nmr(400mhz,dmso):δ＝3.54(s,2h,ch2cooh),4.43(s,2h,och2),5.13(s,1h,oh),7.22-7.27(m,4h,arh),11.27(s,1h,cooh)。
[0079]
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。