一种新型EGFR-TKIs、制备方法、药物组合物及其应用与流程

技术特征：
环烷基或取代的c
3-c7杂环基时，取代基为甲基、乙基、羟基、卤素、氨基、甲氧基、二甲基氨基、二乙基氨基中的一个或多个。3.根据权利要求1所述的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、同位素化合物，其特征在于，所述具有式ⅰ结构的化合物可选自如下化合物：结构的化合物可选自如下化合物：
。4.根据权利要求1-3任一项所述的具有式ⅰ结构的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、同位素化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：式中，w、q、y、z、a1、a2、a3、r1、r2、r3、r4中的定义同权利要求1-3任一项对w、q、y、z、a1、a2、a3、r1、r2、r3、r4的定义；中间体
ⅴ
的合成：
具有式ⅱ结构的化合物ⅱ与具有式ⅲ结构的化合物ⅲ于第一催化剂、第一种碱和第一配体存在的第一溶剂中，在第一反应温度下反应生成具有式
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结构的中间体
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；中间体ⅶ的合成：具有式ⅳ结构的中间体ⅳ与具有式
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的化合物
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于第二催化剂、第二种碱和第二配体存在的第二溶剂中，在第二反应温度下反应生成具有式ⅶ结构的中间体ⅶ；化合物ⅰ的合成：具有式ⅵ结构的中间体ⅵ与具有式ⅶ结构的化合物ⅶ于第三种碱存在的第三溶剂中，在第三反应温度下反应生成具有式ⅰ结构的化合物ⅰ。5.根据权利要求4所述的具有式ⅰ结构的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、同位素化合物的制备方法，其特征在于，所述中间体
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的合成步骤中，所述第一反应温度为50℃~120℃；所述第一催化剂为三二亚苄基丙酮二钯、醋酸钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、四三苯基膦钯中的至少一种；所述第一种碱为醋酸钠、醋酸钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的至少一种；所述第一配体为2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽中的至少一种；所述第一溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、n-甲基吡咯烷酮中的至少一种；所述中间体ⅶ的合成步骤中，所述第二反应温度为50℃~120℃；所述第二催化剂为三二亚苄基丙酮二钯、醋酸钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、四三苯基膦钯中的至少一种；所述第二种碱为醋酸钠、醋酸钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的至少一种；所述第二配体为2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽中的至少一种；所述第二溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、n-甲基吡咯烷酮中的至少一种；所述化合物ⅰ的合成步骤中，所述第三反应温度为135℃~145℃；所述第三种碱为n,n-二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；所述第三溶剂为n-甲基吡咯烷酮、1,4-二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的至少一种。6.一种药物组合物，其特征在于，其包含治疗有效量的选自如权利要求1-3任一项所述的具有式ⅰ结构的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、同位素化合物，并包含药学上可接受的载体。7.一种新型egfr-tkis，其特征在于，其包含治疗有效量的选自如权利要求1-3任一项所述的具有式ⅰ结构的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、同位素化合物，并包含药学上可接受的载体。8.根据权利要求1-3任一项所述的具有式i结构的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、同位素化合物，或者根据权利要求6所述的药物组合物，或者根据权利要求7所述的新型egfr-tkis在制备预防和/或治疗癌症的药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述癌症选自皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、骨癌、脑癌、直肠癌、食管癌、舌癌、肾癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、睾丸癌、泌尿癌、黑素癌、星型细胞癌、脑膜瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、慢性粒细胞白血病、成人t细胞白血病淋巴瘤、肝细胞癌、支气管癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、精原细胞瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、纤维肉瘤。

技术总结
本发明涉及药物技术领域，提供了一种新型EGFR-TKIs、制备方法、药物组合物及其应用。该新型EGFR-TKIs为具有式Ⅰ结构的化合物：。本发明提供的新型EGFR-TKIs化合物具有较高的EGFR抑制活性，且毒副作用较小，通过抑制EGFR活性，可以有效治疗、缓解和/或预防癌症，对研究癌症药物的开发有重要的意义。有重要的意义。


技术研发人员：王岩 蒋兴凯 范伏田 毕续海 杨洪伟 马明阳 张海鹏 苏小庭 戴信敏
受保护的技术使用者：北京鑫开元医药科技有限公司
技术研发日：2022.12.01
技术公布日：2022/12/30