一种替米沙坦氨氯地平单层片及其制备方法与流程

1.本发明属于医药技术领域，具体涉及一种稳定性好、含量均匀、制备工艺简单的替米沙坦氨氯地平片药物组合物及制备方法。


背景技术：

2.替米沙坦(telmisartan)是一种特异性血管紧张素ii受体(at1型)拮抗剂，替米沙坦替代血管紧张素ii受体与at1受体亚型高亲和性结合。替米沙坦在at1受体点位无任何部位激动剂效应，选择性与at1受体结合，该结合作用持久。
3.苯磺酸氨氯地平是二氢吡啶类钙拮抗剂，选择性抑制钙离子跨膜进入平滑肌细胞和心肌细胞，对平滑肌的作用大于心肌。属于外周动脉扩张剂，直接作用于血管平滑肌，降低外周血管阻力，从而降低血压。
4.欧洲心血管和高血压协作委员会2007年发表的高血压诊疗指南中明确指出，绝大多数的原发性高血压患者，尤其是基础血压较高的患者都需要使用2种以上的药物治疗，无法用单一药物实现控制高血压的目的。小剂量联合使用不同类型的药物是目前被积极推荐的高血压治疗方案。2009年10月16日美国fda批准了德国勃林格殷格翰制药公司的替米沙坦氨氯地平复合制剂上市，用于治疗高血压。
5.替米沙坦是白色结晶粉末，几乎不溶于水，溶于强碱。为了达到良好溶出的目的，替米沙坦通常需要和碱性辅料共同组成组合物或者溶于碱液制备喷雾干燥颗粒，而氨氯地平与一些本身具有酸性或碱性的物质直接混合在一起会引起稳定性变差，氨氯地平的酯键容易水解。因此，目前上市的替米沙坦氨氯地平复方制剂均为双层片设计。在生产的过程中，需要特殊的压片设备(双层压片机)，其工艺复杂，制造成本较高。
6.cn103127108a公开了一种替米沙坦氨氯地平片的制备方法，该专利是将替米沙坦颗粒和氨氯地平颗粒混合后压片，其中的氨氯地平颗粒是由微丸包衣制成，微丸呈球形，圆整度高，流动性好，但制得的氨氯地平微丸和替米沙坦颗粒的流动性存在较大的差异，很容易导致分层，会导致制得片剂的含量均匀度出现较大的差别；微丸压片对压片设备的要求比较高，实现上存在一定的难度；微丸的制备工艺复杂，批量只能是颗粒包衣的一半。
7.因此，本发明要解决的技术问题在于克服现有技术中的氨氯地平含量均匀度差、稳定性差从而提供一种替米沙坦氨氯地单层片的制备方法。


技术实现要素：

8.本发明提供了一种均匀度好、稳定性好的替米沙坦氨氯地平单层片。
9.本发明提供的替米沙坦氨氯地平单层片，包括替米沙坦颗粒和苯磺酸氨氯地平颗粒，所述苯磺酸氨氯地平颗粒包括含药颗粒和包覆在含药颗粒外的壳聚糖包衣层，按照重量份数计，所述苯磺酸氨氯地平颗粒的原料包括苯磺酸氨氯地平4-6份、二甲硅油5-7份、水20-95份、壳聚糖5-7份和填充剂70-90份。
10.进一步地，所述填充剂为乳糖、淀粉和微晶纤维素中的至少一种。
11.更进一步地，所述替米沙坦颗粒包括替米沙坦60-100份、碱金属氢氧化物3-17份、稳定剂5-19份和增溶剂2-8份。
12.进一步优选地，所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠；和/或，稳定剂为葡甲胺；和/或，增溶剂为交联聚维酮。
13.更进一步地，所述替米沙坦氨氯地平单层片还包括润滑剂和稀释剂，优选的，所述润滑剂为硬脂酸镁；优选的，所述稀释剂为乳糖。
14.进一步地，所述替米沙坦氨氯地平单层片包括替米沙坦颗粒100-110份、苯磺酸氨氯地平颗粒90-100份、润滑剂2-18份和稀释剂256-436份。
15.进一步地，所述的替米沙坦氨氯地平单层片的制备方法，其特征在于，包括以下操作步骤：
16.替米沙坦颗粒的制备；
17.苯磺酸氨氯地平颗粒的制备：将苯磺酸氨氯地平溶于二甲硅油中，与水混合，经乳化后，加入填充剂中进行制粒，得到颗粒，采用壳聚糖溶液进行包衣，干燥备用；
18.将替米沙坦颗粒、苯磺酸氨氯地平颗粒，混匀后，压片。
19.更进一步地，替米沙坦颗粒的制备方法包括以下操作步骤：
20.将替米沙坦、碱金属氢氧化物、稳定剂及增溶剂溶解于水中，配置成水溶液，喷雾干燥。
21.进一步地，所述乳化步骤中采用高剪切乳匀分散器或者超声仪进行乳化分散。
22.进一步地，所述压片步骤中，替米沙坦颗粒、氨氯地平颗粒、稀释剂、润滑剂混合后，压制成片，即得替米沙坦氨氯地平片。
23.更进一步地，所述替米沙坦氨氯地平单层片的处方包括：苯磺酸氨氯地平4-6份、二甲硅油5-7份、水20-95份、壳聚糖5-7份、填充剂70-90份、替米沙坦60-100份、氢氧化钠3-17份、葡甲胺5-19份、交联聚维酮2-8份、硬脂酸镁2-18份和乳糖256-436份。
24.与现有技术相比，本发明具有如下的优点：
25.本发明提供的替米沙坦氨氯地平单层片，包括替米沙坦颗粒和苯磺酸氨氯地平颗粒，按照重量份数计，所述苯磺酸氨氯地平颗粒的原料包括苯磺酸氨氯地平4-6份、二甲硅油2-7份、水28-95份、壳聚糖5-7份和填充剂70-90份；将苯磺酸氨氯地平片以二甲硅油为油相，以壳聚糖为包衣剂，利用二甲硅油的疏水作用和壳聚糖ph在4-6的弱酸环境，使氨氯地平处于最为稳定的状态，保证了其在储存过程中的稳定性，使得替米沙坦氨氯地平片的稳定性显著提高，保障了药物的安全性；同时，无需特殊的制剂设备即可实现，降低对制剂设备的需求，提高了商业化生产的可行性。
具体实施方式
26.实施例1
27.本实施例提供了一种替米沙坦氨氯地平片，包括替米沙坦颗粒和苯磺酸氨氯地平颗粒，所述苯磺酸氨氯地平颗粒包括含药颗粒和包覆在含药颗粒外的壳聚糖包衣层，处方如下：
28.成分用量g/1000片替米沙坦80
氢氧化钠10葡甲胺12交联聚维酮5苯磺酸氨氯地平5二甲硅油5乳糖80壳聚糖5山梨醇336硬脂酸镁10
29.制备工艺：
30.(1)将替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺及交联聚维酮溶解于水中，配置成水溶液，备用；
31.(2)将(1)所述溶液进行喷雾干燥，制备得到替米沙坦颗粒；
32.(3)将苯磺酸氨氯地平缓慢加入二甲硅油中，得到混悬液；
33.(4)将(3)混悬液加入水中，采用高剪切乳匀分散器充分分散后制成10wt％的含药混悬液，备用；
34.(5)称取处方量乳糖于流化床中，用步骤(4)含药混悬液进行流化床上药制粒、干燥；
35.(6)将壳聚糖加入水中，制备10wt％的壳聚糖溶液；
36.(7)步骤(5)操作完成后，随后将步骤(6)中的壳聚糖溶液继续喷入流化床，对步骤(5)制备得到的颗粒进行包衣、干燥，得苯磺酸氨氯地平颗粒。
37.(8)将步骤(2)制备得到的替米沙坦颗粒、步骤(7)制备得到得氨氯地平颗粒、山梨醇、硬脂酸镁加入到混合机中混合均匀；
38.(9)将步骤(8)制备得到的颗粒压制成片，即得替米沙坦氨氯地平片。
39.实施例2
40.本实施例提供了一种替米沙坦氨氯地平片，包括替米沙坦颗粒和苯磺酸氨氯地平颗粒，所述苯磺酸氨氯地平颗粒包括含药颗粒和包覆在含药颗粒外的壳聚糖包衣层，其处方如下：
41.处方组成用量g/1000片替米沙坦80氢氧化钠10葡甲胺12交联聚维酮5苯磺酸氨氯地平5二甲硅油5乳糖80壳聚糖7山梨醇336硬脂酸镁10
42.制备工艺：
43.(1)将替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺及交联聚维酮溶解于水中，配置成水溶液，备用；
44.(2)将(1)所述溶液进行喷雾干燥，制备得到替米沙坦颗粒；
45.(3)将苯磺酸氨氯地平缓慢加入二甲硅油中；
46.(4)将(3)混悬液加入水中，采用超声仪充分分散后制成10％含药混悬液，备用；
47.(5)称取处方量乳糖于流化床中，用步骤(4)含药混悬液进行流化床上药制粒、干燥；
48.(6)将壳聚糖加入水中，制备15wt％的壳聚糖溶液；
49.(7)步骤(5)操作完成后，随后将步骤(6)中的壳聚糖溶液继续喷入流化床，对步骤(5)制备得到的颗粒进行包衣、干燥，得苯磺酸氨氯地平颗粒。
50.(8)将步骤(2)制备得到的替米沙坦颗粒、步骤(7)制备得到得氨氯地平颗粒、山梨醇、硬脂酸镁加入到混合机中混合均匀；
51.(9)将步骤(8)制备得到的颗粒压制成片，即得替米沙坦氨氯地平片。
52.实施例3
53.本实施例提供了一种替米沙坦氨氯地平片，包括替米沙坦颗粒和苯磺酸氨氯地平颗粒，所述苯磺酸氨氯地平颗粒包括含药颗粒和包覆在含药颗粒外的壳聚糖包衣层，其处方如下：
[0054][0055][0056]
制备工艺如下：
[0057]
(1)将替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺及交联聚维酮溶解于水中，配置成水溶液，备用；
[0058]
(2)将(1)所述溶液进行喷雾干燥，制备得到替米沙坦颗粒；
[0059]
(3)将苯磺酸氨氯地平缓慢加入二甲硅油中；
[0060]
(4)将(3)混悬液加入水中，采用超声仪充分分散后制成15wt％含药混悬液，备用；
[0061]
(5)称取处方量乳糖于流化床中，用步骤(4)含药混悬液进行流化床上药制粒、干燥；
[0062]
(6)将壳聚糖加入水中，制备10wt％的壳聚糖溶液；
[0063]
(7)步骤(5)操作完成后，随后将步骤(6)中的壳聚糖溶液继续喷入流化床，对步骤(5)制备得到的颗粒进行包衣、干燥，得苯磺酸氨氯地平颗粒。
[0064]
(8)将步骤(2)制备得到的替米沙坦颗粒、步骤(7)制备得到得氨氯地平颗粒、山梨醇、硬脂酸镁加入到混合机中混合均匀；
[0065]
(9)将步骤(8)制备得到的颗粒压制成片，即得替米沙坦氨氯地平片。
[0066]
对比例1
[0067]
一种替米沙坦氨氯地平片，其处方成分如下：
[0068][0069][0070]
制备工艺：
[0071]
(1)将替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺及交联聚维酮溶解于水中，配置成水溶液，备用；
[0072]
(2)将(1)所述溶液进行喷雾干燥，制备得到替米沙坦颗粒；
[0073]
(3)将苯磺酸氨氯地平缓慢加入到水中，溶解；
[0074]
(4)称取处方量乳糖于流化床中，用步骤(3)含药溶液进行流化床上药制粒、干燥；
[0075]
(5)将壳聚糖加入水中，制备5％的壳聚糖溶液；
[0076]
(6)步骤(4)操作完成后，随后将步骤(5)中的壳聚糖溶液继续喷入流化床，对步骤(4)制备得到的颗粒进行包衣、干燥，得苯磺酸氨氯地平颗粒。
[0077]
(7)将步骤(2)制备得到的替米沙坦颗粒、步骤(6)制备得到得氨氯地平颗粒、山梨醇、硬脂酸镁加入到混合机中混合均匀；
[0078]
(8)将步骤(7)制备得到的颗粒压制成片，即得替米沙坦氨氯地平片。
[0079]
对比例2
[0080]
一种替米沙坦氨氯地平片，其处方成分如下：
[0081]
成分用量g/1000片替米沙坦80氢氧化钠10葡甲胺12交联聚维酮5苯磺酸氨氯地平5二甲硅油/乳糖80壳聚糖/山梨醇336硬脂酸镁10
[0082]
制备工艺：
[0083]
(1)将替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺及交联聚维酮溶解于水中，配置成水溶液，备用；
[0084]
(2)将(1)所述溶液进行喷雾干燥，制备得到替米沙坦颗粒；
[0085]
(3)将苯磺酸氨氯地平缓慢加入水中，溶解后备用；
[0086]
(4)称取处方量乳糖于流化床中，用步骤(3)含药混悬液进行流化床上药制粒、干燥，得到苯磺酸氨氯地平颗粒；
[0087]
(5)将步骤(2)制备得到的替米沙坦颗粒、步骤(4)制备得到得氨氯地平颗粒、山梨醇、硬脂酸镁加入到混合机中混合均匀；
[0088]
(6)将步骤(5)制备得到的颗粒压制成片，即得替米沙坦氨氯地平片。
[0089]
对比例3
[0090]
一种替米沙坦氨氯地平片，其处方成分如下：
[0091]
成分用量g/1000片替米沙坦80氢氧化钠10葡甲胺12交联聚维酮5苯磺酸氨氯地平5二甲硅油5乳糖80壳聚糖5山梨醇336硬脂酸镁10
[0092]
制备工艺：
[0093]
(1)将替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺及交联聚维酮溶解于水中，配置成水溶液，备用；
[0094]
(2)将(1)所述溶液进行喷雾干燥，制备得到替米沙坦颗粒；
[0095]
(3)将苯磺酸氨氯地平缓慢加入二甲硅油中，混合均匀；
[0096]
(4)将(3)的混合物加入混合机中，再加入壳聚糖和乳糖，混合均匀后得到苯磺酸氨氯地平颗粒备用；
[0097]
(5)将步骤(2)制备得到的替米沙坦颗粒、步骤(4)制备得到得氨氯地平颗粒、山梨醇、硬脂酸镁加入到混合机中混合均匀；
[0098]
(6)将步骤(5)制备得到的颗粒压制成片，即得替米沙坦氨氯地平片。
[0099]
对比例4
[0100]
一种替米沙坦氨氯地平片，其处方成分如下：
[0101]
处方组成用量g/1000片替米沙坦80氢氧化钠10葡甲胺12交联聚维酮5苯磺酸氨氯地平5二甲硅油2乳糖80壳聚糖5山梨醇336硬脂酸镁10
[0102]
制备工艺：
[0103]
(1)将替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺及交联聚维酮溶解于水中，配置成水溶液，备用；
[0104]
(2)将(1)所述溶液进行喷雾干燥，制备得到替米沙坦颗粒；
[0105]
(3)将苯磺酸氨氯地平缓慢加入二甲硅油中；
[0106]
(4)将(3)混悬液加入水中，采用超声仪充分分散后制成5wt％含药混悬液，备用；
[0107]
(5)称取处方量乳糖于流化床中，用步骤(4)含药混悬液进行流化床上药制粒、干燥；
[0108]
(6)将壳聚糖加入水中，制备10wt％的壳聚糖溶液；
[0109]
(7)步骤(5)操作完成后，随后将步骤(6)中的壳聚糖溶液继续喷入流化床，对步骤(5)制备得到的颗粒进行包衣、干燥，得苯磺酸氨氯地平颗粒。
[0110]
(8)将步骤(2)制备得到的替米沙坦颗粒、步骤(7)制备得到得氨氯地平颗粒、山梨醇、硬脂酸镁加入到混合机中混合均匀；
[0111]
(9)将步骤(8)制备得到的颗粒压制成片，即得替米沙坦氨氯地平片。
[0112]
实验例1
[0113]
根据2020版中国药典(通则0941)测试各实施例和对比例的替米沙坦氨氯地平片中的含量均匀度，结果见下表所示。
[0114]
实施例123含量均匀度(a 2.4s)4.84.35.5
含量100.3％99.5％99.2％
[0115]
对比例1234含量均匀度(a 2.4s)9.812.816.311.2含量101.2％101.6％97.7％97.9％
[0116]
含量均匀度结果显示，相比于对比例1、2、3和4，本发明各实施例得到的替米沙坦氨氯地平片中的氨氯地平具有明显改善的含量均匀度。
[0117]
实验例2
[0118]
将各实施例和对比例的替米沙坦氨氯地平片分别于40℃、75％rh条件下进行加速稳定性实验，测定放置前和放置1个月后的氨氯地平有关物质含量。具体测试方法如下：取本品20片，精密称定，研细，精密称取细粉适量(约相当于氨氯地平10mg)，置20ml棕色量瓶中，精密加溶液b(取流动相a，用稀磷酸调节ph值至2.7
±
0.1)10ml，超声15分钟并时时振摇使溶解，放冷，离心，取上清液用0.45m滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液；另精密称取苯磺酸氨氯地平对照品约14mg，置50ml量瓶中，加溶剂a(取流动相a，用磷酸调节ph值至2.9
±
0.1)35ml，超声使溶解，放冷，用溶剂a稀释至刻度，摇匀，精密量取适量，用溶剂a稀释制成每1ml中含氨氯地平2g的溶液，作为对照品溶液。参考高效液相色谱法(通则0512)方法测定，采用waters symmetry c18色谱柱(4.6
×
150mm，5m)，以三乙胺缓冲液(取三乙胺7.0ml，加水稀释至1000ml，用磷酸调节ph值至3.0
±
0.1)-甲醇-乙腈(55：30：15)为流动相a，以三乙胺缓冲液-甲醇-乙腈(30：60：10)为流动相b，进行梯度洗脱。流速为每分钟1.2ml；柱温为25℃；在237nm及360nm处进行检测。结果如下表所示：
[0119][0120]
另分别测定放置前和放置1个月后的替米沙坦有关物质含量。具体测试方法如下：取本品20片，精密称定，研细，精密称取细粉适量(约相当于替米沙坦100mg)，置100ml量瓶中，加溶剂约70ml，超声并时时振摇30分钟使替米沙坦溶解，放冷，用溶剂稀释至刻度，摇匀，用0.45m滤膜滤过，精密量取续滤液5ml，置25ml量瓶中，用流动相a稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另精密称取替米沙坦对照品约50mg，置50ml量瓶中，加溶剂35ml，超声使溶解，放冷，用溶剂稀释至刻度，摇匀，作为替米沙坦对照品储备液，精密量取适量，用流动相a稀释制成每1ml中含替米沙坦约0.4g的溶液，作为对照品溶液。参考高效液相色谱法(通则0512)方法测定，采用zorbax sb c18色谱柱(50
×
4.6mm，3.53m)，以甲醇—磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢铵2.0g，加水1000ml使溶解，用磷酸调节ph值至3.0
±
0.1)(60：40)为流动相a，
以甲醇—磷酸盐缓冲液(80：20)为流动相b，进行梯度洗脱。流速为每分钟1.2ml；柱温为35℃；在298nm处进行检测。结果如下表所示：
[0121][0122]
上述实验结果：实施例和对比例对比可知，替米沙坦氨氯地平片中的替米沙坦的稳定性均良好，而本发明各实施例的替米沙坦氨氯地平片中的氨氯地平的稳定性明显提高。
[0123]
实验例3
[0124]
根据2020版中国药典(通则0931)测试各实施例和对比例的替米沙坦氨氯地平片以及参比制剂(购自购自boehringer ingelheim international gmbh，规格80mg/5mg)15min氨氯地平的溶出度％，具体方法如下：浆法50r/min，溶出介质为500ml 0.01mol/l，ph值为2.0的hcl溶液。
[0125][0126][0127]
溶出度结果显示，本发明实施例的氨氯地平获得的溶出度均较快，均能达到15min≥85％的快速溶出，与参比制剂无显著差异。
[0128]
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。