使用超结构的质量分析纳米传感器的制作方法

1.本公开涉及使用超结构的质量分析纳米传感器，更具体地，涉及基于超材料的质量分析纳米传感器，仅用少量纳米粒子，就可以将检测灵敏度有效提高到高水平。


背景技术：

2.生物传感技术是指基于生物传感器的分析技术。为了系统地解释生物传感技术，有必要了解生物传感器所包括的内容。生物传感器主要包括换能器和生物元件，其中，换能器检测由生物元件和分析物之间的选择性反应引起的离子、电子、热、质量和光的变化，将这些变化转化为电信号，并将电信号放大为反应信号。因此，根据换能器的特性，生物传感器大致分为用于检测电学特性变化的“电化学生物传感器”，用于检测光学特性变化的“光电生物传感器”，用于检测质量变化的“压电生物传感器”，以及用于检测生物反应引起的热变化的“生物热敏电阻”。
3.生物传感器主要应用于医药、食品和农业、工艺、环境等领域。生物传感器在食品领域的市场规模正在迅速增长，未来生物传感器在食品工业中的应用也有望增加。在技术方面，电化学生物传感器所占份额最高。
4.在食品工业中，生物传感技术适用于成分分析、天然毒素和抗营养物质的快速检测，食品加工和食品保藏过程中酶失活和微生物污染的检测，在烹饪过程中或通过食品成分之间的相互作用产生的有害物质的测量，食品原料的生产、加工过程中混入的污染物分析，鱼的新鲜度测定、抗氧化活性等功能评价、发酵监测。
5.此外，用于测量鱼肉和家畜肉分解时产生的主要物质的相对比例来评估新鲜度的生物传感器，用于评估抗氧化活性等功能的生物传感器，用于访问食品过程并实时在线测量发酵产物浓度的生物传感器等在食品工业中具有很高的适用性，用于监测食品加工以及实时在线测量发酵产物浓度等的生物传感器，在食品工业具有高度适用性。
6.随着食品领域生物传感器市场规模的快速增长，可以说，食品生物传感技术的未来非常光明。此外，蛋白质组学及类似组学技术的发展正在推动食品生物传感器的研究、开发和应用。
7.未来，对一次性生物传感器或简单、经济、快速响应且易于使用的生物传感器设备的需求将激增。因此，生物传感器芯片的标准化和小型化对于提高再现性和降低成本至关重要。最终，有必要发展基于微全分析系统(μtas)的食品生物传感技术，并为此建立周边元件技术。
8.在使用纳米间隙的传统超材料的情况下，由于纳米间隙处的场增强(fe)效应，基于纳米间隙的超材料传感器可作为更灵敏的传感器。
9.然而，由于制造过程复杂且成本高，目前的技术水平难以将纳米间隙实际应用于低成本传感器。
10.当纳米粒子与超材料结合时，检测灵敏度显着提高，但存在诸如在超材料大晶胞情况下效率低，以及必须使用大量纳米粒子等困难。
11.此外，即使使用超材料，当在没有生化选择性结合位点的情况下进行简单的无标记测量时，检测是可能的，但效率低。


技术实现要素：

12.本公开技术问题
13.本公开旨在解决上述问题，本公开的一个方面在于提供一种基于超材料和纳米粒子的检测结构和方法，能够仅用少量纳米粒子即可实现高效检测，同时在将检测灵敏度提高到高水平。
附图说明
14.图1a为本公开使用超结构的质量分析纳米传感器的结构示意图。
15.图1b至1d显示了在超表面结构中形成的各种图案形状和热点区域的示例。
16.图1e和1f为根据本公开实施例的纳米传感器的结构和检测机理示意图。
17.图2a为模拟无标记传感的示意图，其中检测是在目标材料均匀吸附在图1d所示的超结构表面上并且单位面积质量增加时进行的。
18.图2b显示了整个超结构表面涂有图2a的al2o3粒子的超结构传感器的时域有限差分法分析结果图，图2c显示了峰值偏移效应与粒子数量变化的关系图。
19.图3a为al2o3粒子仅吸附在图1d所示超结构晶胞的某一局部区域的示意图，图3b和3c显示透射率随中心坐标移动的变化图。
20.图4和图5分别显示了图像和透射率峰值随着粒子岛位置的移动而变化的图。
21.图6a是显示了根据一个实施例的峰值偏移随粒子数量变化的关系图，其中al2o3粒子形成于图4(a)对应的超结构热点区域，图6b是显示根据该实施例的峰值偏移效应结果图。
22.图7a显示了根据一个实施例进行有限差分时域分析的结果图，其中聚电解质复合物(pec)粒子与第二磁性粒子的结合形成于图1d的超结构热点区域中，图7b显示根据该实施例的峰值偏移效应结果图。
具体实施方式
23.根据本公开的一方面，提供了使用超结构的质量分析纳米传感器，包括：与特定频率的入射电磁波共振的超表面结构；形成于热点区域上的超表面结构表面或超表面结构内部的固定结合体；通过吸引力与固定结合体耦合的可移动结合体；以及与可移动结合体连接的受体或纳米粒子。
24.此外，热点区域可能包括发生电场强度高度集中的场增强现象的区域。
25.此外，固定结合体可能包括第一磁性粒子，其包括选自由铁磁性金属如镍、铁、钴和稀土化合物或它们的混合物组成的组的一种；可移动结合体可能包含第二磁性粒子，其包含选自由铁磁性金属如镍、铁、钴和稀土化合物或它们的混合物组成的组中的一种；或通过将选自铁磁性金属或其混合物中的一种与银或金纳米粒子结合而获得的磁等离子体粒子，并通过吸引力与第一磁性粒子结合。
26.此外，固定结合体可能包含具有硫(s)、氮(n)和氧(o)的衍生物的单、双或多离子
配体的化学连接体，可移动结合体可能包含粒子，该粒子为金属或非金属纳米粒子与选自碳水化合物、肽、蛋白质、酶、脂质、氨基酸、脱氧核糖核酸(dna)、核糖核酸(rna)、抗体、聚乙二醇(peg)、药物和荧光染料组成的组中的一种或多种结合获得的粒子，并与化学连接体结合。
27.此外，化学连接体是通过光刻在热点区域的结构表面或结构内部形成的。
28.此外，受体可能形成结合位点，用于检测分析物质量的靶材料与该位点特异性结合。
29.发明的实施方式
30.本公开涉及一种使用超结构的质量分析纳米传感器，其包括与特定频率的入射电磁波共振的超表面结构；在热点区域上的超表面结构表面或超表面结构内部形成的固定结合体；通过吸引力与固定结合体耦合的可移动结合体；以及与可移动结合体连接的受体或纳米粒子。
31.下面，将参照附图对本公开内容进行详细描述。
32.图1a为使用根据本公开的超结构的质量分析纳米传感器的结构示意图，该结构包括：
33.与入射电磁波的特定频率共振的超表面结构10；
34.形成于热点区域上的超表面结构10的表面或结构内部的固定结合体20；
35.通过吸引力与固定结合体20耦合的可移动结合体30；和
36.与可移动结合体30相连接的受体40或纳米粒子。
37.在超材料晶胞中，发生场效应(fe)的热点位置根据结构而变化。图1b至图1d示出了在各种超表面结构上形成的图案形状和根据图案形状的热点区域示例。
38.例如，在代表性的分裂环谐振器(例如图1b所示的电场耦合电感-电容(elc)谐振器)的共振结构下，热点区域形成在中间电容部分。在如图1c和图1d所示的不对称共振结构下，热点区域形成在边缘部分。
39.在根据本公开实施方式的超结构传感器中，以其上形成超图案(meta patterns)的平面，即超表面结构10为基底，同时在图案平面上或图案内部的特定位置形成第一磁性粒子20，从而提高检测灵敏度。
40.图1e给出了根据本公开一种实施方式，固定结合体20，即第一磁性粒子m引入到超材料图案内部产生热点的区域。参见图1a和图1e，包括铁磁性金属(镍、铁等)或其合金的第一磁性粒子m，可能被引入到超材料图案之间的热点区域。
41.然后，可移动结合体30，即包括磁性金属等的第二磁性粒子，可能以包含在流体中的流动形式引入超材料表面上。第二磁性粒子30，即磁性金属可能以纳米粒子的形式使用。这样，当磁性纳米粒子被混合到流体中并在超表面结构10的表面上流动时，磁性纳米粒子极有可能聚集在选择性地形成在超表面结构10的表面上的热点附近。
42.第二磁性粒子30与受体40或纳米粒子相连。
43.在这种情况下，受体40或纳米粒子形成结合位点41，以与靶材料t特异性结合，因此，用于检测材料质量的特定靶材料t与结合位点41结合。因此，流体中的所有纳米磁性粒子全部集中并以很小的损失附着在热点区域的磁性图案上，并且固定结合体单位面积的结合位点数量增加，从而提高了灵敏度。因此，附着在受体40或纳米粒子的结合位点41上的靶
材料t定位在热点区域内，从而大大提高了检测分析物质量的效率。
44.在这种情况下，当第二磁性粒子30具有与金、银等纳米粒子结合的磁等离子体粒子的双重功能时，会发生更强的吸附，从而能够实现高灵敏度的测量。
45.图1f示出了根据本发明的另一实施方式，将固定结合体20，即化学连接体l引入超材料模型的热点区域的示例。化学连接体l包括含有硫(s)、氮(n)和氧(o)衍生物的单、双或多离子配体。作为与化学连接体l结合的粒子，可移动结合体30可以随流体引入，该结合体可采用金属或非金属纳米粒子与选自碳水化合物、肽、蛋白质、酶、脂质、氨基酸、脱氧核糖核酸(dna)、核糖核酸(rna)、抗体、聚乙二醇(peg)、药物和荧光染料组成的组中的一种或多种结合获得。
46.上述实施方式的检测机制与采用第一磁性粒子和第二磁性粒子的实施方式类似，通过化学连接体与可移动结合体之间的结合，靶材料t特异性地结合到与可移动结合体连接的受体或纳米粒子的结合位点，靶材料t集中到特定的热点区域，从而提高检测灵敏度。
47.下面将详细描述本公开的实施例。
48.实施例
49.图2a是模拟无标记传感的示意图，其中，当检测靶材料均匀吸附在图1d所示的超结构表面上并且单位面积质量增加时进行检测。特别地，示意图显示了超结构，其整个表面均匀地涂覆al2o3粒子(直径为0.8至1.0μm，n＝3.07)，它们被用作比一般生物材料具有更高透射率的介电材料示例，以最大限度地发挥无标记传感的效果(顶部：晶胞的正面，底部：晶胞的侧面，其中强调金属层(即黄绿色图案)比实际厚度更厚，晶胞尺寸为58μm
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58μm，金属图案的线宽为4μm)。图2b是显示超结构传感器进行时域有限差分法分析结果的曲线图，其整个结构表面涂覆有图2a的al2o3粒子，该图显示透射率随纳米粒子数的增加而变化。图2c是图2b透射率图中峰位移效应变化与粒子数量变化的曲线图。计算结果表明，随着超结构每单位晶胞表面的粒子数量的增加，共振频率(峰值)会因质量的变化而红移，这在一般无标记传感中是众所周知的。在这种情况下，基于线性变化，相对于粒子数量的变化的峰值偏移显示出每1000个粒子15.4ghz的变化。
50.图3a是计算al2o3粒子仅被吸附到图1d所示的超结构晶胞的某个局部区域时(即岛区域：10μm
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10μm)的示意图。图3b示出了当岛的y轴坐标为0且x轴坐标从0移动到48μm时的透射率。正如预期的那样，图3b的结果表明，当粒子集中在热点附近时，会发生更多的吸附，热点区域外的光谱几乎相似。此外，图3c示出了当岛的y轴坐标为24μm且x轴坐标从0移动到48μm时的透射率。图3c为吸附到热点区域以外的粒子岛的透射率，结果表明，即使岛的x轴坐标发生变化，整个区域的光谱变化很小。在图3b的情况下，粒子在热点附近和粒子不在热点附近之间的峰值变化很大。与图3b的情况相反，在图3c的情况下，由于并非所有区域都是热点，因此峰值几乎没有变化。这些结果表明，当粒子吸附在热点附近时，粒子岛的质量变化可以以更高的灵敏度表现出来。
51.为了更详细地检查这些结果，图4和图5((a)至(d))显示了当粒子岛位置从热点区域(a：x＝-24μm，y＝0μm)移动到非热点区域(b：x＝24μm,y＝0μm，c：x＝0μm,y＝24μm，d：x＝0μm,y＝0μm)时，透射率峰值与吸附粒子数量(即0到300粒子)的变化关系。正如预期的那样，结果表明，仅在热点区域观察到峰值偏移与粒子数量变化的关系(参见图5(a))，但在其他区域几乎没有移动或变化。
52.图6a是示出根据一个实施例的峰位移随粒子数量变化的曲线图，其中，al2o3粒子形成在图4(a)对应的超结构热点区域(y＝0)中，即显示用于量化灵敏度的有限差分时域分析结果的图(al2o3粒子(n＝3.07)，变化(1到501个粒子))。图6b是显示峰移拟合结果的图。107ghz/1000粒子的变化的计算结果如图6b所示，比图2c所示的变化放大了7倍。综合考虑上述结果，当粒子集中并吸附在热点区域内时，可以获得更高的灵敏度。基于该原理，可以理解的是，当第一磁性粒子20被引入产生热点的区域时，随着第二磁性粒子被吸附在热点附近，灵敏度显着提高。
53.图7a是显示根据一个实施例进行有限差分时域分析结果的图，其中聚电解质复合物(pec，使用金属纳米粒子代替上述介电材料)粒子与第二类磁性粒子的结合形成于图1d(pec粒子，变化(1到101粒子))的超结构热点区域。图7b显示了峰值偏移效应。结果显示灵敏度为160ghz/100粒子，比前述情况放大了约15倍，并且表明随着金纳米粒子和磁性粒子结合得到的磁等离子体粒子被吸附，灵敏度迅速提高。
54.从这样的结果来看，无论超材料晶胞的面积如何，都会在热点区域形成磁性图案，从而可以将用于检测的磁性粒子集中在特定区域，从而只需将生物传感器连接少数几个磁性粒子，就可以实现高灵敏度测量。
55.此外，当磁等离子体颗粒被用作第二磁性颗粒时，会发生更强的吸附作用，从而进一步提高了灵敏度。
56.附图标记说明
57.10：超表面结构
58.20：固定结合体
59.30：可移动结合体
60.40：受体
61.41：结合位点
62.t：靶材料
63.m：第一磁性粒子
64.l：化学连接体
65.工业实用性
66.根据本公开，提供了一种用于质量检测的纳米传感器，该纳米传感器具有基于超材料和纳米粒子的检测结构，将检测灵敏度提高到高水平，从而实现仅用少量纳米粒子，就可以实现高效检测。