降低患者中巨噬细胞迁移抑制因子的血浆水平的方法与流程

降低患者中巨噬细胞迁移抑制因子的血浆水平的方法
1.相关申请的交叉引用本技术要求于2020年4月6日提交的美国临时专利申请63/005,792号的权益，其内容通过引用整体并入本文。


背景技术：

2.异丁司特（ibudilast）在日本已被广泛用于缓解与缺血性中风或支气管哮喘有关的症状。在最近的临床试验中，探索了它在治疗多发性硬化症（ms）（一种中枢神经系统的炎症性疾病）方面的应用（news.medical.net; pharmaceutical news, 2 aug. 2005）。正如在该出版物中所公开的，这项临床试验有望治疗“复发-缓解型ms”，然而，没有提到进行性多发性硬化症。在美国专利6,395,747号中，公开了异丁司特作为多发性硬化症的治疗方法，该多发性硬化症通常被理解为指复发和缓解型多发性硬化症，而不是进行性多发性硬化症。美国专利申请公开20060160843号公开了异丁司特用于治疗间歇性和短期疼痛，然而，这不是与进行性神经退行性疾病有关的疼痛。但是，美国专利9,314,452号公开了异丁司特作为肌萎缩侧索硬化症（一种进行性神经退行性疾病）的治疗方法。同样地，美国专利8,138,201号公开了异丁司特作为原发进行性多发性硬化症和/或继发进行性多发性硬化症的治疗方法。
3.虽然迄今为止已报道了异丁司特用于许多不同的适应症的应用，但据发明人所知，其降低患者中的巨噬细胞迁移抑制因子（mif）的血浆水平的应用至今在很大程度上仍未得到探索。


技术实现要素：

4.在一方面，本文公开了一种降低有需要的对象中巨噬细胞迁移抑制因子（mif）的血浆水平的方法，该方法包含向对象施用治疗有效量的异丁司特或其药学上的盐。
5.在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐通过口服施用。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐通过静脉内施用。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐通过皮下注射施用。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐通过肌肉内注射施用。在某些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐通过吸入施用。
6.在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐施用1、2、3、4、5、6、7、8、9或10天或更多天。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐施用至少3个月。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐施用至少1年。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐施用至少两年。
7.在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐每天施用至少一次。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐每天施用两次。
8.在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天0.1 mg至720 mg。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天30 mg
至200 mg。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天40 mg至600 mg。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天100 mg至480 mg。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐的治疗有效量选自30 mg/天、60 mg/天、90 mg/天、100 mg/天、120 mg/天、150 mg/天、180 mg/天、210 mg/天、240 mg/天、270 mg/天、300 mg/天、360 mg/天、400 mg/天、440 mg/天、480 mg/天、520 mg/天、580 mg/天、600 mg/天、620 mg/天、640 mg/天、680 mg/天以及720 mg/天。
9.在一些实施方案中，治疗有效量作为单个剂量或分为两、三或四个剂量施用。在一些实施方案中，异丁司特被持续施用。
10.在一些实施方案中，对象被诊断为患有或患有严重的病毒引起的肺炎。在一些实施方案中，严重的病毒引起的肺炎与流感病毒、呼吸道合胞病毒、冠状病毒、鼻病毒、腺病毒或副流感病毒的感染有关。在一些实施方案中，冠状病毒的感染是covid-19。
11.在一些实施方案中，对象被诊断为患有或患有轻度至重度急性呼吸窘迫综合症（ards）， 其中对象的呼气末正压（peep）≥5 cm h2o；并且pao2/fio
2 《 300 mm hg。在一些实施方案中，对象被诊断为患有或患有中度至重度急性呼吸窘迫综合征（ards），其中对象的呼气末正压（peep）≥5 cm h2o；并且pao2/fio
2 《 200 mm hg。在一些实施方案中，ards与流感病毒、呼吸道合胞病毒、冠状病毒、鼻病毒、腺病毒或副流感病毒的感染有关。在一些实施方案中，冠状病毒的感染是covid-19。
12.在一些实施方案中，对象被诊断为患有或患有癌症。在一些实施方案中，该癌症是：a. 循环系统的癌症，选自血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤、粘液瘤（myxoma）、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤、纵膈和胸膜的癌症、或血管肿瘤；b. 呼吸道的癌症，选自鼻腔和中耳癌、副鼻窦癌、喉癌、气管癌、支气管和肺癌、小细胞肺癌（sclc）、非小细胞肺癌（nsclc）、支气管癌、鳞状细胞癌、未分化的小细胞癌、未分化的大细胞癌、腺癌、肺泡（细支气管）癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤错构瘤或间皮瘤；c. 胃肠系统的癌症，选自鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤、癌（carcinoma）、导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽瘤（vipoma）、腺癌、类癌瘤、卡波西氏肉瘤（karposi’s sarcoma）、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、或平滑肌瘤；d. 泌尿生殖道的癌症，选自腺癌、威尔姆氏瘤（肾母细胞瘤）、淋巴瘤、白血病、鳞状细胞癌、移行细胞癌（transitional cell carcinoma）、腺癌、腺癌、前列腺肉瘤、精原细胞瘤（seminoma）、畸胎瘤（teratoma）、胚胎癌、畸胎癌（teratocarcinoma）、绒毛膜癌、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样肿瘤（adenomatoid tumors）或脂肪瘤；e. 肝脏的癌症，选自肝癌（肝细胞癌）、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤、嗜铬细胞瘤、胰岛素瘤、血管活性肠肽肿瘤、胰岛细胞瘤或胰高血糖素瘤；f. 骨的癌症，选自成骨肉瘤（骨肉瘤）、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤（网状细胞肉瘤）、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤（osteochronfroma）（骨软骨外生骨疣）、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液纤维瘤（chondromyxofibroma）、骨样骨瘤或巨细胞肿瘤；
g. 神经系统的癌症，选自原发性中枢神经系统淋巴瘤、骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黄瘤（xanthoma）、畸形性骨炎、脑膜瘤（meningioma）、脑膜肉瘤（meningiosarcoma）、神经胶质瘤病（gliomatosis）、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、胶质瘤、室管膜瘤（ependymoma）、生殖细胞瘤（松果体瘤）、少突胶质细胞瘤、神经鞘瘤（schwannoma）、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、胶质瘤或肉瘤；h. 生殖系统的癌症，选自子宫内膜癌、宫颈癌、肿瘤前宫颈非典型增生（pre-tumor cervical dysplasia）、卵巢癌、浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌、颗粒细胞-膜细胞瘤（granulosa-thecal cell tumors）、睾丸支持细胞-间质细胞瘤（sertoli-leydig cell tumor）、无性细胞瘤（dysgerminoma）、恶性畸胎瘤、外阴鳞状细胞癌、外阴上皮内癌、外阴腺癌、外阴纤维肉瘤、外阴黑色素瘤、阴道透明细胞癌、阴道鳞状细胞癌、阴道葡葡状肉瘤（vaginal botryoid sarcoma）（胚胎横纹肌肉瘤）、输卵管癌、胎盘癌、阴茎癌、前列腺癌或睾丸癌；i. 血液系统的癌症，选自骨髓癌、急性淋巴母细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合症、霍奇金氏病（hodgkin’s disease）或非霍奇金氏淋巴瘤；j. 口腔的癌症，选自唇癌、舌癌、牙龈癌、口底癌、腭癌、腮腺癌、唾液腺癌、扁桃体癌、口咽癌、鼻咽癌、梨状窦癌或下咽癌；k. 皮肤的癌症，选自恶性黑色素瘤、皮肤黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西氏肉瘤、色素痣发育不良（moles dysplastic nevi）、脂肪瘤、血管瘤、皮纤维瘤或瘢痕体癌（keloidal cancer）；或l. 癌症，选自肾上腺癌、神经母细胞瘤、结缔组织和软组织癌、腹膜后和腹膜癌、眼癌、眼内黑色素瘤、附件癌、乳腺癌、头部或/和颈部癌、肛门癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、内分泌腺和相关结构的癌症、继发性和未指明的淋巴结恶性肿瘤、继发性呼吸和消化系统恶性肿瘤或其他部位的继发性恶性肿瘤。
13.在一些实施方案中，对象被诊断为患有或患有微生物感染。在一些实施方案中，微生物感染是由病毒、细菌、真菌或其两个或更多个的任意组合引起的。
14.在一些实施方案中，对象被诊断为患有或患有败血症。
15.在一些实施方案中，对象被诊断为患有或患有神经退行性疾病或病症。在一些实施方案中，神经退行性疾病或病症是阿尔茨海默病、阿尔茨海默型老年痴呆、皮克氏病（pick’s disease）（脑叶萎缩症）、结合进行性痴呆与其他突出的神经系统异常的综合症、亨廷顿氏病（huntington’s disease）、结合伴随共济失调的痴呆和/或帕金森病表现的多系统萎缩、进行性核上性麻痹症（steele-richardson-olszewski）、弥漫性路易体病（diffuse lewy body disease）、皮质齿状核黑质变性（corticodentatinigral degeneration）、哈勒沃登-施帕茨病（hallervorden-spatz disease）、进行性家族性肌阵挛性癫痫、逐渐发展的姿势和运动异常的症状、震颤性麻痹（帕金森病）、纹状体黑质变性、进行性核上性麻痹、扭转性肌张力障碍（扭转痉挛；变形性肌张力障碍）、痉挛性斜颈和其他限制性运动障碍、家族性震颤（familial tremor）、吉尔斯-德拉-图雷特综合征（gilles de la tourette syndrome）、进行性共济失调、小脑变性、脊髓小脑变性、小脑皮质变性、橄榄桥脑小脑萎缩（opca）、脊髓小脑变性（弗里德里希氏共济失调（friedreich’s ataxia）及相
关疾病）、中枢自主神经系统衰竭（shy-drager综合征）、肌肉无力和消瘦而无感觉变化的综合征（运动神经元病）、肌萎缩侧索硬化症（als）、脊髓性肌肉萎缩症、婴儿脊髓性肌肉萎缩症（werdnig-hoffmann）、青少年脊髓性肌肉萎缩症（wohlfart-kugelberg-welander）、其他形式的家族性脊髓性肌肉萎缩症、原发性侧索硬化症、遗传性痉挛性截瘫、结合肌肉无力和消瘦且带有感觉变化的综合征（进行性神经肌肉萎缩症；慢性家族性多发性神经病变）、腓骨肌萎缩症（charcot-marie-tooth）、肥大性间质性多发性神经病（deferine-sottas）、或各种形式的慢性进行性神经病、进行性视力丧失综合症、视网膜色素变性（色素性视网膜炎）、遗传性视神经萎缩（利伯病（leber’s disease））、帕金森病和其他锥体外系障碍、进行性核上性麻痹（steele-richardson-olszewski综合症）、扭转性肌张力障碍（扭转痉挛、变形性肌张力障碍）、局灶性肌张力障碍（focal dystonias）、运动神经元病、进行性共济失调、原发性侧索硬化症、伴有传导阻滞的多灶性运动神经病、伴有副蛋白血症的运动神经病、以运动为主的周围神经病、橄榄桥脑小脑萎缩、亚速尔（azorean）（machado-joseph）病、家族性进行性神经退行性疾病、家族性肌萎缩侧索硬化症、脊髓性肌肉萎缩症、家族性痉挛性瘫痪、遗传性生化疾病、先天性多发性关节弯曲症、或青少年进行性延髓性麻痹（fazio-londe）、婴儿期（werdnig-hoffman病）、儿童期发病、或青少年期（wohlfart-kugelberg-welander病）、家族性htlv-1脊髓病、孤立性fsp、或复杂型fsp、超氧化物歧化酶缺乏症、己糖胺酶a和b缺乏症、雄性激素受体突变（肯尼迪综合症）、病毒性和朊病毒性疾病、脊髓病、进行性多灶性白质脑病、克雅氏（creutzfeldt-jakob）病、格斯特曼综合症（gerstmann-straussler-scheinker disease）、库鲁病（kuru）、致命性家族性失眠症、阿尔佩斯病（alper’s disease）、原发性进行性或继发性进行性多发性硬化症但非复发性、缓解性多发性硬化症、额颞叶痴呆、威尔森氏症（wilson’s disease）、进行性神经性疼痛、由中风、脑外伤或脊髓损伤引起的缺血。在一些实施方案中，神经退行性疾病或病症是als。
16.在一些实施方案中，对象被诊断为患有或患有自身免疫性疾病。在一些实施方案中，自身免疫性疾病是类风湿性关节炎、iga肾病、与肾脏疾病相关的血管疾病、系统性红斑狼疮（sle）、韦格纳肉芽肿病（wegener’s granulomatosis）、复发性多发性软骨炎、特异性皮炎、银屑病、肉样瘤病、白塞氏病（beh
ç
et’s disease）、vogt-小柳原田综合症（vogt-koyanagi-harada’s disease）、葡萄膜炎、或特发性肺纤维化。
17.在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐是给患者施用的唯一活性剂。
18.在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐与至少一种其他活性剂一起施用于患者。在一些实施方案中，该至少一种其他活性剂是化疗。在一些实施方案中，化疗是烷基化剂、拓扑异构酶抑制剂、有丝分裂抑制剂、抗代谢剂、抗生素、蛋白酶体抑制剂或酪氨酸激酶抑制剂，或其两个或更多个的任意组合。在一些实施方案中，化疗是肿瘤浸润淋巴细胞（til）疗法、工程化t细胞受体（tcr）疗法、嵌合抗原受体（car）t细胞疗法、或自然杀伤（nk）细胞疗法，或其中的两个或更多个的任意组合。在一些实施方案中，至少一种其他活性剂选自抗生素、抗il-6剂和tnf-α抑制剂或其任意组合。在一些实施方案中，抗il-6剂选自托珠单抗（tocilizumab）、司妥昔单抗（siltuximab）、萨瑞鲁单抗（sarilumab）、奥洛组单抗（olokizumab）、艾西莫单抗（elsilimomab）、克拉扎珠单抗（clazakizumab）、西鲁库单抗（sirukumab）和乐维利单抗（levilimab）。在一些实施方案中，tnf-α抑制剂选自依那西普
（etanercept）、英夫利西单抗（infliximab）、赛妥珠单抗（certolizumab）、戈利木单抗（golimumab）和阿达木单抗（adalimumab）。在一些实施方案中，抗生素选自青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类、氟喹诺酮类、磺胺类、四环素类和氨基糖苷类。
19.在一些实施方案中，在施用第一剂量的异丁司特后的12小时内观察到对象中巨噬细胞迁移抑制因子的血浆水平降低。在一些实施方案中，在施用异丁司特1、2、3、4、5、6、7、8、9或10天后的12小时内观察到对象中巨噬细胞迁移抑制因子的血浆水平降低。
具体实施方式
20.除非另有说明，否则本公开的实践将采用本领域技术范围内的化学、生物化学和药理学的常规方法。此类技术在文献中得到了充分的解释。参见，例如；a. l. lehninger, biochemistry (worth publishers, inc., 当前新增)；morrison and boyd, organic chemistry (allyn and bacon, inc., 当前新增)；j. march, advanced organic chemistry (mcgraw hill, 当前新增)；remington: the science and practice of pharmacy, a. gennaro, ed., 20th ed.；fda橙皮书（fda’s orange book）, goodman & gilman the pharmacological basis of therapeutics, j. griffith hardman, l. l. limbird, a. gilman, 11th ed., 2005, the merck manual, 18th edition, 2007，以及the merck manual of medical information 2003。
21.无论是在上文还是下文中，本文中所引用的所有出版物，包括互联网文章、fda橙皮书（可在fda网站上查阅）、书籍、手册、期刊文章、专利和专利申请都以引用的方式整体并入本文。
22.定义在详细描述本公开内容之前，应理解本公开内容不限于特定的施用模式、患者人群等，因为这些可以变化，这一点从随附的说明书中可以看出。
23.必须注意的是，除非上下文明确规定了其他情况，否则在本说明书和预期的权利要求中使用的单数形式“一”、“一种”和“该”包括复数指称。因此，例如，对“一种药物”的引用包括单种药物以及两种或更多种相同或不同的药物，对“一种任选的赋形剂”的引用是指单种任选的赋形剂以及两种或更多种相同或不同的任选的赋形剂，等等。
24.在描述和要求保护本公开时，将根据下文所述的定义使用以下术语。
25.如本文所用，术语“包含”或“包括”意指组合物和方法包括所提及的元素，但不排除其他元素。当用于定义组合物和方法时，“基本上由
…
组成”应指排除对所述目的的组合具有任何基本意义的其他元素。因此，基本上由本文定义的元素组成的组合物不排除其他不会对所要求保护的发明的基础和新颖性特征产生实质性影响的材料或步骤。“由
…
组成”是指不包括微量元素以上的其他成分和实质性方法步骤。由这些过渡术语中的每一个定义的实施方案都在本发明的范围内。当实施方案由这些术语中的一个定义时（例如，“包含”），应理解为本公开内容也包括替代性实施方案，例如用于所述实施方案的“基本上由
…
组成”和“由
…
组成”。
[0026]“药学上可接受的赋形剂或载体”是指可以任选性地被包含在本公开的组合物中的、并且对患者不会造成明显的不良毒理学影响的赋形剂。
[0027]“药学上可接受的盐”包括但不限于氨基酸盐、用无机酸制备的盐（例如氯盐、硫酸
盐、 磷酸盐、二磷酸盐、溴化物和硝酸盐），或由前述任何一种的相应无机酸形式制备的盐（例如盐酸盐等），或用有机酸制备的盐（例如苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、乙基琥珀酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、对甲苯磺酸盐、棕榈酸盐、水杨酸盐和硬脂酸盐，以及酯酸盐、葡糖酸盐和乳糖酸盐）。同样地，含有药学上可接受的阳离子的盐包括但不限于钠、钾、钙、铝、锂和铵（包括取代的铵）。
[0028]
本文所述的“活性分子”或“活性剂”包括任何试剂、药物、化合物、物质组合物或混合物，它们提供一些药理学上的、通常是有益的可在体内或体外被证明的作用。这包括食品、食品补充剂、营养素、保健品、药物、疫苗、抗体、维生素和其他有益的制剂。如本文所用，这些术语进一步包括任何在病人身上产生局部或全身效应的生理的或药理的活性物质。在具体实施方案中，活性分子或活性剂可包括异丁司特或其药学上可接受的盐。
[0029]“实质上”或“基本上”是指几乎全部的或完全的，例如，某些特定数量的95%或以上。
[0030]“任选的”或
ꢀ“
任选地”是指随后描述的情况可能发生或可能不发生，因此该描述包括情况发生的实例和不发生的实例。
[0031]
术语“对象/受试者”、“个体”或“患者”在本文可互换使用并且指的是脊椎动物，优选哺乳动物。哺乳动物包括但不限于小鼠、啮齿动物、大鼠、类人猿、人类、农场动物、狗、猫、运动动物和宠物。
[0032]
本文提供的组合物或试剂的术语“药学有效量”或“治疗有效量”是指无毒但足够以提供期望的反应（例如减少或逆转进行性神经退行性疾病）的组合物或试剂的量。所需的确切数量因对象而异，取决于对象的物种、年龄和一般状况、被治疗的病情的严重程度、所使用的特定药物或药品、给药方式等。对于任意个体的情况的适当的“有效”量可由本领域的普通技术人员根据本文提供的信息，通过常规实验来确定。
[0033]
术语“约”将被本领域普通技术人员理解并且将在一定程度上根据其使用的上下文而变化。如果该术语的用途对于本领域普通技术人员来说在其使用的上下文中并不明确，那么“约”将意味着不超过该特定术语的正或负10%。例如，在一些实施方案中，它意味着特定术语的正或负5%。某些范围在本文中以术语“约”开头的数值呈现。术语“约”在此用于为其后面的确切数字提供字面支持以及为接近或近似于该术语后面的数字提供支持。在确定数字是否接近或近似于具体描述的数字时，接近或近似的未描述的数字可以是数字，该数字在其呈现的背景下提供了具体描述的数字的实质等效物。
[0034]
如本文所用，术语“多形性胶质母细胞瘤”或“胶质母细胞瘤”“或恶性胶质瘤”是本领域中广为理解的术语。在一些实施方案中，“多形性胶质母细胞瘤”或
ꢀ“
胶质母细胞瘤”或“恶性胶质瘤”在本文中可互换使用，指的是产生于星形胶质细胞的脑肿瘤。在一些实施方案中，胶质母细胞瘤是经典的胶质母细胞瘤、原始神经胶质母细胞瘤、间质胶质母细胞瘤或神经胶质母细胞瘤。在一些实施方案中，胶质母细胞瘤是经典的胶质母细胞瘤。
[0035]
如本文所用，术语“疗法”或“治疗”是指对患者的疾病或病症或相关疾病的任何治疗，包括抑制疾病或病症，即阻止或抑制临床症状的发展（例如癌症的恶病质）；和/或缓解疾病或病症，即导致临床症状消退（例如增加总生存期或减少肿瘤负担）。
[0036]
在某些方面，术语治疗是指临床结果的改善。术语“临床结果”是指与病人对治疗的反应有关的任何临床观察或测量。临床结果的非限制性例子包括肿瘤反应（tr）、总生存
期（os）、无进展生存期（pfs）、无病生存期、肿瘤复发时间（ttr）、肿瘤进展时间（ttp）、相对风险（rr）、毒性或副作用。“总生存期”（os）是指与未经治疗的个人或病人相比，预期寿命的延长。“无进展生存期”（pfs）或“肿瘤进展时间”（ttp）表示治疗期间和治疗后癌症不增长的时间长度。无进展生存期包括患者经历完全反应或部分反应的时间，以及患者经历疾病稳定的时间。如本文所用的和美国国家癌症研究所（national cancer institute）所定义的“肿瘤复发”是指通常在无法发现癌症的一段时间后，癌症复发（回来）。癌症可能复发到与原来的（原发）肿瘤相同的地方，或复发到身体的其他地方。这也被称为复发性癌症。“肿瘤复发时间”（ttr）被定义为从诊断癌症的日期到第一次复发、死亡或如果病人在最后一次接触时没有任何肿瘤复发，则到最后一次接触的日期的时间。如果患者没有复发，那么ttr在死亡时或最后一次随访时被删减。“相对风险”（rr）在统计学和数学流行病学中指的是与暴露相关的某一事件（或患某一疾病）的风险。相对风险是事件发生在暴露组与非暴露组的概率之比。
[0037]“疗法”或“治疗”包括阻止疾病的发展或逆转疾病的症状或病症。临床结果改善的非限制性例子包括更长的生存时间、肿瘤大小的减少、肿瘤大小的不增长和/或神经系统症状的不加剧。神经系统症状的非限制性例子包括复视、呕吐、食欲不振、情绪和性格的变化、思考和学习能力的变化、癫痫发作、语言困难和认知障碍。
[0038]
本公开的其他目标、特征和优点将从以下详细描述中变得明显。然而，应该理解的是，详细描述和具体实施例虽然表明了本公开的具体实施方案，但仅以说明的方式给出，因为本公开的精神和范围内的各种变化和修改对于本领域的技术人员来说将从该详细描述中变得明显。
[0039]
本公开的方法是基于分子异丁司特的施用。异丁司特是一种小分子药物（分子量为230.3），其结构如下所示。
[0040]
异丁司特还可以在以下中找到：chembank id 3227、cas # 50847-11-5和beilstein handbook参考号5-24-03-00396。其分子式对应于c14h18n2o。异丁司特还有不同的化学名称，包括2-甲基-1-(2-(1-甲基乙基)吡唑并(1,5-a)吡啶-3-基)1-丙酮；3-异丁酰基-2-异丙基吡唑并(1,5-a)吡啶；和1-(2-异丙基-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-2-甲基-丙-1-酮。异丁司特的其他同义词包括ibudilastum（拉丁文）、brn 0656579、kc-404和mn-166。其品牌名称为ketas
®
。本文所指的异丁司特是指包括其任何和所有药学上可接受的盐形式、前药形式（例如，相应的缩酮）、溶剂化物等以适用于其用于给药的预期制剂。
[0041]
异丁司特也是环核苷酸磷酸二酯酶（pde）3a、4、10a1和11a1的选择性抑制剂（gibson et al., eur j pharmacol 538: 39-42, 2006），具有toll样受体-4（tlr4）拮抗活性（yang et al., cell death and disease (2016) 7, e2234; doi:10.1038/cddis.2016.140），并且也被报道具有白三烯d4和paf拮抗活性。与其他pde抑制剂和抗炎药相比，它的情况显示出了有效地抗炎和独特。pde催化3'-碳上的磷酸酯键的水解以产生相应的5'-核苷酸单磷酸盐。因此，它们调节细胞中环核苷酸的浓度。由于许多激素和神经递
质的细胞外受体利用环核苷酸作为第二信使，因此pde也调节细胞对这些细胞外信号的反应。至少有八类pde：ca
2
/钙调蛋白依赖性pde（pde1）；cgmp刺激性pde（pde2）；cgmp抑制性pde（pde3）；camp特异性pde（pde4）；cgmp结合性pde（pde5）；光感受器pde（pde6）；高亲和性、camp特异性pde（pde7）；和高亲和性cgmp特异性pde（pde9）。异丁司特通过对炎症细胞（例如胶质细胞）的作用从而抑制促炎症介质和神经活性介质的释放来抑制炎症。异丁司特还可抑制促炎症细胞因子（il-1
ß
、tnf-α）的产生，并可增强抗炎症细胞因子（il-4、il-10）的产生。与上述内容相关的参考文献包括以下内容：obernolte,r.,etal.(1993)“thecdnaofahumanlymphocytecyclic-ampphosphodiesterase(pdeiv)revealsamultigenefamily”gene129:239-247；rile,g.,etal.(2001)“potentiationofibudilastinhibitionofplateletaggregationinthepresenceofendothelialcells”thromb.res.102:239-246；souness,j.e.,etal.(1994)“possibleroleofcyclicampphosphodiesterasesintheactionsofibudilastoneosinophilthromboxanegenerationandairwayssmoothmuscletone”br.j.pharmacol.111:1081-1088；suzumura,a.,etal.(1999)“ibudilastsuppressestnf.alpha.productionbyglialcellsfunctioningmainlyastypeiiiphosphodiesteraseinhibitorincns”brainres.837:203-212；takuma,k.,etal.(2001)“ibudilastattenuatesastrocyteapoptosisviacyclicgmpsignalingpathwayinaninvitroreperfusionmodel”br.j.pharmacol.133:841-848.关于cns癌症的治疗，异丁司特表现出良好的cns渗透性(sanftneretalxenobiotica200939:964-977)。
[0042]
异丁司特也是巨噬细胞抑制因子（mif）的对羟基苯丙酮酸（p-hydoxyphenylpyruvate）（hpp）同源酶活性的变构抑制剂（choetal.,pnas-usa,2010june107:11313-8），从而抑制mif的催化和趋化功能。发明人意外地发现，异丁司特还能降低mif的血浆水平。mif血浆水平的这种降低是出乎意料的，因为mif的变构抑制和mif在血浆中的浓度之间并没有已知的联系。然而，由于mif通过激活cd74与cd44或趋化因子受体cxcr2和cxcr4的复合物参与细胞内信号传导，所以异丁司特对mif的抑制和mif血浆水平的降低都可以使mif的促炎作用降到最低。
[0043]
如前所述，提及到的任何一种或多种本文所述的药物，特别是异丁司特，是指涵盖适用情况下的任何的和所有的对映体、对映体的混合物（包括外消旋混合物）、前药、药学上可接受的盐形式、水合物（例如一水合物、二水合物等）、溶剂化物、不同的物理形式（例如结晶固体、无定形固体）、代谢物等。
[0044]
施用方法如上所述，在一个方面，本公开涉及降低有需要的对象中巨噬细胞迁移抑制因子的血浆水平的方法，该方法包含以下步骤，或基本上由以下步骤组成，或由以下步骤组成：向对象施用治疗有效量的异丁司特或其药学上的盐。这种施用可有效地减弱或逆转对象的炎症。炎症与对象被诊断为患有或患有的严重的肺炎、ards、癌症、微生物感染、败血症或神经退行性疾病或病症有关。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐以每日约0.1mg至720mg、每日约30mg至200mg、每日约40mg至600mg、或每日约100mg至480mg的日剂量施用。在一些实施方案中，在施用异丁司特的第一剂量后的12小时内观察到对象
中巨噬细胞迁移抑制因子的血浆水平降低。在一些实施方案中，在施用异丁司特1、2、3、4、5、6、7、8、9或10天后的12小时内观察到对象中巨噬细胞迁移抑制因子的血浆水平降低。
[0045]
在一些实施方案中，对象被诊断为患有或患有严重的病毒引起的肺炎。当心脏、肾脏或循环系统处于衰竭的危险或肺部不能再吸收足够的氧气时，肺炎可被列为重症。这时通常需要在重症监护室输注抗生素治疗，有时还需要人工呼吸或额外的药物（例如皮质类固醇）。重症肺炎可被定义为包括：（i）存在至少两个次要标准，选自呼吸频率
⩾
30次呼吸/分钟、动脉血氧张力与吸氧分数之比《250、双侧或多叶肺炎、收缩压
⩽
90mmhg、以及舒张血压
⩽
60mmhg；或（ii）存在一个主要标准，选自需要机械通气、脓毒性休克或需要血管加压》4小时、48小时内浸润面积增加》50%、以及急性肾衰竭。在一些实施方案中，严重的病毒引起的肺炎与冠状病毒感染有关。在一些实施方案中，冠状病毒感染是covid-19。
[0046]
在一些实施方案中，对象被诊断为患有或患有急性呼吸窘迫综合症（ards）。轻度ards的特征是pao2/fio2为200mmhg至300mmhg。中度ards的特征是pao2/fio2为100mmhg至200mmhg。重度ards的特征是pao2/fio2《100mmhg。
[0047]
在一些实施方案中，对象被诊断为患有或患有轻度至重度急性呼吸窘迫综合症（ards），其中对象的呼气末正压（peep）≥5cmh2o；并且pao2/fio2《300mmhg。在一些实施方案中，轻度至重度ards与冠状病毒感染有关。在一些实施例中，冠状病毒感染是covid-19。
[0048]
在一些实施方案中，对象被诊断为患有或患有中度至重度急性呼吸窘迫综合症（ards），其中对象的呼气末正压（peep）≥5cmh2o；并且pao2/fio2《200mmhg。在一些实施方案中，中度至重度ards与冠状病毒感染有关。在一些实施方案中，冠状病毒感染是covid-19。
[0049]
在一些实施方案中，对象被诊断为患有或患有癌症。在一些实施方案中，该癌症是：a.循环系统的癌症，选自血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤、纵膈和胸膜的癌症或血管肿瘤；b.呼吸道的癌症，选自鼻腔和中耳癌、副鼻窦癌、喉癌、气管癌、支气管和肺癌、小细胞肺癌（sclc）、非小细胞肺癌（nsclc）、支气管癌、鳞状细胞癌、未分化的小细胞癌、未分化的大细胞癌、腺癌、肺泡（细支气管）癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤或间皮瘤；c.胃肠系统的癌症，选自鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤、癌（carcinoma）、导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽瘤、腺癌、类癌瘤、卡波西氏肉瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、或平滑肌瘤；d.泌尿生殖道的癌症，选自腺癌、威尔姆氏瘤（肾母细胞瘤）、淋巴瘤、白血病、鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌、腺癌、前列腺肉瘤、精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、绒毛膜癌、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样肿瘤或脂肪瘤；e.肝脏的癌症，选自肝癌（肝细胞癌）、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤、嗜铬细胞瘤、胰岛素瘤、血管活性肠肽肿瘤、胰岛细胞瘤或胰高血糖素瘤；f.骨的癌症，选自成骨肉瘤（骨肉瘤）、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤（网状细胞肉瘤）、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨
瘤（骨软骨外生骨疣）、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤或巨细胞肿瘤；g. 神经系统的癌症，选自原发性中枢神经系统淋巴瘤、骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黄瘤、畸形骨炎、脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤（松果体瘤）、少突胶质细胞瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、胶质瘤或肉瘤；h. 生殖系统的癌症，选自子宫内膜癌、宫颈癌、肿瘤前宫颈非典型增生、卵巢癌、浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌、颗粒细胞-膜细胞瘤、睾丸支持细胞-间质细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤、外阴鳞状细胞癌、外阴上皮内癌、外阴腺癌、外阴纤维肉瘤、外阴黑色素瘤、阴道透明细胞癌、阴道鳞状细胞癌、阴道葡葡状肉瘤（胚胎横纹肌肉瘤）、输卵管癌、胎盘癌、阴茎癌、前列腺癌或睾丸癌；i. 血液系统的癌症，选自骨髓癌、急性淋巴母细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合症、霍奇金氏病或非霍奇金氏淋巴瘤；j. 口腔的癌症，选自唇癌、舌癌、牙龈癌、口底癌、腭癌、腮腺癌、唾液腺癌、扁桃体癌、口咽癌、鼻咽癌、梨状窦癌或下咽癌；k. 皮肤的癌症，选自恶性黑色素瘤、皮肤黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西氏肉瘤、色素痣发育不良、脂肪瘤、血管瘤、皮纤维瘤或瘢痕体癌；或l. 癌症，选自肾上腺癌、神经母细胞瘤、结缔组织和软组织癌、腹膜后和腹膜癌、眼癌、眼内黑色素瘤、附件癌、乳腺癌、头部或/和颈部癌、肛门癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、内分泌腺和相关结构的癌症、继发性和未指明的淋巴结恶性肿瘤、继发性呼吸和消化系统恶性肿瘤或其他部位的继发性恶性肿瘤。
[0050]
在一些实施方案中，对象被诊断为患有或患有微生物感染。在一些实施方案中，微生物感染是由病毒、细菌、真菌或其中的两个或更多个的任何组合引起的。在一些实施方案中，微生物感染是由病毒引起的。在一些实施方案中，微生物感染是由细菌引起的。在一些实施方案中，微生物感染是由真菌引起的。
[0051]
在一些实施方案中，对象被诊断为患有或患有败血症。
[0052]
在一些实施方案中，对象被诊断为患有或患有神经退行性疾病或病症。在一些实施方案中，神经退行性疾病或病症是阿尔茨海默病、阿尔茨海默型老年痴呆、皮克氏病（脑叶萎缩症）、结合进行性痴呆与其他突出的神经系统异常的综合症、亨廷顿氏病、结合伴随共济失调的痴呆和/或帕金森病表现的多系统萎缩、进行性核上性麻痹症（steele-richardson-olszewski）、弥漫性路易体病、皮质齿状核黑质变性、哈勒沃登-施帕茨病、进行性家族性肌阵挛性癫痫、逐渐发展的姿势和运动异常的症状、震颤性麻痹（帕金森病）、纹状体黑质变性、进行性核上性麻痹、扭转性肌张力障碍（扭转痉挛；变形性肌张力障碍）、痉挛性斜颈和其他限制性运动障碍、家族性震颤、吉尔斯-德拉-图雷特综合征、进行性共济失调、小脑变性、脊髓小脑变性、小脑皮质变性、橄榄桥脑小脑萎缩（opca）、脊髓小脑变性（弗里德里希氏共济失调及相关疾病）、中枢自主神经系统衰竭（shy-drager综合征）、肌肉无力和消瘦而无感觉变化的综合征（运动神经元病）、肌萎缩侧索硬化症（als）、脊髓性肌肉萎缩症、婴儿脊髓性肌肉萎缩症（werdnig-hoffmann）、青少年脊髓性肌肉萎缩症（wohlfart-kugelberg-welander）、其他形式的家族性脊柱肌肉萎缩症、原发性侧索硬化症、遗传性痉
挛性截瘫、结合肌肉无力和消瘦且带有感觉变化的综合征（进行性神经肌肉萎缩症；慢性家族性多发性神经病变）、腓骨肌萎缩症（charcot-marie-tooth）、肥大性间质性多发性神经病（deferine-sottas）、或各种形式的慢性进行性神经病、进行性视力丧失综合症、视网膜色素变性（色素性视网膜炎）、遗传性视神经萎缩（利伯病）、帕金森病和其他锥体外系疾病、进行性核上性麻痹（steele-richardson-olszewski综合症）、扭转性肌张力障碍（扭转痉挛、变形性肌张力障碍）、局灶性肌张力障碍、运动神经元病、进行性共济失调、原发性侧索硬化症、伴有传导阻滞的多灶性运动神经病、伴有副蛋白血症的运动神经病、以运动为主的周围神经病、橄榄桥脑小脑萎缩、亚速尔（machado-joseph）病、家族性进行性神经退行性疾病、家族性肌萎缩侧索硬化症、脊髓性肌肉萎缩症、家族性痉挛性瘫痪、遗传性生化疾病、先天性多发性关节弯曲症、或青少年进行性延髓性麻痹（fazio-londe）、婴儿期（werdnig-hoffman病）、儿童期发病、或青少年期（wohlfart-kugelberg-welander病）、家族性htlv-1骨髓病、孤立性fsp、或复杂型fsp、超氧化物歧化酶缺乏症、己糖胺酶a和b缺乏症、雄性激素受体突变（肯尼迪综合症）、病毒性和朊病毒性疾病、脊髓病、进行性多灶性白质脑病、克雅氏病、格斯特曼综合症、库鲁病、致命性家族性失眠症、阿尔佩斯病、原发性进行性或继发性进行性多发性硬化症但非复发性、缓解性多发性硬化症、额颞叶痴呆、威尔森氏病、进行性神经性疼痛、由中风、脑外伤或脊髓损伤引起的缺血。在一些实施方案中，神经退行性疾病或病症是als。
[0053]
异丁司特的施用可通过包含制剂的异丁司特的各种施用方式完成。基于异丁司特的治疗制剂的优选的递送方法包括全身和局部递送。这种施用途径包括但不限于口服、动脉内、鞘内、脊髓内、肌肉内、腹膜内、鼻内和吸入途径。
[0054]
更特别的是，本公开的基于异丁司特的制剂可以通过任何合适的途径进行施用以用于治疗，包括但不限于口服、直肠、鼻腔、局部（包括透皮、气溶胶、颊和舌下）、阴道、肠外（包括皮下、静脉内、 肌肉内和皮内）、鞘内和肺部。在一些实施方案中，基于异丁司特的制剂通过口服施用。在一些实施方案中，基于异丁司特的制剂通过注射施用。当然，优选的途径将随接受者的状况和年龄、所治疗的特定综合症以及所采用的特定药物组合而变化。
[0055]
在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐通过口服施用。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐通过注射施用。
[0056]
当包含一种以上的活性剂时，本公开的异丁司特组合物可作为单一的组合物施用，该组合物包含异丁司特和至少一种额外的活性剂的组合。就患者的依从性和给药的便利性而言这样的方法是优选的，因为患者通常不愿意在治疗期间每天服用多次多种药丸或剂型。替代地，本公开的组合物以分开的剂型施用。在构成本公开的治疗组合物的药物以分开的剂型施用且需要共同施用的情况下，异丁司特和额外的活性剂中的每一个可以同时、按任何顺序或单独施用。
[0057]
剂量治疗量可根据经验确定，并将随被治疗的特定条件、对象以及组合物中包含的每种活性剂的效力和毒性而变化。施用的实际剂量将根据对象的年龄、体重和一般状况以及所治疗的病情的严重程度、保健专业人员的判断和所给予的特定组合物而变化。
[0058]
治疗有效量可由本领域技术人员确定，并将根据每个特定的案例的要求进行调整。一般来说，异丁司特或其药学上可接受的盐的治疗有效量是每日总剂量约0.1 mg /天
至720 mg /天、约40-600 mg/天、或约100-480 mg/天、或更优选地，以约1-240 mg/天、约30-240 mg/天、约30-200 mg/天、约30-120 mg/天、约1-120 mg/天、约50-150 mg/天、约60-150 mg/天、约60-120 mg/天、或约60-100 mg/天的量，以单剂量或多剂量施用。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐的治疗有效量为约30-200 mg/天，以单剂量或多剂量的方式给药。在一些实施方案中，多剂量包括每天两个、三个或四个剂量。
[0059]
优选的剂量包括大于约20 mg bid或tid的剂量。也就是说，优选的剂量大于约30 mg/天、60 mg/天、90 mg/天、120 mg/天、150 mg/天、180 mg/天、210 mg/天、240 mg/天、270 mg/天、300 mg/天、360 mg/天、400 mg/天、440 mg/天、480 mg/天、520 mg/天、580 mg/天、600 mg/天、620 mg/天、640 mg/天、680 mg/天和720 mg/天或以上。
[0060]
在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐的治疗有效量为至少30 mg/天、至少40 mg/天、至少50 mg/天、至少60 mg/天、至少70 mg/天、至少80 mg/天、至少90 mg/天、至少100 mg/天、至少110 mg/天、至少120 mg/天、至少130 mg/天、至少140 mg/天、至少150 mg/天、至少160 mg/天、至少170 mg/天、至少180 mg/天、至少190 mg/天、至少200 mg/天、至少225 mg/天、至少250 mg/天、至少275 mg/天、至少300 mg/天、至少325 mg/天、至少350 mg/天、至少375 mg/天、至少400 mg/天、至少425 mg/天、至少450 mg/天、至少475 mg/天、至少500 mg/天、至少525 mg/天、至少550 mg/天、至少575 mg/天、至少600 mg/天、至少625 mg/天、至少650 mg/天、至少675 mg/天、至少700 mg/天、或至少720 mg/天。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐的治疗有效量为至少60 mg/天。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐的治疗有效量为至少100 mg/天。
[0061]
根据剂量和被治疗的确切条件，施用可以是每天一次、两次、三次或四次，时间过程为一天到几天、几周、几个月、甚至几年、甚至可以是病人的一生。说明性的剂量方案将持续至少约一周、约1-4周、1-3个月、1-6个月、1-52周、1-24个月或更长的时间。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30天。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐施用三个月或更短。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐施用至少三个月。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐施用至少六个月。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐施用至少一年。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐施用至少两年。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐施用至少三年。
[0062]
在一些实施方案中，治疗有效量的异丁司特或其药学上可接受的盐以每天单个剂量施用。在一些实施方案中，治疗有效量的异丁司特或其药学上可接受的盐以每天两个剂量施用。在一些实施方案中，治疗有效量的异丁司特或其药学上可接受的盐以每天三个剂量施用。在一些实施方案中，治疗有效量的异丁司特或其药学上可接受的盐以每天四个剂量施用。在一些实施方案中，治疗有效量的异丁司特或其药学上可接受的盐被持续施用。
[0063]
在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐每天施用至少一次。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐每天施用至少两次。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐每天施用一次。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐每天施用两次。
[0064]
实际上，任何给定的本公开的组合物或活性剂的单位剂量可以根据临床医生的判
断、患者的需求等按各种剂量方案施用。本领域的普通技术人员将了解或者可以用常规方法通过实验来确定具体的剂量方案。示例性的剂量方案包括但不限于每天施用五次、每天四次、每天三次、每天两次、每天一次、每隔一天、每周三次、每周两次、每周一次、每月两次、每月一次等。
[0065]
制剂异丁司特可以以制剂组合物的形式给药，该组合物可以任选地包含一种或多种如下所述的额外的成分。
[0066]
赋形剂/载体除了异丁司特或其药学上可接受的盐，本公开的组合物可进一步包括一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。示例性赋形剂包括但不限于聚乙二醇（peg）、peg 400、（2-羟丙基）-β-环糊精、氢化蓖麻油（hco）、聚氧乙烯蓖麻油（cremophor）、碳水化合物、淀粉（例如，玉米淀粉）、无机盐、抗菌剂、抗氧化剂、粘合剂/填料、表面活性剂、润滑剂（例如硬脂酸钙或镁）、助流剂（例如滑石粉）、崩解剂、稀释剂、缓冲剂、酸、碱、膜衣、其组合等。
[0067]
本发明公开的组合物可包括一种或多种碳水化合物，例如糖、衍生糖（例如醛醇、醛酸）、酯化糖和/或糖聚合物。特定的碳水化合物赋形剂包括，例如：单糖，例如果糖、麦芽糖、半乳糖、葡萄糖、d-甘露糖、山梨糖等；二糖，例如乳糖、蔗糖、海藻糖、纤维二糖等；多糖，例如棉子糖、麦芽糖、麦芽糊精、糊精、淀粉等；以及醛醇，例如甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、木糖醇、山梨醇（葡萄糖醇）、吡喃糖基山梨醇、肌醇等。
[0068]
同样适合用于本公开的组合物的是马铃薯和玉米基淀粉，例如淀粉糖酸钠和直接地可压缩的改性淀粉。
[0069]
进一步有代表性的赋形剂包括无机盐或缓冲剂，例如柠檬酸、氯化钠、氯化钾、硫酸钠、硝酸钾、磷酸一钠、磷酸二钠及其组合。
[0070]
本公开的组合物还可包含一种或多种抗氧化剂。抗氧化剂用于防止氧化，从而防止药物或制剂的其他成分的恶化。适用于本公开的抗氧化剂包括，例如，抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、次磷酸、硫代甘油、没食子酸丙酯、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠及其组合。
[0071]
其他的示例性赋形剂包括表面活性剂，例如聚山梨酯，例如“tween 20”和
ꢀ“
tween 80”，以及多聚物，例如f68和f88（两者均可从basf, mount olive, n.j.获得）、山梨醇酯、脂类（例如，磷脂（例如卵磷脂和其他磷脂酰胆碱以及磷脂酰乙醇胺））、脂肪酸和脂肪酯、固醇（例如胆固醇）以及螯合剂（例如edta、锌和其他合适的阳离子）。
[0072]
此外，本公开的组合物可以任选地包括一种或多种酸或碱。可以使用的酸的非限制性例子包括那些选自盐酸、乙酸、磷酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、甲酸、三氯乙酸、硝酸、高氯酸、磷酸、硫酸、富马酸及其组合的酸。适合的碱的非限制性例子包括但不限于选自氢氧化钠、乙酸钠、氢氧化铵、氢氧化钾、乙酸铵、乙酸钾、磷酸钠、磷酸钾、柠檬酸钠、甲酸钠、硫酸钠、硫酸钾、富马酸钾及其组合的碱。
[0073]
将根据赋形剂的作用、活性剂成分的剂量要求和组合物的特殊需要而变化组合物中任何单个赋形剂的量。通常，任何单个赋形剂的最佳量是通过常规实验确定的，即通过制备含有不同量的赋形剂的组合物（从低到高），检查稳定性和其他参数，然后确定达到最佳性能且无明显不良影响的范围。
2003中找到。
[0078]
上文提供的剂量仅仅是指南；在与异丁司特或其药学上可接受的盐联合治疗的期间，次要活性剂的精确剂量当然会被相应地调整，并会根据例如预期的患者群体、要治疗的特定进行性神经病症症状或条件、所施用的活性剂之间的潜在协同作用等因素调整，并由本领域的技术人员根据本文提供的指导轻易地确定。
[0079]
持续递送制剂优选地，所述组合物被配制为提高稳定性和延长异丁司特或其药学上可接受的盐的半衰期。例如，异丁司特或其药学上可接受的盐可以以控释或缓释制剂的方式递送。控释或缓释制剂的制备方法是将异丁司特或其药学上可接受的盐纳入载体或媒介（例如脂质体、不可吸收的防渗聚合物（例如乙酸乙烯酯共聚物和hytrel
®
共聚物）、可膨胀的聚合物（例如水凝胶）、或可吸收的聚合物（例如胶原蛋白和某些聚酸或聚酯（例如那些用于制造可吸收缝合线的）））。此外，异丁司特或其药学上可接受的盐可以被封装、吸附或连接到微粒载体上。微粒载体的例子包括那些来自聚甲基丙烯酸甲酯聚合物的载体，以及来自聚（丙交酯）和聚丙交酯-乙交酯共聚物的微粒子，称为plg。参见，例如，jeffery et al., pharm. res. (1993) 10:362-368; 以及 mcgee et al., j. microencap. (1996)。
[0080]
适合此目的的缓释聚合物在本领域是已知的，包括疏水性聚合物（例如纤维素醚）。适合的纤维素醚的非限制性例子包括乙基纤维素、醋酸纤维素等；聚乙烯酯，例如聚醋酸乙烯酯、聚丙烯酸酯、甲基丙烯酸和丙烯酸酯聚合物（ph不依赖的类型）；高分子量的聚乙烯醇和蜡，例如脂肪酸和甘油酯、甲基丙烯酸酯中性聚合物、聚乙烯醇-马来酸酐共聚物等；乙基丙烯酸酯-甲基丙烯酸酯共聚物；氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物；以及其混合物。
[0081]
递送形式本文所述的异丁司特或其药学上可接受的盐的组合物涵盖所有类型的制剂，尤其是那些适合于全身或鞘内施用的制剂。口服剂型包括片剂、锭剂、胶囊、糖浆、口服悬浮液、乳剂、颗粒剂和丸剂。在一些实施方案中，口服剂型是片剂。在一些实施方案中，该片剂是缓释片剂。在一些实施方案中，口服剂型是胶囊。在一些实施方案中，该胶囊是缓释胶囊。
[0082]
替代的制剂包括气溶胶、透皮贴剂、凝胶、乳膏、软膏、栓剂、可重组的粉末或冻干物、以及液体。用于重组固体组合物（例如在注射前）的合适的稀释剂的例子包括注射用抑菌水、5%的葡萄糖水、磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液（ringer’s solution）、生理盐水、无菌水、去离子水及其组合。关于液体药物组合物，设想的是溶液和悬浮液。优选地，本公开的异丁司特或其药学上可接受的盐的组合物适合口服施用。
[0083]
现在转向口服递送制剂，可以任选地使用一种或多种附属成分或添加剂通过压缩或模塑制成片剂。压缩片剂的制备方法是，例如，通过在适当的压片机中将自由流动形式的活性成分（例如粉末或颗粒）任选地与粘合剂（例如，聚维酮、明胶、羟丙基甲基纤维素）、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂（例如淀粉糖酸钠、交联波维酮、交联羧甲基纤维素钠）和/或表面活性剂或分散剂混合压缩。
[0084]
模制片剂例如通过在合适的压片机中模制粉状化合物与惰性液体稀释剂的混合物而制成。片剂可以任选地进行包衣或刻痕，并且可以配制从而提供活性成分的缓释或控释，例如使用不同比例的羟丙基甲基纤维素以提供所需的释放曲线。任选地，为片剂提供包衣（例如薄膜、糖衣或肠衣）以在胃以外的肠道部分提供释放。制片和胶囊的工艺、设备和收
费厂家是本领域中众所周知的。
[0085]
用于口腔局部施用的制剂包括：包含活性成分的锭剂，所述活性成分一般在调味基质（例如蔗糖和阿拉伯树胶或西黄蓍胶（tragacanth））中；以及包含活性成分的糖锭剂，所述活性成分在惰性基质（例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯树胶）中。
[0086]
用于局部施用的药物组合物也可以被配制成软膏、乳剂、悬浮液、洗剂、粉末、溶液、糊剂、凝胶、喷雾、气雾剂或油的形式。
[0087]
替代地，该制剂可以是浸渍有活性成分和任选的一种或多种赋形剂或稀释剂的贴片（例如透皮贴片）或敷料（例如绷带）或粘性膏药的形式。外用制剂可以额外地包括能促进成分通过皮肤或其他受影响区域吸收或渗透的化合物，例如二甲基亚砜红没药醇（dimethylsulfoxidem bisabolol）、油酸、肉豆蔻酸异丙酯和d-柠檬烯等，仅举几例。
[0088]
对于乳剂，油性相是由已知的成分以已知的方式构成的。虽然该相可以仅包含乳化剂（emulsifier）（也称为乳化剂（emulgent）），但其理想地包含至少一种乳化剂与脂肪和/或油的混合物。优选地，将亲水性乳化剂与作为稳定剂的亲油性乳化剂放在一起。带有或不带有稳定剂的乳化剂共同构成了所谓的乳化蜡，而乳化蜡与油和/或脂肪一起构成了所谓的乳化软膏基质，其形成了膏状制剂的油性分散相。说明性的乳化剂和乳液稳定剂包括tween 60、span 80、十八十六醇、肉豆蔻醇、硬脂酸甘油酯和十二烷基硫酸钠。
[0089]
用于直肠施用的制剂通常为具有包含例如可可脂或水杨酸盐的合适的基质的栓剂形式。
[0090]
适合阴道施用的制剂一般采取栓剂、棉条、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾的形式。
[0091]
适合鼻腔施用的制剂，其中载体是固体，包括具有例如在约20至约500微米的范围内的粒径的粗粉。这样的制剂通常通过鼻腔快速吸入给药，例如从靠近鼻子的粉末容器中吸入。替代地，用于鼻腔递送的制剂可以是液体形式，例如鼻腔喷雾或鼻腔滴剂。
[0092]
用于吸入的可雾化制剂可以是干粉形式（例如，适合通过干粉吸入器给药），或者可以是液体形式（例如，用于在雾化器中使用）。用于递送可雾化溶液的雾化器包括aerx
®
（aradigm）、ultravent
®
（mallinkrodt）和acorn ii
®
（marquest medical products）。也可以使用加压的计量吸入器（mdi）（例如ventolin
®
计量吸入器）来递送本公开的组合物，其含有在药学上的惰性液体推进剂（例如氯氟烃或碳氟化合物）中的如本文所述的药物组合的溶液或悬浮液。
[0093]
适合用于肠外施用的制剂包括适合注射的水性和非水性的等渗无菌溶液以及水性和非水性的无菌悬浮液。
[0094]
本公开的肠外制剂任选地包含在单位剂量或多剂量的密封容器（例如，安瓿和小瓶）中并可在只需要在使用前立即添加无菌液体载体（例如，注射用水）的冰冻-干燥（冻干）状态下储存。临时注射液和悬浮液可由前文描述的无菌粉末、颗粒和片剂制备。
[0095]
本公开的制剂也可以是缓释制剂，使得与非缓释制剂相比，药物成分中每一种随时间缓慢释放或吸收。缓释制剂可采用活性剂的前药形式、延迟释放药物递送系统（例如脂质体或聚合物基质、水凝胶或聚合物的共价连接（例如聚乙二醇与活性剂））。
[0096]
除了上文特别提及的成分外，本公开的制剂可以任选地包括制药领域中的其它常规药剂和正在采用的特定类型的制剂，例如，对于口服给药形式，用于口服给药的组合物还可包括作为甜味剂、增稠剂或调味剂的额外制剂。
[0097]
试剂盒本文还提供了一种试剂盒，其含有至少一种本公开的组合组合物，并附有使用说明。
[0098]
例如，在每个药物本身作为单独或分开的剂型施用的情况下，除了构成本公开的组合物的每种药物外，试剂盒还包含异丁司特并附有使用说明。药物成分可以以任何适合于施用的方式包装，只要在与施用说明一起考虑时，该包装明确地指出每种药物成分被施用的方式。
[0099]
例如，对于包含异丁司特和一种其他活性剂的说明性试剂盒，该试剂盒可以按任何适当的时间段（例如按天）组织。作为示例，对于第1天，代表性的试剂盒可以包含异丁司特和另一种活性剂中的每一种的单位剂量。如果每种药物每天施用两次，那么试剂盒可以含有对应于第1天的异丁司特和另一种活性剂中的每一种的两排单位剂量形式，以及施用时间的说明。可替代地，如果一种或多种药物与组合物中的其他药物成员相比，在施用时间或单位剂量形式的数量上有所不同，那么这将反映在包装和说明书中。根据上文，各种实施方案可以很容易地被设想出来，并且当然地取决于除异丁司特外的用于治疗的特定药物组合、其相应的剂型、推荐剂量、预期的患者群体等。包装可以采用通常用于药品包装的任何形式，并可以利用许多特征中（例如不同的颜色、包装、防篡改包装、泡罩包装、干燥剂等）的任何一种。
[0100]
应当理解，虽然已经结合优选的具体实施方案描述了本公开内容，但上述说明书以及后文的实施例旨在说明而不是限制本公开的范围。本公开的范围内的其他方面、优点和修改对于本公开所涉及领域的技术人员来说是显而易见的。
[0101]
本技术中提到的所有参考文献，包括任何专利、已公开的专利申请、书籍、手册、期刊出版物或 fda橙皮书通过引用整体并入本文。
[0102]
下面的实施例是为了说明本公开的各种实施方式而给出的，并不意味着以任何方式限制本公开。本领域的技术人员将很容易理解，本公开的内容很适合于实现所述的目标并获得所述的目的和优点，以及本文所包含的那些目标、目的和优点。本实施例以及本文所描述的方法是目前具有代表性的实施方案且是示范性的，并不旨在作为对本公开范围的限制。本领域的技术人员将想到，其中的变化以及其他用途将涵盖于由权利要求书的范围所定义的本公开的精神中。
实施例
[0103]
实施例1：评估异丁司特用于治疗covid-19患者中度至重度肺炎/ards的的安全性、耐受性和临床反应的2期开放标签研究该研究由筛选阶段后跟治疗和随访（研究结束）阶段组成。在筛选阶段之后，如果对象符合入选标准，则对对象进行异丁司特治疗。在完成10天的治疗阶段后，打电话给对象以收集不良事件和合并用药（concomitant medication）。
[0104]
初步筛选（筛选阶段：最多3天）后，对象每天接受异丁司特 100 mg/d（50 mg b.i.d），连续10天（治疗阶段）。签署icf后进行以下筛选评估：纳入/排除标准审查、评估临床状态、抽血检测血浆细胞因子水平、crp（c反应蛋白）和pk/生物标志物。
[0105]
在治疗阶段的第1天（基准），用异丁司特治疗对象。在治疗阶段，对象将进行研究
相关的评估以收集关于不良事件和合并用药的信息。
[0106]
患者接受治疗结束时的电话或访问，以评估不良事件状况（研究阶段结束）。
[0107]
主要结果：使用7类顺序量表的临床状态：1. 不住院恢复正常活动；2. 不住院但无法恢复正常活动；3. 住院但不需要补充氧气；4. 住院并需要补充氧气；5. 住院并需要鼻腔高流量氧气治疗、无创机械通气或两者都需要；6. 住院并需要体外膜氧合、有创机械通气或两者都需要；7. 死亡。
[0108]
次要结果：
●ꢀ
临床上改善的时间
●ꢀ
pao2/fio2比率
●ꢀ
血浆细胞因子水平（mif、il-1β、il-6等）
●ꢀ
crp（c反应蛋白）水平
●ꢀ
机械通风的发生率
●ꢀ
icu停留的时间
●ꢀ
无呼吸机的天数
●ꢀ
死亡率
●ꢀ
出院时间/机械通气时间
●ꢀ
不良事件的发生率。
[0109]
研究入选标准：纳入标准1. 获得对象或对象代表的书面或口头知情同意2. 年龄在18至80岁（含）的男性或女性对象3. 符合who标准的covid-19肺炎（包括任何样本（例如血液、呼吸道、粪便、尿液或任何其他体液）的pcr阳性）4. 经柏林定义（berlin definition）确认为中度至重度的ards a）呼气末正压（peep）≥5 cm h2o和b）pao2/fio
2 《 200 mm hg5. 未插管6. 能够吞咽胶囊（4号）7. 对研究药物或其赋形剂没有已知的过敏现象排除标准1. 疑似活动性细菌、真菌、病毒或除covid-19以外的其他感染2. 已知或怀疑有免疫抑制介质或化疗药物的免疫抑制现象3. 活跃的原发性肺癌或转移到肺部的其他恶性肿瘤4. 中度至重度肝衰竭a. alt、ast、总胆红素》3 x uln5. 严重的copd（根据gold分类法（gold classification）为iii阶段或严重）
6. 因基准肺部疾病而接受家庭呼吸机支持或持续的家庭氧气治疗7. 活动性肺结核（tb）感染8. 预期寿命少于24小时9. 已经插管和使用呼吸机支持的病人10. 女性对象在筛选或基准时必须不处于哺乳期或怀孕期；11. 有胃或肠道手术史或任何其他可能干扰或被调查员判断为干扰研究药物的吸收、分布、代谢或排泄的情况12. 在研究药物治疗前5个半衰期内或30天内（以较长者为准）接受研究性药物的治疗13. 任何其他严重的医疗状况或异常，其在调查员看来将排除参与该研究的可能性。
[0110]
评估的日程表
●ꢀ
知情同意书：在筛选阶段
●ꢀ
纳入/排除标准审查：在筛选阶段和治疗阶段的第1天
●ꢀ
评估临床状况：在筛选阶段；治疗阶段的第1-10天；以及后续电话/访问
●ꢀ
c反应蛋白：在筛选阶段；治疗阶段的第1、3、7和10天
●ꢀ
pk血样：在筛选阶段；治疗阶段的第1、3、5、7和10天
●ꢀ
生物标志物血样（mif，il-1b）：治疗阶段的第1-10天
●ꢀ
施加研究药物：治疗阶段的第1-10天
●ꢀ
不良事件审查：治疗阶段的第1-10天；以及后续电话/访问
●ꢀ
合并用药审查：治疗阶段的第1-10天。
[0111]
相对于筛选阶段的初始评估，预计在治疗阶段结束时对象的呼吸状况将得到改善。与筛选阶段测量的mif血浆水平相比，预计异丁司特治疗在治疗阶段结束时将降低对象的mif血浆水平。预计在治疗阶段结束时，il-1β、il-6和crp的血浆水平将比筛选阶段测量的各个水平有所下降。
[0112]
实施例2：在肌萎缩侧索硬化症（als）患者中评估异丁司特的多中心、开放标签生物标志物研究这是一项多中心、开放标签的研究，有6周的筛选阶段，36周的治疗阶段，以及最后一次用药后4周的随访阶段。异丁司特口服给药50mg b.i.d.，每日总剂量为100 mg/天。
[0113]
该研究的目标是：（i）测量在 24 周时异丁司特对通过正电子发射断层扫描（pet）成像测量的运动皮层和脑干中 [11c]-pbr28 摄取的影响；（ii）测量异丁司特对通过血液生物标志物测量的神经炎症的一些标志物的影响；以及（iii）评估安全性和耐受性。
[0114]
在筛选的46名患者中，有十一（11）人筛选失败。总共有35名入选的对象被录取。在35名入选的对象中，16名对象（45.7%）提前终止了研究，19名对象完成了试验。在这16名提前退出研究的对象中，11人（68.8%）归因于ae，5人（31.2%）归因于同意书被撤回。
[0115]
完成研究的19名对象的血清样本被用于评估治疗前和用异丁司特治疗后的mif水平。
[0116]
治疗前血清mif平均值（sd）= 422,989 (233,440) pg/ml治疗后血清mif平均值（sd）= 300,922 (113,843) pg/ml
变化/月平均值（se）=
ꢀ‑
19, 845 (8934) pg/ml (p=0.03)。
[0117]
实施例3：随机、双盲、安慰剂对照的平行组研究，以评估异丁司特在有风险发生急性呼吸窘迫综合症（ards）的covid-19对象中的疗效、安全性、耐受性、生物标志物和pk。
[0118]
该研究由筛选阶段、后跟治疗和随访阶段组成。在筛选阶段之后，如果对象符合资格标准，对象将接受异丁司特或安慰剂的治疗。对象每天接受异丁司特 100 mg/d（50 mg b.i.d）或安慰剂，为期7天。7天的治疗阶段结束后，对象在基准后的第14天和第28天接受随访。
[0119]
主要的目标是评估：
●ꢀ
通过在第7天时无呼吸衰竭（即减少对o2治疗的需求）的对象比例来测量异丁司特对比安慰剂在covid-19对象中的疗效；
●ꢀ
通过在第7天时的临床状态（即niaid量表的改善）来测量异丁司特对比安慰剂在covid-19对象中的疗效；以及
●ꢀ
异丁司特对比安慰剂在covid-19对象的细胞因子水平中的抗炎作用。
[0120]
次要的目标是评估：
●ꢀ
在covid-19对象中，异丁司特对比安慰剂的安全性和耐受性；
●ꢀ
通过在第14天无呼吸衰竭（即减少对o2治疗的需求）的对象比例来测量异丁司特对比安慰剂在covid-19对象中的疗效；
●ꢀ
通过第14天的临床状态（即niaid量表的改善）来测量异丁司特对比安慰剂在covid-19对象中的疗效；以及
●ꢀ
异丁司特对比安慰剂在covid-19对象中的药代动力学。
[0121]
筛选阶段（最长3天）。签署icf后进行以下筛选评估：纳入/排除标准审查、体格检查、评估生命体征和o2使用、使用niaid量表的临床状态、ecg、抽血检测血浆细胞因子，其包括：迁移抑制因子（mif）、白细胞介素1-β（il-1β）、白细胞介素6（il-6）、肿瘤坏死因子（tnf-α）和c反应蛋白（crp）。同时还抽取了药代动力学（pk）样本、全血细胞计数（cbc）、综合代谢板（cmp）、d-二聚体和凝血测试。对未绝经的女性进行了血清妊娠试验。在第1天之前的7天内，记录之前服用的药物的使用情况。
[0122]
治疗阶段（7天）。在治疗阶段的第1天（基准），住院的对象接受异丁司特（口服，50 mg（5粒）b.i.d）或安慰剂治疗，为期7天。对象接受研究相关程序，包括体检、生命体征、使用niaid量表的临床状态评估、o2使用、ecg、生物标志物的血液采集、pk、cbc、cmp、d-二聚体和凝血，并记录不良事件和合并用药的信息。
[0123]
随访阶段。随访阶段包括两次访问，第14天（
±
3天）和第28天（
±
3天）。
[0124]
●ꢀ
第14天（住院病人）：在第14天进行体格检查、临床状况、生命体征和氧气使用、ecg、cbc、cmp、d-二聚体和凝血功能测试、生物标志物、ae和conmed审查并记录生存状况。
[0125]
●ꢀ
第28天（如果病人不再住院，则进行电话随访） 在第28天，记录临床状态和生存状态。
[0126]
研究入选标准：纳入标准1. 获得对象或对象代表的书面或口头知情同意2. 年龄在18至80岁（含）的男性或女性对象
3. 符合who标准的sars-cov-2感染（包括任何样本（例如血液、呼吸道、粪便、尿液或任何其他体液）的pcr阳性）4. 与covid-19肺炎一致的异常的胸部影像（x光片、ct扫描或肺部超声）5. 室内空气（ra）中spo
2 ≤ 92%， ra中rr ≥24次/分钟，和/或需要补充氧气6. 至少有1个危险因素可能使患者因covid-19而面临更严重的疾病风险：年龄大于65岁、潜在的严重心脏病、慢性肺病、中度至重度哮喘、身体质量指数≥ 40或糖尿病7. c反应蛋白》 35 mg/l8. 对研究药物或其赋形剂没有已知的过敏现象排除标准1. 疑似活动性细菌、真菌、病毒或covid-19以外的其他原因引起的呼吸衰竭2. 对象已经插管并接受呼吸机支持3. 已知或怀疑有免疫抑制药物或化疗药物的免疫抑制作用4. 活动性原发性肺癌或其他转移到肺部的恶性肿瘤5. 中度至重度肝衰竭（见12.4节），其定义为child-pugh评分≥7分，通过测量：
●ꢀ
总胆红素
●ꢀ
血清白蛋白
●ꢀ
inr
●ꢀ
腹水
●ꢀ
肝性脑病6. 异常的cbc，由以下来定义：
●ꢀ
血小板计数《75,000 /mm3●ꢀ
白血球计数《 2500 /mm37. 对象正在接受透析治疗8. 因基准肺部疾病而接受家庭呼吸机支持或持续的住家o2治疗9. 活动性结核病（tb）感染10. 筛选时处于哺乳期或怀孕期11. 有胃或肠道手术史或任何其他可能干扰或被调查者判断为干扰研究药物的吸收、分布、代谢或排泄的情况12. 在研究性药物治疗前5个半衰期内或30天内（以时间较长者为准）使用研究性药物或标签外药物治疗13. 参加另一项covid-19临床试验14. 在调查员看来将排除参与该研究的可能性的任何其他严重的医疗状况或异常。
[0127]
主要终点：
●ꢀ
定义为在第7天需要减少氧气需求（有创机械通气、无创通气、高流量氧气，或ecmo、cpap、bipap、鼻插管）的无呼吸衰竭的对象比例
●ꢀ
在第7天使用niaid的8分顺序量表的临床状态相对于基准的变化平均值
●ꢀ
在第7天使用niaid的8分顺序量表的临床状态至少改善1分的患者百分比
●ꢀ
在第7天迁移抑制因子（mif）、白细胞介素1-β（il-1β）、白细胞介素6（il-6）、肿
瘤坏死因子（tnf-α）和c反应蛋白（crp）相对于基准的变化平均值。
[0128]
次要终点：
●ꢀ
第7天和第14天的不良事件的发生率、频率和严重程度
●ꢀ
第7天时以下参数相对于基准的变化平均值：alt相对于基准的变化平均值ast相对于基准的变化平均值血清肌酐相对于基准的变化平均值bun相对于基准的变化平均值全血细胞计数相对于基准的变化平均值总胆红素相对于基准的变化平均值d-二聚体相对于基准的变化平均值
●ꢀ
定义为在第14天需要减少氧气需求（有创机械通气、无创通气、高流量氧气，或ecmo、cpap、bipap、鼻插管）的无呼吸衰竭的对象的比例
●ꢀ
在第14天和第28天使用niaid的8分顺序量表的临床状态相对于基准的变化平均值
●ꢀ
第7天和第14天的机械通气/插管的发生率
●ꢀ
入住icu的发生率
●ꢀ
pk血浆浓度
●ꢀ
第7、14、28天的全因死亡率。
[0129]
用niaid量表评估的临床状态、对象的呼吸状态（需氧量、spo2、使用呼吸机）预计在治疗阶段结束时将比筛选阶段的初始评估有所改善。预计到治疗阶段结束时，血浆中的tnf-α、il-1β、il-6和crp水平将比筛选阶段测量的各个水平有所下降。
[0130]
与筛选阶段测量的mif血浆水平相比，在治疗阶段结束时异丁司特的治疗预计降低对象的mif血浆水平。以下显示了用异丁司特或安慰剂治疗的8名患者的mif血浆水平：异丁司特治疗组血浆mif水平（pg/ml）安慰剂组血浆mif水平（pg/ml）
异丁司特治疗组与安慰剂组之间mif水平的变化差异平均值（pg/ml）= 17277pg/ml（p值=0.00552）。
[0131]
第a段。一种降低有需要的对象中巨噬细胞迁移抑制因子的血浆水平的方法，该方法包括向对象施用治疗有效量的异丁司特或其药学上的盐。
[0132]
第b段。根据第a段所述的方法，其中异丁司特或其药学上可接受的盐通过口服施用。
[0133]
第c段。根据第a段所述的方法，其中异丁司特或其药学上可接受的盐通过静脉内施用。
[0134]
第d段。根据第a段所述的方法，其中异丁司特或其药学上可接受的盐通过皮下注射施用。
[0135]
第e段。根据第a段所述的方法，其中异丁司特或其药学上可接受的盐通过肌肉内注射施用。
[0136]
第f段。根据第a段所述的方法，其中异丁司特或其药学上可接受的盐通过吸入施用。
[0137]
第g段。根据第a-f段中任一项所述的方法，其中施用异丁司特或其药学上可接受的盐1、2、3、4、5、6、7、8、9或10天或更长时间。
[0138]
第h段。根据第a-f段中任一项所述的方法，其中施用异丁司特或其药学上可接受的盐至少3个月。
[0139]
第i段。根据第a-f段中任一项所述的方法，其中施用异丁司特或其药学上可接受的盐至少一年。
[0140]
第j段。根据第a-f段中任一项所述的方法，其中施用异丁司特或其药学上可接受的盐至少两年。
[0141]
第k段。根据第a-j段中任一项所述的方法，其中异丁司特或其药学可接受的盐每天施用至少一次。
[0142]
第l段。根据第a-j段中任一项所述的方法，其中异丁司特或其药学上可接受的盐每天施用两次。
[0143]
第m段。根据第a-l段中任一项所述的方法，其中异丁司特或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天0.1 mg至720 mg。
[0144]
第n 段。根据第a-l段中任一项所述的方法，其中异丁司特或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天30 mg至200 mg。
[0145]
第o段。根据第a-l段中任一项所述的方法，其中异丁司特或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天40 mg至600 mg。
[0146]
第p段。根据第a-l段中任一项所述的方法，其中异丁司特或其药学可接受的盐的治疗有效量为每天100 mg至480 mg。
[0147]
第q段。根据第a-l段中任一项所述的方法，其中异丁司特或其药学上可接受的盐的治疗有效量选自30 mg/天、60 mg/天、90 mg/天、100 mg/天、120 mg/天、150 mg/天、180 mg/天、210 mg/天、240 mg/天、270 mg/天、300 mg/天、360 mg/天、400 mg/天、440 mg/天、480 mg/天、520 mg/天、580 mg/天、600 mg/天、620 mg/天、640 mg/天、680 mg/天、以及720 mg/天。
[0148]
第r段。根据第a-q段中任一项所述的方法，其中治疗有效量是作为单个剂量或分为两个、三个或四个剂量来施用。
[0149]
第s段。根据第a-q段中任一项所述的方法，其中异丁司特被持续施用。
[0150]
第t段。根据第a-s段中任一项所述的方法，其中对象被诊断为患有或患有严重的病毒引起的肺炎。
[0151]
第u段。根据第t段所述的方法，其中严重的病毒引起的肺炎与流感病毒、呼吸道合胞病毒、冠状病毒、鼻病毒、腺病毒或副流感病毒的感染有关。
[0152]
第v段。根据第u段所述的方法，其中冠状病毒的感染是covid-19。
[0153]
第w段。根据第a-s段中任一项所述的方法，其中对象被诊断为患有或患有轻度至重度急性呼吸窘迫综合症（ards），其中对象的呼气末正压（peep）≥5 cm h2o；以及pao2/fio 2
《 300 mm hg。
[0154]
第x段。根据第w段所述的方法，其中对象被诊断为患有或患有中度至重度急性呼吸窘迫综合症（ards），其中对象的呼气末正压（peep）≥5 cm h2o；以及pao2/fio
2 《 200 mm hg。
[0155]
第y段。根据第w或第x段所述的方法，其中ards与流感病毒、呼吸道合胞病毒、冠状病毒、鼻病毒、腺病毒或副流感病毒的感染有关。
[0156]
第z段。根据第y段所述的方法，其中冠状病毒的感染是covid-19。
[0157]
第aa段。根据第a-s段中任一项所述的方法，其中对象被诊断为患有或患有癌症。
[0158]
第ab段。根据第aa段所述的方法，其中所述癌症是：a. 循环系统的癌症，选自血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤、纵膈和胸膜的癌症或血管肿瘤；b. 呼吸道的癌症，选自鼻腔和中耳癌、副鼻窦癌、喉癌、气管癌、支气管和肺癌、小细胞肺癌（sclc）、非小细胞肺癌（nsclc）、支气管癌、鳞状细胞癌、未分化的小细胞癌、未分化的大细胞癌、腺癌、肺泡（细气管）癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤或间皮瘤；c. 胃肠系统的癌症，选自鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤、癌（carcinoma）、导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽瘤、腺癌、类癌瘤、卡波西氏肉瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、或平滑肌瘤；
d. 泌尿生殖道的癌症，选自腺癌、威尔姆氏瘤（肾母细胞瘤）、淋巴瘤、白血病、鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌、腺癌、前列腺肉瘤、精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、绒毛膜癌、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样肿瘤或脂肪瘤；e. 肝脏的癌症，选自肝癌（肝细胞癌）、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤、嗜铬细胞瘤、胰岛素瘤、血管活性肠肽肿瘤、胰岛细胞瘤或胰高血糖素瘤；f. 骨的癌症，选自成骨肉瘤（骨肉瘤）、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤（网状细胞肉瘤）、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤（骨软骨外生骨疣）、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤或巨细胞肿瘤；g. 神经系统的癌症，选自原发性中枢神经系统淋巴瘤、骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、畸形骨炎、脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤（松果体瘤）、少突胶质细胞瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、胶质瘤或肉瘤；h. 生殖系统的癌症，选自子宫内膜癌、宫颈癌、肿瘤前宫颈非典型增生、卵巢癌、浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌、颗粒细胞-膜细胞瘤、睾丸支持细胞-间质细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤、外阴鳞状细胞癌、外阴上皮内癌、外阴腺癌、外阴纤维肉瘤、外阴黑色素瘤、阴道透明细胞癌、阴道鳞状细胞癌、阴道葡葡状肉瘤（胚胎横纹肌肉瘤）、输卵管癌、胎盘癌、阴茎癌、前列腺癌或睾丸癌；i. 血液系统的癌症，选自骨髓癌、急性淋巴母细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合症、霍奇金氏病或非霍奇金氏淋巴瘤；j. 口腔的癌症，选自唇癌、舌癌、牙龈癌、口底癌、腭癌、腮腺癌、唾液腺癌、扁桃体癌、口咽癌、鼻咽癌、梨状窦癌或下咽癌；k. 皮肤的癌症，选自恶性黑色素瘤、皮肤黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西氏肉瘤、色素痣发育不良、脂肪瘤、血管瘤、皮纤维瘤或瘢痕体癌；或l. 癌症，选自肾上腺癌、神经母细胞瘤、结缔组织和软组织癌、腹膜后和腹膜癌、眼癌、眼内黑色素瘤、附件癌、乳腺癌、头部或/和颈部癌、肛门癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、内分泌腺和相关结构的癌症、继发性和未指明的淋巴结恶性肿瘤、继发性呼吸和消化系统恶性肿瘤或其他部位的继发性恶性肿瘤。
[0159]
第ac段。根据第a-s段中任一项所述的方法，其中对象被诊断为患有或患有微生物感染。
[0160]
第ad段。根据第ac段所述的方法，其中微生物感染是由病毒、细菌、真菌或其两个或更多个的组合引起的。
[0161]
第ae段。根据第a-s段中任一项所述的方法，其中对象被诊断为患有或患有败血症。
[0162]
第af 段。根据第a-s段中任一项所述的方法，其中对象被诊断为患有或患有神经退行性疾病或病症。
[0163]
第ag段。根据第af段所述的方法，其中所述神经退行性疾病或病症是阿尔茨海默病、阿尔茨海默型老年痴呆、皮克氏病（脑叶萎缩症）、结合进行性痴呆与其他突出的神经系统异常的综合症、亨廷顿式病、结合伴随共济失调的痴呆和/或帕金森病表现的多系统萎
缩、进行性核上性麻痹症（steele-richardson-olszewski），弥漫性路易体病、皮质齿状核黑质变性、哈勒沃登-施帕茨病、进行性家族性肌阵挛性癫痫、逐渐出现姿势和运动异常的症状、震颤性麻痹（帕金森病）、纹状体黑质变性、进行性核上性麻痹，扭转性肌张力障碍（扭转痉挛；变形性肌张力障碍）、痉挛性斜颈和其他限制性运动障碍、家族性震颤、吉尔斯-德拉-图雷特综合征、进行性共济失调、小脑变性、脊髓小脑变性、小脑皮质变性、橄榄桥脑小脑萎缩（opca）、脊髓小脑变性（弗里德里希氏共济失调及相关疾病）、中枢自主神经系统衰竭（shy-drager综合征）、肌肉无力和消瘦而无感觉变化的综合征（运动神经元病）、肌萎缩侧索硬化症（als）、脊髓性肌肉萎缩症、婴儿脊髓性肌肉萎缩症（werdnig-hoffmann）、青少年脊髓性肌肉萎缩症（wohlfart-kugelberg-welander）、其他形式的家族性脊柱肌肉萎缩症、原发性侧索硬化症、遗传性痉挛性截瘫、结合肌肉无力和消瘦且带有感觉变化的综合征（进行性神经肌肉萎缩症；慢性家族性多发性神经病变）、腓骨肌萎缩症（charcot-marie-tooth）、肥大性间质性多发性神经病（deferine-sottas）、或各种形式的慢性进行性神经病、进行性视力丧失综合症、视网膜色素变性（色素性视网膜炎）、遗传性视神经萎缩（利伯病）、帕金森病和其他锥体外系疾病、进行性核上性麻痹（steele-richardson-olszewski综合症）、扭转性肌张力障碍（扭转痉挛、变形性肌张力障碍）、局灶性肌张力障碍、运动神经元病、进行性共济失调、原发性侧索硬化症、伴有传导阻滞的多灶性运动神经病、伴有副蛋白血症的运动神经病、以运动为主的周围神经病、橄榄桥脑小脑萎缩、亚速尔（machado-joseph）病、家族性进行性神经退行性疾病、家族性肌萎缩侧索硬化症、脊髓性肌肉萎缩症、家族性痉挛性瘫痪、遗传性生化疾病、先天性多发性关节弯曲症、或青少年进行性延髓性麻痹（fazio-londe）、婴儿期（werdnig-hoffman病）、儿童期发病、或青少年期（wohlfart-kugelberg-welander病）、家族性htlv-1骨髓病、孤立性fsp、或复杂型fsp、超氧化物歧化酶缺乏症、己糖胺酶a和b缺乏症、雄性激素受体突变（肯尼迪综合症）、病毒性和朊病毒性疾病、脊髓病、进行性多灶性白质脑病、克雅氏病、格斯特曼综合症、库鲁病、致命性家族性失眠症、阿尔佩斯病、原发性进行性或继发性进行性多发性硬化症但非复发性、缓解性多发性硬化症、额颞叶痴呆、威尔森氏病、进行性神经性疼痛、由中风、脑外伤或脊髓损伤引起的缺血。
[0164]
第ah段。根据第ag段所述的方法，其中神经退行性疾病或病症是als。
[0165]
第ai段。根据第a-s段中任一项所述的方法，其中对象被诊断为患有或患有自身免疫性疾病。
[0166]
第aj段。根据第ai段所述的方法，其中自身免疫性疾病是类风湿性关节炎、iga肾病、与肾脏疾病相关的血管疾病、系统性红斑狼疮（sle）、韦格纳肉芽肿病、复发性多发性软骨炎、特异性皮炎、银屑病、肉样瘤病、白塞氏病、vogt-小柳原田综合症、葡萄膜炎、或特发性肺纤维化。
[0167]
第ak 段。根据第a-aj中任一项所述的方法，其中异丁司特或其药学上可接受的盐是向患者施用的唯一活性剂。
[0168]
第al段。根据第a-aj中任一项所述的方法，其中异丁司特或其药学上可接受的盐与至少一种其他活性剂一起施用于患者。
[0169]
第am段。根据第al段所述的方法，其中至少一种其他活性剂是化疗。
[0170]
第an段。根据第am段所述的方法，其中化疗是烷基化剂、拓扑异构酶抑制剂、有丝
分裂抑制剂、抗代谢剂、抗生素、蛋白酶体抑制剂或酪氨酸激酶抑制剂，或其两个或更多个的任意组合。
[0171]
第ao段。根据第am段所述的方法，其中化疗是肿瘤浸润淋巴细胞（til）疗法、工程化t细胞受体（tcr）疗法、嵌合抗原受体（car）t细胞疗法、或自然杀伤（nk）细胞疗法，或其两个或更多个的任意组合。
[0172]
第ap段。根据第al段所述的方法，其中至少一种其他活性剂选自抗生素、抗il-6剂和tnf-α抑制剂或其任意组合。
[0173]
第aq段。根据第ap段所述的方法，其中抗il-6剂选自托珠单抗、司妥昔单抗、萨瑞鲁单抗、奥洛组单抗、艾西莫单抗、克拉扎珠单抗、西鲁库单抗和乐维利单抗。
[0174]
第ar段。根据第ap段所述的方法，其中tnf-α抑制剂选自依那西普、英夫利西单抗、赛妥珠单抗、戈利木单抗和阿达木单抗。
[0175]
第as段。根据第an或ap段所述的方法，其中抗生素选自青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类、氟喹诺酮类、磺胺类、四环素类和氨基糖苷类。
[0176]
第at段。根据第a-as段中任一项所述的方法，其中在施用第一剂量的异丁司特后的12小时内观察到对象中巨噬细胞迁移抑制因子中的血浆水平降低。
[0177]
第au段。根据第a-as段中任一项所述的方法，其中在施用异丁司特1、2、3、4、5、6、7、8、9或10天后的12小时内观察到对象中巨噬细胞迁移抑制因子的血浆水平降低。
[0178]
等效物应当理解，尽管本公开内容已经通过某些实施方案和任选的特征进行了具体公开，但本领域的技术人员可以对本文所公开的公开内容进行修改、改进和变化，并且这种修改、改进和变化视为在本公开内容的范围内。本文提供的材料、方法和例子是某些实施方案的代表，是示范性的且并不旨在作为对公开范围的限制。
[0179]
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[0180]
此外，当本公开的特征或方面以马尔库什组的术语描述时，本领域的技术人员将认识到，本公开的内容也因此以马尔库什组的任何单个成员或成员的子组的术语描述。
[0181]
尽管本公开内容支持仅指替代方案和“和/或”的定义，但是除非明确指出仅指替代方案或替代方案是相互排斥的，否则权利要求中使用的术语“或”是指“和/或”。