芳基环己基胺衍生物及其制备方法

技术特征：
1.用于制备环状2-氨基-1-酮衍生物的方法，其特征在于，在第一反应步骤中将芳族丙烯酸衍生物，特别地α-碳芳族取代的丙烯酸衍生物，在环化反应中转化为环状3-烯-2-氧基-1-甲酸衍生物，其中所述环化反应是[4 2]环加成，和其中所述芳族丙烯酸衍生物选自通式i的化合物其中r1＝芳基、杂芳基；pg＝保护基团。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述芳族取代的环状2-氨基-1-酮衍生物选自2-氨基环己烷-1-酮衍生物、2-氨基环己烯-1-酮衍生物的组，特别地2-氨基环己烷-1-酮衍生物。3.根据前述权利要求之一所述的方法，其特征在于，通过与1,3-丁二烯醇衍生物反应将所述芳族丙烯酸衍生物转化为所述环状3-烯-2-氧基-1-甲酸衍生物。4.根据前述权利要求之一所述的方法，其特征在于，所述环状3-烯-2-氧基-1-甲酸衍生物选自通式ix的化合物其中r1＝芳基、杂芳基；特别地，其中对于r1＝芳基，r1选自环状芳基残基，特别地选自萘基、蒽基、菲基残基和通式ii的芳基残基的组其中，各自彼此独立地，r
11
、r
12
、r
13
＝h；nh2、oh、sh、f、cl、br、no2，特别地nh2、oh、f、cl；c
1-c
x-单烷基氨基、c
1-c
x-二烷基氨基、c
1-c
x-烷氧基、c
1-c
x-烷基硫基、c
1-c
x-烷基、c
1-c
x-全氟烷氧基、c
1-c
x-全氟烷基，特别地c
1-c
x-单烷基氨基、c
1-c
x-烷氧基、c
1-c
x-烷基、c
1-c
x-全氟烷氧基、c
1-c
x-全氟烷基；cooh、-conh2、cosh、cho，特别地cooh、conh2；coo(c
1-c
x-烷基)、conh(c
1-c
x-烷基)、cos(c
1-c
x-烷基)、c(o)(c
1-c
x-烷基)，特别地coo(c
1-c
x-烷基)、conh(c
1-c
x-烷基)；
苯基、萘基；其中x＝2至20，特别地2至15，优选地2至10；以及，特别地，其中对于r1＝杂芳基，r1选自以下的组：5元环杂芳基，特别地吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基残基和其取代的衍生物，优选吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基残基及其取代的衍生物，和/或6元杂芳基，特别地吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基残基及其取代的衍生物，优选吡啶基残基及其取代的衍生物；pg＝ph不稳定的保护基团和/或氧化还原不稳定的保护基团，特别地苄基、对-甲氧基苄基、二甲氧基苄基、烷氧基羰基、三苯基甲基、烷基、烯丙基基团，更优选对-甲氧基苄基、二甲氧基苄基、烷氧基羰基、三苯基甲基基团，更优选对-甲氧基苄基、烷氧基羰基基团；r
‘
＝三烷基硅烷基，特别地三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三异丙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、三苯基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基；优选三乙基硅烷基、三异丙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基。5.根据前述权利要求之一所述的方法，其特征在于，在第二反应步骤中将所述环状3-烯-2-氧基-1-甲酸衍生物转化为二环氨基甲酸酯衍生物。6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，在所述第二反应步骤的子步骤中，将环己烯骨架，特别地所述环己烯骨架的双键优选地官能化为化合物xii其中残基r4、r5、r6，特别地其中所述残基r4、r5、r6各自彼此独立地，选自以下的组：r4、r5、r6＝h；nh2、oh、sh、f、cl、br、no2，特别地nh2、oh、sh；c
1-c
x-单烷基氨基、c
1-c
x-二烷基氨基、c
1-c
x-烷氧基、c
1-c
x-烷基硫基、c
1-c
x-烷基、c
1-c
x-全氟烷氧基、c
1-c
x-全氟烷基，特别地c
1-c
x-单烷基氨基、c
1-c
x-烷氧基、c
1-c
x-烷基、c
1-c
x-全氟烷氧基、c
1-c
x-全氟烷基；cooh、conh2、cosh、cho，特别地cooh、conh2；coo(c
1-c
x-烷基)、conh(c
1-c
x-烷基)、cos(c
1-c
x-烷基)、c(o)(c
1-c
x-烷基)，特别地coo(c
1-c
x-烷基)、conh(c
1-c
x-烷基)；其中x＝2至20，特别地2至15，优选地2至10，更优选地2至5，更优选地2至3；以及y＝0、1，其中对于所述残基r4、r5、r6中的至少一个，y＝1。7.根据权利要求5或6之一所述的方法，其特征在于，所述二环氨基甲酸酯衍生物选自通式xiii的衍生物
其中r1＝芳基、杂芳基，特别地，其中对于r1＝芳基，r1选自环状芳基残基，特别地选自萘基、蒽基、菲基残基和通式ii的芳基残基的组其中，各自彼此独立地，r
11
、r
12
、r
13
＝h；nh2、oh、sh、f、cl、br、no2，特别地nh2、oh、f、cl；c
1-c
x-单烷基氨基、c
1-c
x-二烷基氨基、c
1-c
x-烷氧基、c
1-c
x-烷基硫基、c
1-c
x-烷基、c
1-c
x-全氟烷氧基、c
1-c
x-全氟烷基，特别地c
1-c
x-单烷基氨基、c
1-c
x-烷氧基、c
1-c
x-烷基、c
1-c
x-全氟烷氧基、c
1-c
x-全氟烷基；cooh、-conh2、cosh、cho，特别地cooh、conh2；coo(c
1-c
x-烷基)、conh(c
1-c
x-烷基)、cos(c
1-c
x-烷基)、c(o)(c
1-c
x-烷基)，特别地coo(c
1-c
x-烷基)、conh(c
1-c
x-烷基)；苯基、萘基；或者，其中对于r1＝杂芳基，r1选自以下的组：5元环杂芳基，特别地吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基残基和其取代的衍生物，优选吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基残基及其取代的衍生物，和/或6元杂芳基，特别地吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基残基及其取代的衍生物，优选吡啶基残基及其取代的衍生物；r2、r3＝各自彼此独立地，h；c
1-c
x-烷基；c
1-c
x-环烷基；r4、r5、r6＝各自彼此独立地，h；nh2、oh、sh、f、cl、br、no2，特别地nh2、oh、sh；c
1-c
x-单烷基氨基、c
1-c
x-二烷基氨基、c
1-c
x-烷氧基、c
1-c
x-烷基硫基、c
1-c
x-烷基、c
1-c
x-全氟烷氧基、c
1-c
x-全氟烷基，特别地c
1-c
x-单烷基氨基、c
1-c
x-烷氧基、c
1-c
x-烷基、c
1-c
x-全氟烷氧基、c
1-c
x-全氟烷基；cooh、conh2、cosh、cho，特别地cooh、conh2；coo(c
1-c
x-烷基)、conh(c
1-c
x-烷基)、cos(c
1-c
x-烷基)、c(o)(c
1-c
x-烷基)，特别地coo(c
1-c
x-烷基)、conh(c
1-c
x-烷基)；其中
x＝2至20，特别地2至15，优选地2至10；以及y＝0、1。8.根据前述权利要求之一所述的方法，其特征在于，在第三反应步骤中将所述二环氨基甲酸酯衍生物转化为所述环状2-氨基-1-酮衍生物，特别地所述2-氨基环己烷-1-酮衍生物或2-氨基环己烯-1-酮衍生物，优选地所述2-氨基环己烷-1-酮衍生物。9.根据前述权利要求之一所述的方法，其特征在于，所述环状2-氨基-1-酮衍生物，特别地所述2-氨基环己烷-1-酮衍生物或2-氨基环己烯-1-酮衍生物，优选地所述2-氨基环己烷-1-酮衍生物，选自通式xvii的衍生物其中r1＝芳基、杂芳基；特别地，其中对于r1＝芳基，r1选自环状芳基残基，特别地选自萘基、蒽基、菲基残基和通式ii的芳基残基的组其中，各自彼此独立地，r
11
、r
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、r
13
＝h；nh2、oh、sh、f、cl、br、no2，特别地nh2、oh、f、cl；c
1-c
x-单烷基氨基、c
1-c
x-二烷基氨基、c
1-c
x-烷氧基、c
1-c
x-烷基硫基、c
1-c
x-烷基、c
1-c
x-全氟烷氧基、c
1-c
x-全氟烷基，特别地c
1-c
x-单烷基氨基、c
1-c
x-烷氧基、c
1-c
x-烷基、c
1-c
x-全氟烷氧基、c
1-c
x-全氟烷基；cooh、-conh2、cosh、cho，特别地cooh、conh2；coo(c
1-c
x-烷基)、conh(c
1-c
x-烷基)、cos(c
1-c
x-烷基)、c(o)(c
1-c
x-烷基)，特别地coo(c
1-c
x-烷基)、conh(c
1-c
x-烷基)；苯基、萘基；以及，特别地，其中对于r1＝杂芳基，r1选自以下的组：5元环杂芳基，特别地吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基残基和其取代的衍生物，优选吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基残基及其取代的衍生物，和/或6元杂芳基，特别地吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基残基及其取代的衍生物，优选吡啶基残基及其取代的衍生物；r2、r3＝各自彼此独立地，h；c
1-c
x-烷基；c
1-c
x-环烷基；或者一起c
1-c
x-环烷基，特别地吡咯烷基、哌啶基、咪唑基、吡啶基残基和它们的取代的衍生物；
r4、r5、r6＝各自彼此独立地，h；nh2、oh、sh、f、cl、br、no2，特别地nh2、oh、sh；c
1-c
x-单烷基氨基、c
1-c
x-二烷基氨基、c
1-c
x-烷氧基、c
1-c
x-烷基硫基、c
1-c
x-烷基、c
1-c
x-全氟烷氧基、c
1-c
x-全氟烷基，特别地c
1-c
x-单烷基氨基、c
1-c
x-烷氧基、c
1-c
x-烷基、c
1-c
x-全氟烷氧基、c
1-c
x-全氟烷基；cooh、conh2、cosh、cho，特别地cooh、conh2；coo(c
1-c
x-烷基)、conh(c
1-c
x-烷基)、cos(c
1-c
x-烷基)、c(o)(c
1-c
x-烷基)，特别地coo(c
1-c
x-烷基)、conh(c
1-c
x-烷基)；其中x＝2至20，特别地2至15，优选地2至10；以及y＝0、1。10.环状3-烯-2-氧基-1-甲酸衍生物，它的互变异构体、立体异构体、盐或溶液，其特征在于，所述化合物选自通式ix的化合物其中r1＝芳基、杂芳基；特别地，其中对于r1＝芳基，r1选自环状芳基残基，特别地选自萘基、蒽基、菲基残基和通式ii的芳基残基的组其中，各自彼此独立地，r
11
、r
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、r
13
＝h；nh2、oh、sh、f、cl、br、no2，特别地nh2、oh、f、cl；c
1-c
x-单烷基氨基、c
1-c
x-二烷基氨基、c
1-c
x-烷氧基、c
1-c
x-烷基硫基、c
1-c
x-烷基、c
1-c
x-全氟烷氧基、c
1-c
x-全氟烷基，特别地c
1-c
x-单烷基氨基、c
1-c
x-烷氧基、c
1-c
x-烷基、c
1-c
x-全氟烷氧基、c
1-c
x-全氟烷基；cooh、-conh2、cosh、cho，特别地cooh、conh2；coo(c
1-c
x-烷基)、conh(c
1-c
x-烷基)、cos(c
1-c
x-烷基)、c(o)(c
1-c
x-烷基)，特别地coo(c
1-c
x-烷基)、conh(c
1-c
x-烷基)；苯基、萘基；其中x＝2至20，特别地2至15，优选地2至10；以及，特别地，其中对于r1＝杂芳基，r1选自以下的组：5元环杂芳基，特别地吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基残基和其取代的衍生物，优选吡咯
基、咪唑基、吡唑基、噻吩基残基及其取代的衍生物，和/或6元杂芳基，特别地吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基残基及其取代的衍生物，优选吡啶基残基及其取代的衍生物；pg＝ph不稳定的保护基团和/或氧化还原不稳定的保护基团，特别地苄基、对-甲氧基苄基、二甲氧基苄基、烷氧基羰基、三苯基甲基、烷基、烯丙基基团，更优选对-甲氧基苄基、二甲氧基苄基、烷氧基羰基、三苯基甲基基团，更优选对-甲氧基苄基、烷氧基羰基基团；r
‘
＝三烷基硅烷基，特别地三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三异丙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、三苯基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基；优选三乙基硅烷基、三异丙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基。11.用于制备环状3-烯-2-氧基-1-甲酸衍生物，特别地根据权利要求10所述的，的方法，其特征在于，使芳族丙烯酸衍生物，特别地α-碳芳族取代的丙烯酸衍生物，在环化反应中与1,3-丁二烯醇衍生物反应。12.二环氨基甲酸酯衍生物，它的互变异构体、立体异构体、盐或溶液，其特征在于，所述化合物选自通式xiii的化合物，其中r1＝芳基、杂芳基；特别地，其中对于r1＝芳基，r1选自环状芳基残基，特别地选自萘基、蒽基、菲基残基和通式ii的芳基残基的组其中，各自彼此独立地，r
11
、r
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、r
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＝h；nh2、oh、sh、f、cl、br、no2，特别地nh2、oh、f、cl；c
1-c
x-单烷基氨基、c
1-c
x-二烷基氨基、c
1-c
x-烷氧基、c
1-c
x-烷基硫基、c
1-c
x-烷基、c
1-c
x-全氟烷氧基、c
1-c
x-全氟烷基，特别地c
1-c
x-单烷基氨基、c
1-c
x-烷氧基、c
1-c
x-烷基、c
1-c
x-全氟烷氧基、c
1-c
x-全氟烷基；cooh、-conh2、cosh、cho，特别地cooh、conh2；coo(c
1-c
x-烷基)、conh(c
1-c
x-烷基)、cos(c
1-c
x-烷基)、c(o)(c
1-c
x-烷基)，特别地coo(c
1-c
x-烷基)、conh(c
1-c
x-烷基)；苯基、萘基；或者，其中对于r1＝杂芳基，r1选自以下的组：5元环杂芳基，特别地吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基残基和其取代的衍生物，优选吡咯基、咪唑
基、吡唑基、噻吩基残基及其取代的衍生物，和/或6元杂芳基，特别地吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基残基及其取代的衍生物，优选吡啶基残基及其取代的衍生物；r2、r3＝各自彼此独立地，h；c
1-c
x-烷基；c
1-c
x-环烷基；r4、r5、r6＝各自彼此独立地，h；nh2、oh、sh、f、cl、br、no2，特别地nh2、oh、sh；c
1-c
x-单烷基氨基、c
1-c
x-二烷基氨基、c
1-c
x-烷氧基、c
1-c
x-烷基硫基、c
1-c
x-烷基、c
1-c
x-全氟烷氧基、c
1-c
x-全氟烷基，特别地c
1-c
x-单烷基氨基、c
1-c
x-烷氧基、c
1-c
x-烷基、c
1-c
x-全氟烷氧基、c
1-c
x-全氟烷基；cooh、conh2、cosh、cho，特别地cooh、conh2；coo(c
1-c
x-烷基)、conh(c
1-c
x-烷基)、cos(c
1-c
x-烷基)、c(o)(c
1-c
x-烷基)，特别地coo(c
1-c
x-烷基)、conh(c
1-c
x-烷基)；其中x＝2至20，特别地2至15，优选地2至10；以及y＝0、1。13.用于制备二环氨基甲酸酯衍生物，特别地根据权利要求12所述的二环氨基甲酸酯衍生物，的方法，其特征在于，环状3-烯-2-氧基-1-甲酸衍生物，特别地根据权利要求10所述的和/或通过根据权利要求11所述的方法可获得的环状3-烯-2-氧基-1-甲酸衍生物，与叠氮化物试剂进行叠氮化。14.环状2-氨基-1-酮衍生物，特别地2-氨基环己烷-1-酮衍生物或2-氨基环己烯-1-酮衍生物，优选地2-氨基环己烷-1-酮衍生物，它的互变异构体、立体异构体、盐或溶液，其特征在于，所述化合物选自通式xvii的化合物，其中r1＝芳基、杂芳基；特别地，其中对于r1＝芳基，r1选自环状芳基残基，特别地选自萘基、蒽基、菲基残基和通式ii的芳基残基的组其中，各自彼此独立地，
r
11
、r
12
、r
13
＝h；nh2、oh、sh、f、cl、br、no2，特别地nh2、oh、f、cl；c
1-c
x-单烷基氨基、c
1-c
x-二烷基氨基、c
1-c
x-烷氧基、c
1-c
x-烷基硫基、c
1-c
x-烷基、c
1-c
x-全氟烷氧基、c
1-c
x-全氟烷基，特别地c
1-c
x-单烷基氨基、c
1-c
x-烷氧基、c
1-c
x-烷基、c
1-c
x-全氟烷氧基、c
1-c
x-全氟烷基；cooh、-conh2、cosh、cho，特别地cooh、conh2；coo(c
1-c
x-烷基)、conh(c
1-c
x-烷基)、cos(c
1-c
x-烷基)、c(o)(c
1-c
x-烷基)，特别地coo(c
1-c
x-烷基)、conh(c
1-c
x-烷基)；苯基、萘基；以及，特别地，其中对于r1＝杂芳基，r1选自以下的组：5元环杂芳基，特别地吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基残基和其取代的衍生物，优选吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基残基及其取代的衍生物，和/或6元杂芳基，特别地吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基残基及其取代的衍生物，优选吡啶基残基及其取代的衍生物；r2、r3＝各自彼此独立地，h；c
1-c
x-烷基；c
1-c
x-环烷基；或者一起c
1-c
x-环烷基，特别地吡咯烷基、哌啶基、咪唑基、吡啶基残基和它们的取代的衍生物；r4、r5、r6＝各自彼此独立地，h；nh2、oh、sh、f、cl、br、no2，特别地nh2、oh、sh；c
1-c
x-单烷基氨基、c
1-c
x-二烷基氨基、c
1-c
x-烷氧基、c
1-c
x-烷基硫基、c
1-c
x-烷基、c
1-c
x-全氟烷氧基、c
1-c
x-全氟烷基，特别地c
1-c
x-单烷基氨基、c
1-c
x-烷氧基、c
1-c
x-烷基、c
1-c
x-全氟烷氧基、c
1-c
x-全氟烷基；cooh、conh2、cosh、cho，特别地cooh、conh2；coo(c
1-c
x-烷基)、conh(c
1-c
x-烷基)、cos(c
1-c
x-烷基)、c(o)(c
1-c
x-烷基)，特别地coo(c
1-c
x-烷基)、conh(c
1-c
x-烷基)；其中x＝2至20，特别地2至15，优选地2至10；以及y＝0、1。15.根据权利要求14所述的环状2-氨基-1-酮衍生物，特别地2-氨基环己烷-1-酮衍生物，其特征在于，所述化合物选自以下的组
其中r2、r3＝各自彼此独立地，h；c
1-c
x-烷基；c
1-c
x-环烷基；r4＝h；nh2、oh、sh；c
1-c
x-单烷基氨基、c
1-c
x-烷氧基、c
1-c
x-烷基、c
1-c
x-全氟烷氧基、c
1-c
x-全氟烷基；以及x＝2至10。
16.根据权利要求14或15之一所述的和/或通过根据权利要求1至9之一所述的方法可获得的环状2-氨基-1-酮衍生物，特别地2-氨基环己烷-1-酮衍生物或2-氨基环己烯-1-酮衍生物，优选地2-氨基环己烷-1-酮衍生物，它们的互变异构体、立体异构体、盐或溶液，用于在刺激和/或恢复神经元的神经元可塑性中的用途。17.根据权利要求14或15之一所述的和/或通过根据权利要求1至9之一所述的方法可获得的环状2-氨基-1-酮衍生物，特别地2-氨基环己烷-1-酮衍生物或2-氨基环己烯-1-酮衍生物，优选地2-氨基环己烷-1-酮衍生物，它们的互变异构体、立体异构体、盐或溶液，用于在刺激和/或恢复神经元的突触可塑性中的用途。18.根据权利要求14或15之一所述的和/或通过根据权利要求1至9之一所述的方法可获得的环状2-氨基-1-酮衍生物，特别地2-氨基环己烷-1-酮衍生物或2-氨基环己烯-1-酮衍生物，优选地2-氨基环己烷-1-酮衍生物，它们的互变异构体、立体异构体、盐或溶液，用于作为药物，特别地在预防性或治疗性治疗人或动物身体的疾病，优选地神经退行性疾病，特别地痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病，和/或精神疾病，特别地抑郁中的用途。19.药物组合物，特别地药品或药物，包括根据权利要求14或15之一所述的和/或通过根据权利要求1至9之一所述的方法可获得的环状2-氨基-1-酮衍生物，特别地2-氨基环己烷-1-酮衍生物或2-氨基环己烯-1-酮衍生物，优选地2-氨基环己烷-1-酮衍生物，优选地用于在预防性或治疗性治疗人或动物身体的疾病，特别地神经退行性疾病，特别地痴呆和/或神经认知疾患，其由以下导致的：阿尔茨海默病、帕金森病、皮克病、颅脑创伤、亨廷顿病、路易体，和/或精神疾病，特别地抑郁中的用途。

技术总结
本发明涉及药物合成和药品开发的技术领域，以及用于制备环状2-氨基-1-酮衍生物的方法和通过该方法可获得的反应产物和中间体。本发明进一步涉及包括环状2-氨基-1-酮衍生物的药物组合物，特别地药品或药物，以及它们作为药物特别地在预防性或治疗性治疗人或动物身体的疾病，优选地神经退行性疾病或精神疾患中的用途。的用途。


技术研发人员：谢里夫
受保护的技术使用者：科隆应用技术大学
技术研发日：2021.03.03
技术公布日：2022/11/11