抑制酪蛋白激酶的方法与流程

技术特征：
1.一种抑制ck1δ或ck1ε活性的方法，包括施用有效量的式i化合物或其药学上可接受的盐：其中ar1为任选地经一个或多个r1取代基取代的芳基，且r1各自独立地选自以下组成的群组：卤素、烃基、烃氧基、硝基、氰基、全氟烃基、三氟甲基烃基、全氟烃氧基、羟基、巯基、羟基羰基、芳氧基、芳硫基、磺酰基或亚砜基，其中硫原子上的取代基为烃基、磺酰胺，其中磺酰胺基氮原子上的取代基为氢化物离子或烃基、芳基氨基、芳基烃基、芳基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳基氨基、杂芳基烃基、烃氧基羰基烃基、杂环氧基、羟基羰基烃基、杂环硫基、杂环氨基、环烃氧基、环烃硫基、杂芳基烃氧基、杂芳基烃硫基、杂芳基烃基氨基、芳基烃氧基、芳基烃硫基、芳基烃基氨基、杂环基、杂芳基、羟基羰基烃氧基、烃氧基羰基烃氧基、烃酰基、芳基羰基、芳基烃酰基、烃酰氧基、芳基烃酰氧基、羟基烃基、羟基烃氧基、烃硫基、烃氧基烃硫基、烃氧基羰基、羟基羰基烃氧基、烃氧基羰基烃基、烃基羟基羰基烃硫基、烃氧基羰基烃氧基、烃氧基羰基烃硫基、烃基羰基氨基、芳基羰基氨基、环烃基羰基氨基、杂环烃基羰基氨基、芳基烃基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳基烃基羰基氨基、杂环烃氧基、烃基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、芳基烃基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、杂芳基烃基磺酰基氨基、环烃基磺酰基氨基、杂环烃基磺酰基氨基、n-单取代或n,n-二取代氨基烃基，其中氨基烃基氮原子上的取代基选自以下组成的群组：烃基、芳基、芳基烃基、环烃基、芳基烃氧基羰基、烃氧基羰基和烃酰基，或其中所述氨基烃基氮与同其连接的两个取代基形成5至8元杂环基或杂芳基环基，氨基和n-单取代或n,n-二取代氨基，其中氨基氮上的取代基选自以下组成的群组：氢化物离子、烃基、芳基、芳基烃基、环烃基、芳基烃氧基羰基、烃氧基羰基、烃酰基、芳基磺酰基和烃基磺酰基，或其中所述氨基氮与同其连接的两个取代基形成5至8元杂环基或杂芳基环基；其中x1、x2和x3各自独立地为c或n；r7不存在或为-cn；
a不存在、为或环a，其中r2为-nh2、-cn或z，其中z独立地选自以下组成的群组：氢化物离子、烃基、卤素、羧基、氰基、叠氮基、烃基磺酰基、羰基氧基烃基、羰基酰胺基和-x-y，其中-x为-o、-s或-nq，-y为氢化物离子、烃基或烃基芳基，q为氢化物离子、烃基、羟基烃基、2-、3-或4-吡啶基烃基或芳基烃基，其中r3为卤素或-cn，其中环a为4至7元环烷基或杂环烷基或5至6元杂芳基，其中至多2个碳原子经选自＝n-和-o-的杂原子置换，且所述环a任选地经r4取代基取代，且r4为＝o；b不存在、为或环b，其中r5独立地选自以下组成的群组：-coo-c
1-c6烷基、-co-r
10
和r
52
，其中r
10
为4至7元环烷基或杂环烷基或5至6元杂芳基，其中至多2个碳原子经选自＝n-和-o-的杂原子置换，且所述r
10
任选地经r8取代基取代，所述r8取代基为c
1-c6烷基，其中r
52
独立地选自以下组成的群组：叠氮基、氢化物离子、烃基、酰胺基、卤代烃基、全卤代烃基、烃氧基羰基、n-哌嗪基羰基、氨基羰基、哌嗪基和经一个或多个取代基取代的芳基，所述一个或多个取代基选自以下组成的群组：卤素、烃基、烃氧基、硝基、氰基、全氟烃基、三氟甲基烃基、羟基、巯基、羟基羰基、芳氧基、芳硫基、芳基氨基、芳基烃基、芳基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳基氨基、杂芳基烃基、烃氧基羰基-烃基、杂环氧基、羟基羰基-烃基、杂环硫基、杂环氨基、环烃氧基、环烃硫基、环烃基氨基、杂芳基烃氧基、杂芳基烃硫基、杂芳基烃基氨基、芳基烃氧基、芳基烃硫基、芳基烃基氨基、杂环基、杂芳基、羟基羰基烃氧基、烷氧基羰基烷氧基、烃酰基、芳基羰基、芳基烃酰基、烃酰氧基、芳基烃酰氧基、羟基烃基、羟基烃氧基、烃硫基、烃氧基烃硫基、烃氧基羰基、羟基羰基烃氧基、烃氧基羰基烃基、烃基羟基羰基烃硫基、烃氧基羰基烃氧基、烃氧基羰基烃硫基、氨基、烃基羰基氨基、芳基羰基氨基、环烃基羰基氨基、杂环烃基羰基氨基、芳基烃基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳基烃基羰基氨基、杂环烃氧基、烃基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、芳基烃基磺酰基氨基、杂芳基-磺酰基氨基、杂芳基烃基磺酰基氨基、环烃基磺酰基氨基、杂环烃基磺酰基氨基和n-单取代或n,n-二取代氨基烃基，其中氨基烃基氮上的取代基选自以下组成的群组：烃基、芳基、芳基烃基、环烃基、芳基
烃氧基羰基、烃氧基羰基和烃酰基，或其中所述氨基烃基氮与同其连接的两个取代基形成5至8元杂环基或杂芳基环基，其中r6为c
1-c6烷基或r
61
，其中r
61
独立地选自以下组成的群组：叠氮基、氢化物离子、烃基、酰胺基、烃基氨基、卤代烃基、全卤代烃基和任选地经一个或多个取代基取代的芳基取代基，所述一个或多个取代基选自以下组成的群组：卤素、烃基、烃氧基、硝基、氰基、全氟烃基、三氟甲基烃基、羟基、巯基、羟基羰基、芳氧基、芳硫基、芳基氨基、芳基烃基、芳基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳基氨基、杂芳基烃基、烃氧基羰基烃基、杂环氧基、羟基羰基烃基、杂环硫基、杂环氨基、环烃氧基、环烃硫基、环烃基氨基、杂芳基烃氧基、杂芳基烃硫基、杂芳基烃基氨基、芳基烃氧基、芳基烃硫基、芳基烃基氨基、杂环基、杂芳基、羟基羰基烃氧基、烷氧基羰基烷氧基、烃酰基、芳基羰基、芳基烃酰基、烃酰氧基、芳基烃酰氧基、羟基烃基、羟基烃氧基、烃硫基、烃氧基烃硫基、烃氧基羰基、羟基羰基烃氧基、烃氧基羰基烃基、烃基羟基羰基烃硫基、烃氧基羰基烃氧基、烃氧基羰基烃硫基、氨基、烃基羰基氨基、芳基羰基氨基、环烃基羰基氨基、杂环烃基羰基氨基、芳基烃基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳基烃基羰基氨基、杂环烃氧基、烃基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、芳基烃基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、杂芳基烃基磺酰基氨基、环烃基磺酰基氨基、杂环烃基磺酰基氨基和n-单取代或n,n-二取代氨基烃基，其中氨基烃基氮原子上的取代基选自以下组成的群组：烃基、芳基、芳基烃基、环烃基、芳基烃氧基羰基、烃氧基羰基和烃酰基，或其中所述氨基烃基氮与同其连接的两个取代基形成5至8元杂环基或杂芳基环基，且其中环b为4至7元环烷基或杂环烷基或5至6元杂芳基，其中至多2个碳原子经选自＝n-和-o-的杂原子置换，且所述环b任选地经r9取代基取代，且所述r9为pmb，其中pmb表示基团2.根据权利要求1所述的方法，其中r1为f。3.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中所述式i化合物包含所述一个r1取代基。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中r3为f或-cn。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中a选自以下组成的群组：
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中r5为-coo-ch2ch3或-co-r
10
。7.根据权利要求6所述的方法，其中r
10
为8.根据权利要求7所述的方法，其中r8为-ch3。9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中r6为-ch3。10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中b选自以下组成的群组：10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中b选自以下组成的群组：11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述化合物选自以下组成的群组：
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中x1为c，x2为c，x3为n，r7不存在，a为且b为其中r2为z，z为-nr
23
r
24
，r
23
为氢化物离子或c
1-c6烃基，r
24
独立地选自以下组成的群组：氢化物离子、低级烃基、芳基低级烃基、羟基低级烃基和2-吡啶基低级烃基、3-吡啶基低级烃基和4-吡啶基低级烃基；ar1为经卤素或卤基、低级烃基或烃氧基取代的芳基；r6为r
61
，r
61
为氢化物离子或c
1-c6烃基；且r5为r
52
，r
52
为氢化物离子或低级烃基。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中x1为c，x2为c，x3为n，r7不存在，a为且b为其中r2为z，z为-or
25
，r
25
为氢化物离子、c
1-c6烃基或芳基低级烃基；ar1为独立地经卤素、低级烃基或烃氧基取代的芳基；r6为r
61
，r
61
为c
1-c6烃基；且r5为r
52
，r
52
为氢化物离子。14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中x1为c，x2为c，x3为n，r7不存在，a为且b为其中r2为-cn；ar1为经卤素、低级烃基或烃氧基取代的芳基；r6为r
61
，r
61
为低级烃基；且r5为r
52
，r
52
为氢化物离子或低级烃基。15.一种抑制ck1δ或ck1ε活性的方法，包括施用有效量的式ii化合物或其药学上可接受的盐：其中r1为卤素，n为0、1或2，x1、x2、x3、x4、x5和x6各自独立地为c或n，r2不存在或为＝o，r3不存在或为-cn，
a不存在、为或环a，其中r4为卤素，其中r5选自以下组成的群组：-nh2、c
1-c6烷基、c
1-c6烷基-nh-c
1-c6烷基、c
1-c6烷基-oh和c
1-c6烷基-o-co-c
1-c6烷基，其中环a为4至7元环烷基或杂环烷基或5至6元杂芳基，其中至多2个碳原子经选自＝n-和-o-的杂原子置换，且所述环a任选地经r6取代基取代，所述r6为＝o，b为4至7元环烷基或杂环烷基或5至6元杂芳基，其中至多2个碳原子经选自＝n-和-o-的杂原子置换，且所述b任选地经一个或多个r7取代基取代，且其中r7各自独立地选自以下组成的群组：co-c
1-c6烷基、bn、＝o、c
1-c6烷基、co-nh-c
1-c6烷基、co-c
1-c6烷基-cn、r8、r
8-c
1-c6烷基和co-r
8-c
1-c6烷基，其中r8为4至7元环烷基或杂环烷基或5至6元杂芳基，其中至多2个碳原子经选自＝n-和-o-的杂原子置换。16.根据权利要求15所述的方法，其中r1为f。17.根据权利要求15至16中任一项所述的方法，其中n为1。18.根据权利要求15至16中任一项所述的方法，其中n为2。19.根据权利要求15至18中任一项所述的方法，其中r4为f。20.根据权利要求15至19中任一项所述的方法，其中r5选自以下组成的群组：-nh2、-ch3、-ch
2-nh-ch3、-ch
2-oh和-ch
2-o-co-ch3。21.根据权利要求15至20中任一项所述的方法，其中a选自以下组成的群组：21.根据权利要求15至20中任一项所述的方法，其中a选自以下组成的群组：22.根据权利要求15至21中任一项所述的方法，其中r7各自独立地选自以下组成的群组：-bn、＝o、-ch3、-co-ch3、-co-ch
2-ch3、-co-ch-(ch3)2、-co-nh-ch3、-co-ch
2-cn、r8、r
8-ch3和-co-r
8-ch3，其中r8为23.根据权利要求15至22中任一项所述的方法，其中r7的数量为1或2。24.根据权利要求15至23中任一项所述的方法，其中b选自以下组成的群组：
25.根据权利要求15至24中任一项所述的方法，其中所述化合物选自以下组成的群组：
26.一种抑制ck1δ或ck1ε活性的方法，包括施用有效量的式iii化合物或其药学上可接受的盐：其中r1为卤素，n为0、1或2，x1和x2各自独立地为c或n，a不存在、为或环a，其中r2为c
1-c6烷基，环a为4至7元环烷基或杂环烷基或5至6元杂芳基，其中至多2个碳原子经选自＝n-和-o-的杂原子置换，且所述环c任选地经r3取代基取代，r3为＝o，
c为或环c，其中r4为-cn、-coo-c
1-c6烷基或酰胺基，r5为c
1-c6烷基，且环c为4至7元环烷基或杂环烷基或5至6元杂芳基，其中至多2个碳原子经选自＝n-和-o-的杂原子置换，且所述环c任选地经r6取代基取代，r6为＝o。27.根据权利要求26所述的方法，其中r1为f。28.根据权利要求26至27中任一项所述的方法，其中n为1。29.根据权利要求26至28中任一项所述的方法，其中r2为-ch3。30.根据权利要求26至29中任一项所述的方法，其中a为31.根据权利要求26至30中任一项所述的方法，其中r4为-cn、-co-nh2或-coo-ch3。32.根据权利要求26至31中任一项所述的方法，其中r5为-ch3。33.根据权利要求26至32中任一项所述的方法，其中c选自以下组成的群组：33.根据权利要求26至32中任一项所述的方法，其中c选自以下组成的群组：34.根据权利要求26至33中任一项所述的方法，其中所述化合物选自以下组成的群组：
35.一种抑制ck1δ或ck1ε活性的方法，包括施用有效量的式iv化合物或其药学上可接受的盐：
其中r1为卤素，n为0、1或2，r2为4至7元环烷基或杂环烷基或5至6元杂芳基，其中至多2个碳原子经选自＝n-和-o-的杂原子置换，且所述r2任选地经r3取代基取代，且r3为＝o。36.根据权利要求35所述的方法，其中r1为f。37.根据权利要求35至36中任一项所述的方法，其中n为1。38.根据权利要求35至37中任一项所述的方法，其中r2为39.根据权利要求35至38中任一项所述的方法，其中所述化合物为以下之一：40.根据权利要求1至39中任一项所述的方法，其中所述方法为活体外方法、离体方法或活体内方法。41.一种治疗哺乳动物神经和/或精神疾病或病症的方法，其包括向该哺乳动物施用治疗有效量的如权利要求1至39中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐。42.根据权利要求41所述的方法，其中所述疾病或病症为情绪障碍、睡眠障碍或昼夜节律紊乱。43.根据权利要求42所述的方法，其中所述情绪障碍选自以下组成的群组：抑郁症和躁郁症。

技术总结
本公开内容提供抑制CK1δ或CK1ε活性的方法，包括施用有效量的式(I)至式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐。或其药学上可接受的盐。或其药学上可接受的盐。


技术研发人员：周恩兴 刘源 王汉平 王京 邵宁 武广龙
受保护的技术使用者：北京原基华毅生物科技有限公司
技术研发日：2021.03.26
技术公布日：2022/11/11