一种用于气体递送的核壳微针贴片及其制备方法

1.本发明涉及微针技术领域，具体涉及一种用于气体递送的核壳微针贴片及其制备方法。


背景技术：

2.近年来，递送以o2，no，co，h2s为代表的人体内源性气体信号分子进行调控的气体疗法，为多种疾病的治疗带来了新的生机。
3.气体疗法中治疗性气体不会诱发耐药性，对正常组织副作用小、安全性高，具有独特的优势。
4.目前，气体治疗研究中外源气体的递送多依赖各种形式的供体给药，整体设计和制备流程较为复杂；临床上可以通过直接递送气体的方式进行治疗，但对于气体储存和递送设备要求较高，既不方便还需要考虑气体储存安全性的问题。
5.在透皮给药领域，由于皮肤角质层的阻碍作用，可直接成功透皮的药物分子质量仅为几百道顿，致使大多数药物在透皮效率上受到严重限制。
6.微针作为一种新型透皮给药方式，可以通过直接物理刺破的方式穿破皮肤角质层，并具有微创、无痛、便携等优势，在研究和临床应用中引起了广泛的关注。
7.例如，公开号为cn 111544758 a的专利说明书公开了一种载光敏剂的可溶性微针和微针阵列及制备方法，该可溶性微针包括一体成型的基座、位于基座上可溶性聚合物针体以及载有光敏剂的针尖，可解决光动力治疗中给药方式不合理的技术问题，也解决了载光敏剂可溶性微针阵列制备问题。
8.目前，以微针介导的气体治疗已有很好的范例，但主要用于气体供体分子的递送。
9.例如，公开号为cn 113876950 a的专利说明书公开了一种适用于no协同光动力治疗的微针贴片及其制备方法，采用高分子可溶解聚合物作为基质，微针贴片包括基底层和位于基底层上的针体，针体中装载了复合纳米粒子，复合纳米粒子包含通过静电作用组装的no载体和光敏剂，no载体包括载体粒子和接枝在载体粒子上且可释放no的no供体，解决了光动力治疗中药物递送效率低的问题以及治疗产生的活性氧自由基受细胞内高水平谷胱甘肽还原的影响。当所制备的微针贴片作用于皮肤病变部位后，聚合物针尖快速溶解将复合纳米粒子高效地递送至病灶内。该复合纳米粒子由no载体和光敏剂组装而成，能够释放no并大量消耗细胞内的谷胱甘肽。而生成的no可以与光动力疗法产生的活性氧自由基反应形成活性氮物质，进一步提升治疗效果。
10.然而，负载遇组织液直接释放治疗性气体的前驱体分子、构建快速释放治疗性气体的微针平台还鲜有研究。


技术实现要素：

11.针对上述技术问题以及本领域存在的不足之处，本发明提供了一种用于气体递送的核壳微针贴片。
12.具体技术方案如下：
13.一种用于气体递送的核壳微针贴片，包括针体和背衬层；所述针体为核壳结构，壳层材料为可溶解聚合物，核层为装载了气体载体颗粒的空腔结构，所述气体载体颗粒的内部包含气体气泡；所述针体粘结于所述背衬层。
14.在一优选例中，所述的核壳微针贴片，所述针体的高度为0.1～2.0mm，针密度为1～1000针/平方厘米。
15.所述的核壳微针贴片，所述空腔结构的尺寸可通过浇筑的壳层材料的用量进行调节。
16.所述的核壳微针贴片，所述可溶解聚合物包括但不限于透明质酸(ha)、聚乙烯基吡咯烷酮(pvp)、羧甲基纤维素(cmc)、聚乙烯醇(pva)中的一种或多种。
17.在一优选例中，所述的核壳微针贴片，所述气体包括但不限于o2、no、co、h2s、co2、n2、h2。
18.在一优选例中，所述的核壳微针贴片，所述气体载体颗粒的粒径为10～1500μm，内部包含的气体压力为100kpa～20mpa。
19.在一优选例中，所述的核壳微针贴片，所述气体载体颗粒的制备材料选自葡萄糖、蔗糖、麦芽糖浆中的至少一种。
20.在一优选例中，所述的核壳微针贴片，所述气体载体颗粒的制备材料中，所述葡萄糖的质量分数为0～40％，所述蔗糖的质量分数为30～80％，所述麦芽糖浆的质量分数为5～30％。
21.本发明所述的所述核壳微针贴片刺入皮肤后，针体壳层以及气体载体颗粒接触皮肤间隙液可快速溶解，气体得到迅速的透皮递送，气体递送效果可以结合超声波、热辐射设备得到进一步加强。
22.作为一个总的发明构思，本发明还提供了所述的核壳微针贴片的制备方法，包括步骤：
23.(1)微针壳层的制备：将可溶解聚合物基质浇筑在微针模板里，干燥形成针体壳层；
24.(2)微针核层的制备：将气体载体颗粒的制备材料放入密封容器中加热至熔融态，充入气体快速进行搅拌后冷却得到固体，筛选出所需粒径范围内的气体载体颗粒，直接或离心填入于针体空腔结构中，得到微针；
25.(3)贴片的制备：将背衬层与微针模板中的微针粘合，剥离得到所述核壳微针贴片。
26.本发明的有益效果如下：
27.本发明提供的用于气体递送的核壳微针贴片，将该微针贴片作用于皮肤后可成功刺穿角质层，针体外壳以及气体载体颗粒接触皮肤间隙液可快速溶解，气体得到迅速释放，并且气体递送效果可以结合超声波，热辐射等设备得到进一步加强。
28.本发明微针贴片适用于各类气体的直接透皮递送，可以最大程度保证微针贴片中气体载体的负载含量，降低气体载体在制备和保存过程中的活性损失，并且易于生产、携带以及使用。
附图说明
29.图1为本发明的用于气体递送的核壳微针贴片的结构示意图，图中：1-背衬层，2-气体载体颗粒，3-壳层。
30.图2为实施例1制备的不同可溶解聚合物用量的针体外壳照片。
31.图3为实施例1制备的气体载体颗粒的扫描电镜照片。
32.图4为实施例1制备的不同粒径的气体载体颗粒的实物照片。
33.图5为实施例1制备的负载气体载体颗粒的微针照片。
具体实施方式
34.下面结合附图及具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
35.下列实施例中未注明具体条件的操作方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
36.如图1所示，本发明的用于气体递送的核壳微针贴片，包括针体和背衬层1；所述针体为核壳结构，壳层3材料为可溶解聚合物，核层为装载了气体载体颗粒2的空腔结构，气体载体颗粒2的内部包含气体气泡；所述针体粘结于背衬层1。
37.实施例1
38.(1)10％、20％、30％、40％(w/v，g/ml)的pvp溶液分别各取0.55g浇筑到微针模板中，室温干燥过夜得到不同针体空腔大小的可溶解针体外壳，如图2所示。
39.(2)将5g葡萄糖、25g蔗糖和5g麦芽糖浆混合加热，等混合物温度达到160℃时倒入带搅拌桨的反应釜，通入o2使釜内气压达到2mpa，在4000rpm的速度下搅拌1min后冷却，得到内部截留气体的固体，扫描电镜照片如图3所示。
40.如图4所示，筛选出不同粒径大小的颗粒，分别为粒径＜220μm、220μm＜粒径＜355μm以及355μm＜粒径＜900μm。可将粒径为355～900μm的气体载体颗粒直接填入步骤(1)10％浓度pvp溶液制备的微针针体空腔中。
41.(3)利用涂覆了天然橡胶粘合层的聚甲基丙烯酸甲酯作为背衬，将其与针体结合后将贴片从模板中剥离。所制备的微针高度为1000μm，密度为25针每平方厘米。不同气体载体颗粒粒径和不同pvp溶液浓度下的微针照片如图5所示。
42.实施例2
43.(1)取0.6g 20％(w/v，g/ml)的cmc溶液浇筑到微针模板中，30℃干燥5h得到可溶解针体外壳。
44.(2)将20g蔗糖、10g麦芽糖浆和6g葡萄糖混合加热，等混合物温度达到120℃时倒入带搅拌桨的反应釜，通入co2使釜内气压达到5mpa，在2000rpm的速度下搅拌2min后冷却。
45.筛选出粒径为小于212μm的气体载体颗粒，在5000rpm的速度下离心5min将气体载体颗粒填入针体空腔中。
46.(3)利用涂覆了甲基硅树脂粘合层的硬质纸张作为背衬，将其与针体结合后将贴片从模板中剥离。所制备的微针高度为1200μm，密度为25针每平方厘米。
47.实施例3
48.(1)取0.4g 15％(w/v，g/ml)的pvp溶液浇筑到微针模板中，室温干燥过夜得到可
溶解针体外壳。
49.(2)将25g蔗糖、5g麦芽糖浆和3g葡萄糖混合加热，等混合物温度达到120℃时倒入带搅拌桨的反应釜，通入h2使釜内气压达到3mpa，在100rpm的速度下搅拌2min后冷却。
50.筛选出粒径为212～355μm的颗粒，直接填入针体空腔中。
51.(3)利用涂覆了聚丙烯酸丁酯粘合层的聚丙烯作为背衬，将其与针体结合后将贴片从模板中剥离。所制备的微针高度为850μm，密度为36针每平方厘米。
52.实施例4
53.(1)取0.3g 30％(w/v，g/ml)的ha溶液浇筑到微针模板中，30℃干燥4h得到可溶解针体外壳。
54.(2)将18g蔗糖、7g麦芽糖浆混合加热，等混合物温度达到130℃时倒入带搅拌桨的反应釜，通入co使釜内气压达到2.5mpa，在200rpm的速度下搅拌3min后冷却。
55.筛选出粒径为150～212μm的颗粒，在3000rpm的速度下离心10min将气体载体颗粒填入针体空腔中。
56.(3)利用涂覆了聚丙烯酸乙酯粘合层的聚丙烯作为背衬，将其与针体结合后将贴片从模板中剥离。所制备的微针高度为800μm，密度为100针每平方厘米。
57.实施例5
58.(1)取0.2g 25％(w/v，g/ml)的pva溶液浇筑到微针模板中，室温干燥过夜得到可溶解针体外壳。
59.(2)将30g蔗糖、10g麦芽糖浆混合加热，等混合物温度达到125℃时倒入带搅拌桨的反应釜，通入n2使釜内气压达到1mpa，在200rpm的速度下搅拌3min后冷却。
60.筛选出粒径小于150μm的颗粒，在2000rpm的速度下离心15min将气体载体颗粒填入针体空腔中。
61.(3)利用涂覆了聚丙烯酸乙酯粘合层的聚乙烯作为背衬，将其与针体结合后将贴片从模板中剥离。所制备的微针高度为750μm，密度为200针每平方厘米。
62.此外应理解，在阅读了本发明的上述描述内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本技术所附权利要求书所限定的范围。