一种药物洗脱球囊导管及其喷涂工艺的制作方法

一种药物洗脱球囊导管及其喷涂工艺
1.所属领域
2.本发明涉及医疗器械中球囊扩张导管方向，具体涉及一种药物洗脱球囊导管及其喷涂工艺。


背景技术：

3.普通球囊血管成形术目前已广泛应用于治疗外周动脉缺血性疾病，虽然具有较好的疗效，但扩张后再狭窄的发生率较高，术后6～12月内再狭窄的发生率为40％～60％，再狭窄多发生在术后数月至1年之内。主要原因是球囊扩张部位内膜纤维细胞增生。因此，抗术后再狭窄成为普通球囊血管成形术需要在今后解决的关键问题。药物洗脱球囊(drug-eluting balloon，deb)是近些年新出现的技术。deb在球囊扩张时将药物释放至全部靶血管的管壁，其所释放的药物可以抑制血管管壁平滑肌细胞增生，降低靶血管再狭窄的发生率。
4.目前在球囊扩张导管的使用过程中，药物洗脱球囊导管存在一些缺点，由于球囊在进入体内的同时就持续受到血管内血流的冲刷，球囊表面的药物层在血流冲刷作用下，易于发生较大损失。


技术实现要素：

5.本发明提供一种药物洗脱球囊导管及其喷涂工艺，药物洗脱球囊导管的涂层中采用多层相互叠加的喷涂工艺，形成相互吸附的涂层，能有效降低在血管输送过程中药量的损失，解决了球囊输送过程中表面药物涂层易于损失的问题。
6.在本发明的第一个方面，提供一种药物洗脱球囊导管，包括球囊和涂层，所述涂层设置于所述球囊的外表面，
7.所述球囊外表面由溶液喷涂干燥后形成具有附着力的涂层，所述涂层由球囊的外表面向外依次为相互吸引逐层叠加的载体涂层和混合涂层，各涂层之间的厚度不完全相同；
8.所述载体涂层的附着力大于所述混合涂层的附着力，所述载体涂层和所述混合涂层之间形成吸引力，所述涂层的最外层是附着力较小的混合涂层，在所述球囊的收缩状态下最外层的混合涂层随所述球囊的外表面折叠无粘接。
9.优选地，所述载体涂层的溶解度大于所述混合涂层的溶解度。
10.优选地，所述涂层覆盖在所述球囊的外表面的柱体部分。
11.优选地，所述混合涂层至少为两层，所述载体涂层和所述混合涂层的层数相等，每层所述载体涂层和每层所述混合涂层依次叠加覆盖在球囊的外表面上，每层所述混合涂层覆盖内部相邻的所述载体涂层。
12.优选地，所述载体涂层和所述混合涂层各两层。
13.优选地，所述载体涂层选用碘佛醇、碘海醇、碘帕醇、碘普罗胺、尿素、脂肪酸、山梨酸、虫胶中的一种或多种材料组合制成的溶液喷涂而成。
14.优选地，所述混合涂层中，单位面积载药量为1.0～10.0μg/mm2。
15.优选地，所述混合涂层中包含药物和载体材料，二者的质量比为1:2-10:1。
16.在本发明的第二个方面，提供一种上述药物洗脱球囊导管的喷涂工艺，工艺步骤如下：
17.步骤1、对球囊的外表面进行清洁杀菌；
18.步骤2、将所述球囊充盈1-3atm后，放置在喷涂架上；
19.步骤3、喷涂机的一个喷头中盛入载体溶液，喷涂机的另一个独立控制的喷头中盛入混合溶液；
20.步骤4、在所述球囊的外表面喷涂至少一圈载体溶液，干燥后形成具有附着力的载体涂层，吸引附着在所述球囊的外表面上；
21.步骤5、在步骤4的所述载体涂层上喷涂一圈以上混合溶液，干燥后形成附着力小于载体涂层的混合涂层，不同溶液制成的涂层之间发生作用，形成吸引力，使得所述混合涂层因吸引力和步骤4的载体涂层之间相互吸引；
22.步骤6、在步骤5的所述混合涂层后上喷涂至少一圈载体溶液，干燥后形成载体涂层，和步骤5的所述混合涂层之间发生作用，形成吸引力相互吸附；
23.步骤7、改用盛入混合溶液的喷头，在步骤6的所述载体涂层上喷涂至少一圈混合溶液，干燥后形成最外层的混合涂层；
24.步骤8、根据药量需求，选择是否重复步骤6和7，由于混合涂层自身折叠具有的吸引力不足以形成粘接效果，最外层为混合涂层。
25.优选地，在所述最外层混合涂层喷涂完成后，擦拭所述球囊的外表面的锥度部分。
26.本发明和现有技术相比具有如下有益效果：
27.1.本发明提供的药物洗脱球囊导管，涂层之间多层相互叠加，干燥后的涂层具有附着力，所以不同涂层之间形成吸引力，能有效降低在血管输送过程中药量的损失，同时也降低了药物球囊导管在术后撤出时球囊表面的药物残留。此外，最外层采用附着力较小的混合涂层，避免了球囊收缩状态下球囊外表面的折层之间相互粘接。
28.2.本发明中的涂层喷涂工艺为双喷头喷涂，两个喷头独立控制可以喷涂不同的溶液，最终在球囊表面形成多层相互叠加相互吸引的稳固涂层。
附图说明
29.为了更清楚地说明本发明的实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。显而易见地，下面描述中的附图仅仅是示例性的，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图引伸获得其它的实施附图。
30.图1为本发明中药物洗脱球囊导管扩张导管的示意图；
31.图2为本发明中涂层的示意图；
32.图3为本发明实施例中载体涂层和混合涂层的示意图；
33.图中标号：
34.1-涂层；2-载体涂层；3-混合涂层。
具体实施方式
35.下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
36.如图1和2所示，一种药物洗脱球囊导管，包括球囊和涂层，所述涂层设置于所述球囊的外表面，所述球囊外表面由溶液喷涂干燥后形成具有附着力的涂层，所述涂层由球囊的外表面向外依次为相互吸引逐层叠加的载体涂层和混合涂层，各涂层之间的厚度不完全相同；所述载体涂层的附着力大于所述混合涂层的附着力，所述载体涂层和所述混合涂层之间形成吸引力，所述涂层的最外层是附着力较小的混合涂层，在所述球囊的收缩状态下最外层的混合涂层随所述球囊的外表面折叠无粘接。
37.本发明提供的药物洗脱球囊导管的涂层中包括相互叠加的载体涂层和混合涂层，载体涂层由载体溶液喷涂干燥后形成，干燥后的载体涂层具有较大附着力，和混合涂层之间发生作用，形成吸引力，使得溶解度和抗冲刷力度较之单独的药物涂层或混合涂层更高、更大。混合涂层中包含有药物和载体成分，多层相互叠加吸附的特点，使得本发明中混合涂层的抗冲刷力度也较之单纯的药物涂层增强，载体涂层和混合涂层的设置能有效降低球囊在血管输送过程中药量的损失，同时也降低了药物洗脱球囊导管在术后撤出时球囊表面的药物残留。此外，由于混合涂层的附着力较小，自身折叠无法粘接，所以设置最外层为混合涂层，避免了球囊收缩状态下外表面折叠形成的折层粘接现象，最外层混合涂层作为消耗层，可以通过控制涂层的厚度，尽量降低最外层的药物消耗成本。
38.此外，所述载体涂层的溶解度大于所述混合涂层的溶解度，载体涂层的附着力大于混合涂层的，由于不同涂层之间发生作用，形成吸引力。载体涂层较之混合涂层力度更大地吸附在球囊的外表面和混合涂层之间，具有较大的溶解度，使得在球囊到达病灶处之前保护携带药物的混合涂层更大程度的保留。
39.本发明中所述混合涂层至少为两层，所述载体涂层和所述混合涂层的层数相等，每层所述载体涂层和每层所述混合涂层依次叠加覆盖在球囊的外表面上，每层所述混合涂层覆盖内部相邻的所述载体涂层。混合涂层的数量可以根据药量需求设计，但是混合涂层至少需要为两层，如果是一层混合涂层结构，则携带大量药物成分的混合涂层作为最外层会在到达病灶处时药物损失较大。如果载体涂层作为最外层，可能会使得球囊收缩状态下折层之间粘接，所以混合涂层至少需要为两层，以保证最外层是混合涂层，借助载体涂层吸附在球囊外表面，也保证了输送过程中的药量需求。
40.在一个优选实施例中，如图3所示，所述载体涂层和所述混合涂层各两层，厚度各不相同，其中载体涂层的厚度可以选择相同的厚度，载体涂层和混合涂层依次覆盖在球囊的外表面上，药物成分主要集中在靠近球囊外表面的混合涂层上，球囊的最外层是防止球囊折层上的涂层相互粘接的混合涂层。
41.上述载体涂层选用碘佛醇、碘海醇、碘帕醇、碘普罗胺、尿素、脂肪酸、山梨酸、虫胶中的一种或多种材料组合制成的溶液喷涂而成。混合涂层中包含药物和载体材料，二者的质量比为1:2-10:1。一般情况下，所述混合涂层中，单位面积载药量为1.0～10.0μg/mm2。载体涂层和混合涂层之间的吸引力可以增加涂层在球囊外表面的牢固度，使得药物在血管输
送过程中尽可能小的损失，待到病变位置药物尽可能多的从球囊上扩散到病变位置。
42.球囊的材质包括但不限于是尼龙、聚醚酰胺共聚物、聚醚酰胺共聚物与尼龙的共聚物中的一种或多种材料组合。
43.由于球囊在血管的运动过程中，球囊的锥度部分和柱体部分之间具有坡度关系，位于锥度部分的药物涂层易被冲刷不易于输送药物，受行进方向中血流灌注的影响较大，所述涂层优选覆盖在球囊的外表面的柱体部分即可。
44.进一步地，本发明提供一种上述药物洗脱球囊导管的喷涂工艺，
45.工艺步骤如下：
46.步骤1、对球囊的外表面进行清洁杀菌；
47.步骤2、将所述球囊充盈1-3atm后，放置在喷涂架上；
48.步骤3、喷涂机的一个喷头中盛入载体溶液，喷涂机的另一个独立控制的喷头中盛入混合溶液；
49.步骤4、在所述球囊的外表面喷涂至少一圈载体溶液，干燥后形成具有附着力的载体涂层，吸引附着在所述球囊的外表面上；
50.步骤5、在步骤4的所述载体涂层上喷涂一圈以上混合溶液，干燥后形成附着力小于载体涂层的混合涂层，不同溶液制成的涂层之间发生作用，形成吸引力，使得所述混合涂层因吸引力和步骤4的载体涂层之间相互吸引；
51.步骤6、在步骤5的所述混合涂层后上喷涂至少一圈载体溶液，干燥后形成载体涂层，和步骤5的所述混合涂层之间发生作用，形成吸引力相互吸附；
52.步骤7、改用盛入混合溶液的喷头，在步骤6的所述载体涂层上喷涂至少一圈混合溶液，干燥后形成最外层的混合涂层；
53.步骤8、根据药量需求，选择是否重复步骤6和7，由于混合涂层自身折叠具有的吸引力不足以形成粘接效果，所以最外层必须为混合涂层。
54.本工艺中，采用了相互独立控制的双喷头喷涂，分别喷涂载体溶液和混合溶液，根据药量需求，确定涂层的层数和每层涂层的喷涂圈数，通过控制喷涂的圈数实现涂层的厚度调整，同时需要保证最外层涂层为混合涂层，在所述最外层混合涂层喷涂完成后，擦拭所述球囊的外表面的锥度部分。本发明提供的喷涂工艺，控制简单，两个喷头独立控制可以喷涂不同的溶液干燥后形成具有附着力的涂层，不同涂层之间形成吸引力，最终在球囊表面形成多层相互叠加相互吸引的稳固涂层。
55.基于上述喷涂工艺，特提供一个实施例进一步介绍工艺内容，实施例中以4层涂层结构为例。
56.实施例1
57.两个独立控制的喷头分别为a喷头和b喷头，且两个喷头的喷涂方式均为超声喷涂，其中a喷头用于喷涂载体溶液，b喷头用于喷涂载体和药物的混合溶液。
58.载体溶液是将载体溶解在无水乙醇或丙酮或四氢呋喃等其他有机试剂而得到的，载体溶液的浓度为0.5mg/ml～10mg/ml。
59.混合溶液是将载体和药物同时溶解在无水乙醇或丙酮或四氢呋喃或乙酸乙酯等其他有机试剂中得到的。混合溶液中药物浓度为1mg/ml～20mg/ml；载体浓度为0.5mg/ml～10mg/ml。
60.步骤1、喷涂前，对球囊外表面进行清洁杀菌，可以选用无水乙醇进行清洁杀菌。
61.步骤2、将球囊充盈约1-3atm后，放置在喷涂架上。
62.步骤3、在喷涂机a喷头中盛入载体溶液，在喷涂机的另一个独立控制的b喷头中盛入混合溶液。一般情况下，混合涂层的喷涂剂量大于载体溶液的喷涂剂量，所以盛入混合溶液的喷头b的喷涂转速、喷涂压力和喷涂流量均大于盛入载体溶液的喷头a的喷涂参数。具体喷涂参数范围为：
63.a喷头的喷涂参数为：喷涂转速为10～300rpm，喷涂压力0.01～0.50mpa，喷涂流量0.05～0.50ml/min，超声功率0.1～10w。
64.b喷头的喷涂参数为：喷涂转速为10～500rpm，喷涂压力0.01～1.00mpa，喷涂流量0.1～1.00ml/min，超声功率0.1～10w。
65.步骤4、调整球囊喷涂位置，以及喷涂的起始位置。在球囊外表面喷涂一圈载体溶液，在球囊表面形成一层载体涂层。
66.步骤5、根据药量需求，在步骤4的载体涂层上喷涂3-50圈混合溶液，形成一层混合涂层；如图3所示，靠近球囊的混合涂层的厚度一般大于靠近球囊的载体涂层的厚度。
67.步骤6、在步骤5外喷涂一圈载体溶液，形成载体涂层；
68.步骤7、改用盛有混合溶液的喷头b，喷涂1-3圈混合溶液形成一层混合涂层。在最外层混合涂层喷涂完成后，擦拭球囊外表面的锥度部分，擦拭掉锥度部分的涂层。
69.本实施例中，涂层为4层，从内到位依次为载体涂层、混合涂层、载体涂层和最外层混合涂层，靠近球囊的混合涂层厚度大于靠近球囊的载体涂层厚度，药物集中在内层的混合涂层上。不同涂层之间的附着力相互作用，形成吸引力，使得载体涂层的溶解度和抗冲刷力度更高，到达病灶之前尽可能保留了混合涂层；球囊运行中，血流主要冲击涂层的外层，然后逐渐渗透到内层，载体成分能够缓慢融于液体，保证了涂层在输送过程中溶解量较小，待到达病变位置处保留更多药物成分的效果。
70.以上实施例仅为本技术的示例性实施例，不用于限制本技术，本技术的保护范围由权利要求书限定。本领域技术人员可以在本技术的实质和保护范围内，对本技术做出各种修改或等同替换，这种修改或等同替换也应视为落在本技术的保护范围内。