用于治疗分枝杆菌感染的阿莫西林和阿维巴坦衍生物的口服给药组合的制作方法

1.本公开涉及阿莫西林和阿维巴坦(avibactam)衍生物的口服给药组合。该药物组合物可用于治疗分枝杆菌感染(mycobacterial)。
2.发明背景
3.对常用的β-内酰胺类抗感染药的耐药性与靶向的细菌的β-内酰胺酶表达有关。β-内酰胺酶可以水解β-内酰胺类抗生素的β-内酰胺环，从而使β-内酰胺类抗生素对产生β-内酰胺酶的细菌无效。通过合适的底物抑制β-内酰胺酶可以防止β-内酰胺类抗生素的降解，从而提高所给药的β-内酰胺类抗生素的有效性并减缓耐药性的出现。
4.阿维巴坦是一种β-内酰胺酶抑制剂，被批准与头孢他啶(ceftazidime,一种头孢菌素抗生素)联合静脉使用，用于治疗腹内感染、尿路感染和肺炎。已经开发出在口服给药时提供治疗有效的阿维巴坦血浆浓度的阿维巴坦衍生物。当与阿莫西林共同给药时，阿维巴坦衍生物提供了通过口服给药治疗由产生β-内酰胺酶的细菌引起的细菌感染的机会。
5.由于存在β-内酰胺酶和细胞壁的渗透屏障，分枝杆菌对大多数β-内酰胺具有天然抗性。story-roller,et al.,front microbiol.2018 9:2273。有限数量的静脉注射(iv)β-内酰胺用于治疗非结核分枝杆菌(ntm)。floto,et al.,thorax.2016 71:88-90。例如，头孢西丁(cefoxitin)或亚胺培南(imipenem)用于治疗由脓肿分枝杆菌(m.abscessus)引起的感染，因为这些抗生素对于分枝杆菌β-内酰胺酶的水解是稳定的。使用β-内酰胺类抗生素的治疗时间较长，推荐的初始治疗阶段长达12周，并且需要每天进行数次静脉内(iv)输注。治疗的维持阶段可以延长至一年或更长时间。floto et al.,id.。没有可用于治疗ntm的口服β-内酰胺类抗生素，因为没有一种口服β-内酰胺类抗生素足够有效。例如，ntm对阿莫西林(一种iv口服抗生素(iv oral antibiotic))的最小抑制浓度(mic)通常远高于口服给药后在感染部位达到的浓度，这妨碍了感染的清除。有效的口服治疗不仅可用于ntm感染的初始治疗阶段，也可用于维持阶段(约12个月)，此时仅使用口服或吸入抗生素更方便。
6.发明概述
7.根据本发明，药物组合物包含：阿莫西林或其药学上可接受的盐；和式(1)的阿维巴坦衍生物：
[0008][0009]
或其药学上可接受的盐，其中，
[0010]
每个r1独立地选自c
1-6
烷基，或每个r1和与其键合的偕碳原子形成c
3-6
环烷基环、c
3-6
杂环烷基环、取代的c
3-6
环烷基环或取代的c
3-6
杂环烷基环；
[0011]
r2选自单键、c
1-6
烷二基、c
1-6
杂烷二基、c
5-6
环烷二基、c
5-6
杂环烷二基、c6芳烃二基、c5-6
杂芳烃二基、取代的c
1-6
烷二基、取代的c
1-6
杂烷二基、取代的c
5-6
环烷二基、取代的c
5-6
杂环烷二基、取代的c6芳烃二基和取代的c
5-6
杂芳烃二基；
[0012]
r3选自c
1-6
烷基、-o-c(o)-r4、-s-c(o)-r4、-nh-c(o)-r4、-o-c(o)-o-r4、-s-c(o)-o-r4、-nh-c(o)-o-r4、-c(o)-o-r4、-c(o)-s-r4、-c(o)-nh-r4、-o-c(o)-o-r4、-o-c(o)-s-r4、-o-c(o)-nh-r4、-s-s-r4、-s-r4、-nh-r4、-ch(-nh2)(-r4)、c
5-6
杂环烷基、c
5-6
杂芳基、取代的c
5-6
环烷基、取代的c
5-6
杂环烷基、取代的c
5-6
芳基、取代的c
5-6
杂芳基及-ch＝c(r4)2，其中，
[0013]
r4选自氢、c
1-8
烷基、c
1-8
杂烷基、c
5-8
环烷基、c
5-8
杂环烷基、c
5-10
环烷基烷基、c
5-10
杂环烷基烷基、c
6-8
芳基、c
5-8
杂芳基、c
7-10
芳基烷基、c
5-10
杂芳基烷基、取代的c
1-8
烷基、取代的c
1-8
杂烷基、取代的c
5-8
环烷基、取代的c
5-8
杂环烷基、取代的c
5-10
环烷基烷基、取代的c
5-10
杂环烷基烷基、取代的c
6-8
芳基、取代的c
5-8
杂芳基、取代的c
7-10
芳基烷基及取代的c
5-10
杂芳基烷基；
[0014]
r5选自氢、c
1-6
烷基、c
5-8
环烷基、c
6-12
环烷基烷基、c
2-6
杂烷基、c
5-8
杂环烷基、c
6-12
杂环烷基烷基、取代的c
1-6
烷基、取代的c
5-8
环烷基、取代的c
6-12
环烷基烷基、取代的c
2-6
杂烷基、取代的c
5-8
杂环烷基及取代的c
6-12
杂环烷基烷基；且
[0015]
r6选自氢、c
1-6
烷基、c
5-8
环烷基、c
6-12
环烷基烷基、c
2-6
杂烷基、c
5-8
杂环烷基、c
6-12
杂环烷基烷基、取代的c
1-6
烷基、取代的c
5-8
环烷基、取代的c
6-12
环烷基烷基、取代的c
2-6
杂烷基、取代的c
5-8
杂环烷基及取代的c
6-12
杂环烷基烷基。
[0016]
根据本发明，口服剂型包含根据本发明的药物组合物。
[0017]
根据本发明，药盒包含根据本发明的药物组合物。
[0018]
根据本发明，药盒包含：包含阿莫西林或其药学上可接受的盐的第一药物组合物；和包含式(i)的阿维巴坦衍生物或其药学上可接受的盐的第二药物组合物：
[0019][0020]
其中，
[0021]
每个r1独立地选自c
1-6
烷基，或每个r1和与其键合的偕碳原子形成c
3-6
环烷基环、c
3-6
杂环烷基环、取代的c
3-6
环烷基环或取代的c
3-6
杂环烷基环；
[0022]
r2选自单键、c
1-6
烷二基、c
1-6
杂烷二基、c
5-6
环烷二基、c
5-6
杂环烷二基、c6芳烃二基、c
5-6
杂芳烃二基、取代的c
1-6
烷二基、取代的c
1-6
杂烷二基、取代的c
5-6
环烷二基、取代的c
5-6
杂环烷二基、取代的c6芳烃二基和取代的c
5-6
杂芳烃二基；
[0023]
r3选自c
1-6
烷基、-o-c(o)-r4、-s-c(o)-r4、-nh-c(o)-r4、-o-c(o)-o-r4、-s-c(o)-o-r4、-nh-c(o)-o-r4、-c(o)-o-r4、-c(o)-s-r4、-c(o)-nh-r4、-o-c(o)-o-r4、-o-c(o)-s-r4、-o-c(o)-nh-r4、-s-s-r4、-s-r4、-nh-r4、-ch(-nh2)(-r4)、c
5-6
杂环烷基、c
5-6
杂芳基、取代的c
5-6
环烷基、取代的c
5-6
杂环烷基、取代的c
5-6
芳基、取代的c
5-6
杂芳基和-ch＝c(r4)2，其中，
[0024]
r4选自氢、c
1-8
烷基、c
1-8
杂烷基、c
5-8
环烷基、c
5-8
杂环烷基、c
5-10
环烷基烷基、c
5-10
杂环烷基烷基、c
6-8
芳基、c
5-8
杂芳基、c
7-10
芳基烷基、c
5-10
杂芳基烷基、取代的c
1-8
烷基、取代的c
1-8
杂烷基、取代的c
5-8
环烷基、取代的c
5-8
杂环烷基、取代的c
5-10
环烷基烷基、取代的c
5-10
杂
环烷基烷基、取代的c
6-8
芳基、取代的c
5-8
杂芳基、取代的c
7-10
芳基烷基和取代的c
5-10
杂芳基烷基；
[0025]
r5选自氢、c
1-6
烷基、c
5-8
环烷基、c
6-12
环烷基烷基、c
2-6
杂烷基、c
5-8
杂环烷基、c
6-12
杂环烷基烷基、取代的c
1-6
烷基、取代的c
5-8
环烷基、取代的c
6-12
环烷基烷基、取代的c
2-6
杂烷基、取代的c
5-8
杂环烷基和取代的c
6-12
杂环烷基烷基；且
[0026]
r6选自氢、c
1-6
烷基、c
5-8
环烷基、c
6-12
环烷基烷基、c
2-6
杂烷基、c
5-8
杂环烷基、c
6-12
杂环烷基烷基、取代的c
1-6
烷基、取代的c
5-8
环烷基、取代的c
6-12
环烷基烷基、取代的c
2-6
杂烷基、取代的c
5-8
杂环烷基和取代的c
6-12
杂环烷基烷基。
[0027]
根据本发明，治疗需要此类治疗的患者的细菌感染的方法包括向所述患者口服给药：治疗有效量的阿莫西林或其药学上可接受的盐；和治疗有效量的式(1)的阿维巴坦衍生物：
[0028][0029]
或其药学上可接受的盐，其中，
[0030]
每个r1独立地选自c
1-6
烷基，或每个r1和与其键合的偕碳原子形成c
3-6
环烷基环、c
3-6
杂环烷基环、取代的c
3-6
环烷基环或取代的c
3-6
杂环烷基环；
[0031]
r2选自单键、c
1-6
烷二基、c
1-6
杂烷二基、c
5-6
环烷二基、c
5-6
杂环烷二基、c6芳烃二基、c
5-6
杂芳烃二基、取代的c
1-6
烷二基、取代的c
1-6
杂烷二基、取代的c
5-6
环烷二基、取代的c
5-6
杂环烷二基、取代的c6芳烃二基和取代的c
5-6
杂芳烃二基；
[0032]
r3选自c
1-6
烷基、-o-c(o)-r4、-s-c(o)-r4、-nh-c(o)-r4、-o-c(o)-o-r4、-s-c(o)-o-r4、-nh-c(o)-o-r4、-c(o)-o-r4、-c(o)-s-r4、-c(o)-nh-r4、-o-c(o)-o-r4、-o-c(o)-s-r4、-o-c(o)-nh-r4、-s-s-r4、-s-r4、-nh-r4、-ch(-nh2)(-r4)、c
5-6
杂环烷基、c
5-6
杂芳基、取代的c
5-6
环烷基、取代的c
5-6
杂环烷基、取代的c
5-6
芳基、取代的c
5-6
杂芳基和-ch＝c(r4)2，其中，
[0033]
r4选自氢、c
1-8
烷基、c
1-8
杂烷基、c
5-8
环烷基、c
5-8
杂环烷基、c
5-10
环烷基烷基、c
5-10
杂环烷基烷基、c
6-8
芳基、c
5-8
杂芳基、c
7-10
芳基烷基、c
5-10
杂芳基烷基、取代的c
1-8
烷基、取代的c
1-8
杂烷基、取代的c
5-8
环烷基、取代的c
5-8
杂环烷基、取代的c
5-10
环烷基烷基、取代的c
5-10
杂环烷基烷基、取代的c
6-8
芳基、取代的c
5-8
杂芳基、取代的c
7-10
芳基烷基和取代的c
5-10
杂芳基烷基；
[0034]
r5选自氢、c
1-6
烷基、c
5-8
环烷基、c
6-12
环烷基烷基、c
2-6
杂烷基、c
5-8
杂环烷基、c
6-12
杂环烷基烷基、取代的c
1-6
烷基、取代的c
5-8
环烷基、取代的c
6-12
环烷基烷基、取代的c
2-6
杂烷基、取代的c
5-8
杂环烷基和取代的c
6-12
杂环烷基烷基；且
[0035]
r6选自氢、c
1-6
烷基、c
5-8
环烷基、c
6-12
环烷基烷基、c
2-6
杂烷基、c
5-8
杂环烷基、c
6-12
杂环烷基烷基、取代的c
1-6
烷基、取代的c
5-8
环烷基、取代的c
6-12
环烷基烷基、取代的c
2-6
杂烷基、取代的c
5-8
杂环烷基和取代的c
6-12
杂环烷基烷基。
[0036]
根据本发明，治疗需要此类治疗的患者的细菌感染的方法包括向所述患者口服给药治疗有效量的根据本发明的药物组合物。
[0037]
发明详述
[0038]
不在两个字母或符号之间的破折号(
“‑”
)用于指示某部分或取代基的连接点。例如，-conh2通过碳原子连接。
[0039]“烷基”是指通过从母体烷烃、烯烃或炔烃的单个碳原子上除去一个氢原子而衍生的饱和的、支链或直链的一价烃基。烷基基团可以是例如c
1-10
烷基、c
1-6
烷基、c
1-5
烷基、c
1-4
烷基或c
1-3
烷基。烷基可以是例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或异丁基。
[0040]“烷氧基”是指基团-or，其中r是如本文所定义的烷基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。烷氧基可以是c
1-6
烷氧基、c
1-5
烷氧基、c
1-4
烷氧基、c
1-3
烷氧基、乙氧基或甲氧基。
[0041]
本身或作为另一取代基的一部分的“芳基”是指通过从母体芳环系统的单个碳原子上除去一个氢原子而衍生的一价芳烃基团。芳基包括5元和6元碳环芳环，例如苯；双环系统，其中至少一个环是碳环和芳环，例如萘、二氢化茚和四氢化萘；和三环系统，其中至少一个环是碳环和芳环，例如芴。芳基包括具有与至少一个碳环芳环、环烷基环或杂环烷基环稠合的至少一个碳环芳环的多环系统。例如，芳基包括与含有选自n、o和s的一个或多个杂原子的5至7元杂环烷基环稠合的苯环。对于这样的其中只有一个环是碳环芳环的稠合双环系统，自由基碳原子可以在碳环芳环或杂环烷基环上。芳基的实例包括衍生自醋蒽烯(aceanthrylene)、二氢苊(acenaphthylene)、醋菲烯(acephenanthrylene)、蒽、薁(azulene)、苯、(chrysene)、蒄(coronene)、荧蒽(fluoranthene)、芴、并六苯(hexacene)、己芬(hexaphene)、己搭烯(hexalene)、不对称引达省(as-indacene)、对称引达省(s-indacene)、二氢化茚、茚、萘、并八苯(octacene)、辛芬(octaphene)、辛搭烯(octalene)、卵苯(ovalene)、并五苯(pentacene)、戊搭烯(pentalene)、戊芬(pentaphene)、苝、非那烯(phenalene)、菲、苉、七曜烯(pleiadene)、芘、吡蒽(pyranthrene)、玉红省(rubicene)、三亚苯(triphenylene)、三萘(trinaphthalene)等的基团。芳基可以是c
6-10
芳基、c
6-9
芳基、c
6-8
芳基或苯基。然而，芳基不包括或以任何方式与本文单独定义的杂芳基重叠。
[0042]“芳基烷基”是指与碳原子键合的氢原子之一被芳基置换的无环烷基基团。芳基烷基的实例包括苄基、2-苯基乙烷-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙烷-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并苄基和2-萘并苯基乙烷-1-基。当意图指特定的烷基部分时，采用芳基烷基、芳基烯基、或芳基炔基的命名规则。芳基烷基可以是c
7-16
芳基烷基，例如芳基烷基的烷基、烯基或炔基部分是c
1-6
且芳基部分是c
6-10
。芳基烷基可以是c
7-16
芳基烷基，例如芳基烷基的烷基、烯基或炔基部分是c
1-6
且芳基部分是c
6-10
。芳基烷基可以是c
7-9
芳基烷基，其中烷基部分可以是c
1-3
烷基且芳基部分可以是苯基。芳基烷基可以是c
7-16
芳基烷基、c
7-14
芳基烷基、c
7-12
芳基烷基、c
7-10
芳基烷基、c
7-8
芳基烷基或苄基。
[0043]“阿维巴坦衍生物”是指式(1)的阿维巴坦衍生物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂合物、或任意前述项的组合。式(1)的阿维巴坦衍生物包括式(1)范围内的亚属和具体化合物。当口服给药时，阿维巴坦衍生物在患者血浆中提供阿维巴坦。
[0044]“阿维巴坦当量”是指本公开提供的阿维巴坦衍生物中阿维巴坦的量。本公开提供的阿维巴坦衍生物在胃肠道内被吸收并在体循环中释放阿维巴坦。阿维巴坦衍生物包含增强阿维巴坦从胃肠道被吸收的前体部分(promoiety)。阿维巴坦的分子量为265.25da，相应
的阿维巴坦衍生物由于前体部分的原因将具有更大的分子量。例如，阿维巴坦衍生物3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯的分子量为393.41da。因此，这种阿维巴坦衍生物包含0.674阿维巴坦当量。当口服给药时，假设100％的生物利用度和100％的体内转化效率，1mg阿维巴坦衍生物将在患者的体循环中提供0.674mg阿维巴坦。由特定的阿维巴坦衍生物提供的阿维巴坦当量至少部分取决于影响特定阿维巴坦衍生物的口服生物利用度的因素，例如阿维巴坦衍生物在胃肠道中的稳定性、吸收到体循环中的程度，以及阿维巴坦衍生物在体循环中向阿维巴坦的转化效率。口服生物利用度百分比解释了这些多重因素。本公开提供的阿维巴坦衍生物可以在患者例如人中表现出例如大于20％f、大于30％f、大于40％f、大于50％f或大于60％f的口服生物利用度。例如，1mg剂量的阿维巴坦衍生物3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯具有例如25％的口服生物利用度，可在患者的体循环中提供0.25mg阿维巴坦。
[0045]“生物利用度”是指在向患者给药药物或其前药后到达患者体循环的药物的速度和量，并且可以通过评估例如药物的血浆浓度-时间曲线来确定。可用于表征血浆或血液浓度-时间曲线的参数包括曲线下面积(auc)、达到最大浓度的时间(t
max
)和最大药物浓度(c
max
)，其中c
max
是向患者给药一剂药物或药物形式后患者血浆中的药物的最大浓度，t
max
是向患者给药一剂药物或药物形式后患者血浆中药物达到最大浓度(c
max
)的时间。
[0046]“口服生物利用度”(f％)是指到达体循环的口服给药的药物与静脉内递送的相当剂量相比的比例。
[0047]
本公开提供的“化合物”和部分包括这些化学式内的任何特定化合物。化合物可以通过其化学结构和/或化学名称来识别。使用chembiodraw professional版本17.1.0.105(19)(cambridgesoft,cambridge,ma)命名法/结构程序命名化合物。当化学结构和化学名称发生冲突时，化学结构决定化合物的身份。本文所述的化合物可以包含一个或多个立体中心和/或双键，因此可以作为立体异构体存在，例如双键异构体(即几何异构体)、对映异构体、非对映异构体或阻转异构体。因此，本文说明书范围内的具有相对构型(不管是全部或是部分地)的任何化学结构涵盖示例化合物的所有可能的对映异构体和立体异构体，包括立体异构纯的形式(例如几何纯的、对映异构纯的或非对映异构纯的)以及对映异构和立体异构混合物。可以使用本领域技术人员熟知的分离技术或手性合成技术将对映异构体和立体异构体混合物拆分为其组分对映异构体或立体异构体。
[0048]
本公开提供的化合物和部分包括化合物和部分的旋光异构体、其外消旋体以及其的其它混合物。在这样的实施方案中，单一对映异构体或非对映异构体可以通过不对称合成或通过拆分外消旋体获得。外消旋体的拆分可以例如通过常规方法(例如在拆分剂存在下结晶)或通过色谱法(使用例如具有手性固定相的手性高压液相色谱(hplc)柱)来实现。此外，化合物包括作为单一几何异构体或其混合物的具有双键的化合物的(z)-和(e)-形式(或顺式和反式形式)。
[0049]
所述化合物和部分也可以以几种互变异构形式存在，包括烯醇形式、酮形式及其混合物。因此，本文描述的化学结构涵盖了示例化合物的所有可能的互变异构形式。化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水合形式。某些化合物可能以多重结晶、共
结晶或无定形形式存在。化合物包括任意前述化合物的游离酸形式的药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物以及任意前述化合物的结晶形式。
[0050]“环烷基”是指饱和或部分不饱和的环状烷基基团。环烷基可以是c
3-6
环烷基、c
3-5
环烷基、c
5-6
环烷基、环丙基、环戊基或环己基。环烷基可以选自例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
[0051]“环烷基烷基”是指其中与碳原子键合的氢原子之一被如本文所定义的环烷基置换的无环烷基。环烷基烷基可以是c
4-30
环烷基烷基，例如环烷基烷基的烷基部分是c
1-10
，环烷基烷基部分的环烷基部分是c
3-20
。环烷基烷基可以是c
4-20
环烷基烷基，例如环烷基烷基的烷基、烯基或炔基部分是c
1-8
，环烷基烷基的环烷基部分是c
3-12
。环烷基烷基可以是c
4-9
环烷基烷基，其中环烷基烷基的烷基部分是c
1-3
烷基，环烷基烷基的环烷基部分是c
3-6
环烷基。环烷基烷基可以是c
4-12
环烷基烷基、c
4-10
环烷基烷基、c
4-8
环烷基烷基和c
4-6
环烷基烷基。环烷基烷基可以是环丙基甲基(-ch
2-环-c3h5)、环戊基甲基(-ch
2-环-c5h9)或环己基甲基(-ch
2-环-c6h
11
)。环烷基烷基可以是环丙基乙烯基(-ch＝ch-环-c3h5)或环戊基乙炔基(-c≡c-环-c5h9)。
[0052]
本身或作为另一取代基的一部分的“环烷基杂烷基”是指杂烷基基团，其中烷基的一个或多个碳原子(和某些相关的氢原子)独立地被相同或不同的一个或多个杂原子基团置换，并且其中与碳原子键合的氢原子之一被环烷基置换。在环烷基杂烷基中，杂原子基团可以选自-o-、-s-、-nh-、-n(-ch3)-、-so-和-so
2-，或者杂原子基团可以选自-o-和-nh-，或杂原子基团是-o-或-nh-。
[0053]“环烷氧基”是指基团-or，其中r是如本文所定义的环烷基。环烷氧基的实例包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基和环己氧基。环烷氧基可以是c
3-6
环烷氧基、c
3-5
环烷氧基、c
5-6
环烷氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基或环己氧基。
[0054]“疾病”是指任意前述疾病、病症、病状或症状。
[0055]“杂烷氧基”是指其中一个或多个碳原子被杂原子置换的烷氧基。杂烷氧基可以是例如c
1-6
杂烷氧基、c
1-5
杂烷氧基、c
1-4
杂烷氧基或c
1-3
杂烷氧基。在杂烷氧基中，杂原子基团可以选自-o-、-s-、-nh-、-nr-、-so
2-和-so
2-，或者杂原子基团可以选自-o-和-nh-，或杂原子基团是-o-和-nh-。杂烷氧基可以是c
1-6
杂烷氧基、c
1-5
杂烷氧基、c
1-4
杂烷氧基或c
1-3
杂烷氧基。
[0056]
本身或作为另一取代基的一部分的“杂烷基”是指其中一个或多个碳原子(和某些相关的氢原子)独立地被相同或不同的一个或多个杂原子基团置换的烷基。杂原子基团的实例包括-o-、-s-、-nh-、-nr-、-o-o-、-s-s-、＝n-n＝、-n＝n-、-n＝n-nr-、-pr-、-p(o)or-、-p(o)r-、-por-、-so-、-so
2-、-sn(r)
2-等，其中每个r可独立地选自氢、c
1-6
烷基、取代的c
1-6
烷基、c
6-12
芳基、取代的c
6-12
芳基、c
7-18
芳基烷基、取代的c
7-18
芳基烷基、c
3-7
环烷基、取代的c
3-7
环烷基、c
3-7
杂环烷基、取代的c
3-7
杂环烷基、c
1-6
杂烷基、取代的c
1-6
杂烷基、c
6-12
杂芳基、取代的c
6-12
杂芳基、c
7-18
杂芳基烷基和取代的c
7-18
杂芳基烷基。杂原子基团中的每个r可以独立地选自氢和c
1-3
烷基。提及例如c
1-6
杂烷基是指其中至少一个碳原子(和某些相关的氢原子)被杂原子置换的c
1-6
烷基。例如，c
1-6
杂烷基包括具有五个碳原子和一个杂原子的基团、具有四个碳原子和两个杂原子的基团等。在杂烷基中，杂原子基团可以选自-o-、-s-、-nh-、-n(-ch3)-、-so-和-so
2-，或者杂原子基团可以选自-o-和-nh-，或者杂原子基团可以
是-o-或-nh-。杂烷基可以是c
1-6
杂烷基、c
1-5
杂烷基、或c
1-4
杂烷基或c
1-3
杂烷基。
[0057]
本身或作为另一取代基的一部分的“杂芳基”是指通过从母体杂芳环系统的单个原子去除一个氢原子而衍生的一价杂芳基。杂芳基涵盖具有与至少一个其它环稠合的至少一个杂芳环的多环系统，所述其它环可以是芳族或非芳族的。例如，杂芳基涵盖双环，其中一个环是杂芳族的，第二个环是杂环烷基环。对于其中只有一个环含有一个或多个杂原子的这种稠合双环杂芳基环系统，碳基团可以在芳环或杂环烷基环上。当杂芳基中的n、s和o原子的总数超过一时，所述杂原子可以彼此相邻或不相邻。杂芳基中的杂原子总数不超过两个。在杂芳基中，杂原子基团可以选自-o-、-s-、-nh-、-n(-ch3)-、-s(o)-和-so
2-，或者杂原子基团可以选自-o-和-nh-，或者杂原子基团可以是-o-或-nh-。杂芳基可以选自例如c
5-10
杂芳基、c
5-9
杂芳基、c
5-8
杂芳基、c
5-7
杂芳基、c
5-6
杂芳基、c5杂芳基或c6杂芳基。
[0058]
合适的杂芳基的实例包括衍生自吖啶、砷哚(arsindole)、咔唑、α-咔啉、色烷、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、吲哚啉、吲哚嗪、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异吲哚啉、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、萘并[1,8-de]嘧啶(perimidine)、菲啶、菲咯啉、吩嗪(phenazine)、酞嗪(phthalazine)、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫吨(xanthene)、噻唑烷或噁唑烷的基团。杂芳基可以衍生自噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、噁唑或吡嗪。例如，杂芳基可以是c5杂芳基并且可以选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基或异噁唑基。杂芳基可以是c6杂芳基，并且可以选自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基。
[0059]“杂芳基烷基”是指其中一个碳原子(和某些相关的氢原子)被杂原子置换的芳基烷基。杂芳基烷基可以是例如c
6-16
杂芳基烷基、c
6-14
杂芳基烷基、c
6-12
杂芳基烷基、c
6-10
杂芳基烷基、c
6-8
杂芳基烷基、c7杂芳基烷基或c6杂芳基烷基。在杂芳基烷基中，杂原子基团可以选自例如-o-、-s-、-nh-、-n(-ch3)-、-so-和-so
2-，或者杂原子基团可以选自-o-和-nh-，或者杂原子基团可以是-o-或-nh-。
[0060]
本身或作为另一取代基的一部分的“杂环烷基”是指饱和或不饱和环状烷基，其中一个或多个碳原子(和某些相关的氢原子)独立地被相同或不同的杂原子置换；或是指母体芳环系统，其中一个或多个碳原子(和某些相关的氢原子)独立地被相同或不同的杂原子置换，由此所述环系统违背h
ü
ckel规则。置换碳原子的杂原子的实例包括n、p、o、s和si。杂环烷基的实例包括衍生自环氧化物、氮杂环丙烯(azirines)、硫杂环丙烷(thiirane)、咪唑烷、吗啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷和奎宁环(quinuclidine)的基团。杂环烷基可以是c5杂环烷基并且可以选自吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、二氧杂环戊烷基(doxolanyl)和二硫戊环基(dithiolanyl)。杂环烷基可以是c6杂环烷基并且可以选自哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、噁嗪基、二噻烷基和二氧杂环己烷基。杂环烷基可以是c
3-6
杂环烷基、c
3-5
杂环烷基、c
5-6
杂环烷基、c5杂环烷基或c6杂环烷基。在杂环烷基中，杂原子基团可以选自-o-、-s-、-nh-、-n(-ch3)-、-so-和-so
2-，或者杂原子基团可以选自-o-和-nh-，或者杂原子基团可以是-o-或-nh-。
[0061]“杂环烷基烷基”是指环烷基环的一个或多个碳原子(和某些相关的氢原子)独立地被相同或不同的杂原子置换的环烷基烷基。杂环烷基烷基可以是例如c
4-12
杂环烷基烷基、c
4-10
杂环烷基烷基、c
4-8
杂环烷基烷基、c
4-6
杂环烷基烷基、c
6-7
杂环烷基烷基或c6杂环烷
基烷基或c7杂环烷基烷基。在杂环烷基烷基中，杂原子基团可以选自-o-、-s-、-nh-、-n(-ch3)-、-so-和-so
2-，或者杂原子基团可以选自-o-和-nh-，或者杂原子基团可以是-o-或-nh-。
[0062]“母体芳环系统”是指具有4n 2个电子的环状共轭π(pi)电子系统的不饱和环状或多环系统(h
ü
ckel规则)。稠环系统包括在“母体芳环系统”的定义中，其中一个或多个环是芳族的并且一个或多个环是饱和或不饱和的，例如芴、二氢化茚、茚或非那烯。母体芳环系统的实例包括醋蒽烯、二氢苊、醋菲烯、蒽、薁、苯、蒄、荧蒽、芴、并六苯、己芬、己搭烯、不对称引达省、对称引达省、二氢化茚、茚、萘、并八苯、辛芬、辛搭烯、卵苯、并五苯、戊搭烯、戊芬、苝、非那烯、菲、苉、七曜烯、芘、吡蒽、玉红省、三亚苯和三萘。
[0063]“水合物”是指其中将水以化学计量比例掺入到晶格中导致形成加合物的化合物。制备水合物的方法包括例如在含有水蒸气的环境中储存，包含水的剂型，或常规的药物加工步骤，例如从水或混合水性溶剂中结晶、冻干、湿法制粒、水性薄膜包衣或喷雾干燥。在某些情况下，水合物也可以由结晶溶剂合物在暴露于水蒸气时或者在无水材料在水中悬浮时形成。水合物也可能以一种以上的形式结晶，导致水合物多晶型。化合物可以是例如一水合物、二水合物或三水合物。
[0064]“代谢中间体”是指通过母体化合物的代谢在体内形成并进一步在体内发生反应以释放活性剂的化合物。式(1)化合物是非β-内酰胺β-内酰胺酶抑制剂阿维巴坦的受保护的磺酸酯亲核体前药，其在体内代谢以提供阿维巴坦([2s,5r]-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基硫酸氢盐)。代谢中间体经历亲核环化以释放阿维巴坦和一种或多种反应产物。期望反应产物或代谢物没有毒性。
[0065]“新戊基(neopentyl)”是指其中亚甲基碳与碳原子键合的基团，该碳原子与三个非氢取代基键合。非氢取代基的实例包括碳、氧、氮和硫。三个非氢取代基各自可以是碳。三个非氢取代基中的两个基团可以是碳，第三个非氢取代基可以选自氧和氮。新戊基可以具有以下结构：
[0066][0067]
其中每个r1和r均可如对式(1)定义。
[0068]“母体芳环系统”是指具有4n 2个电子的环状共轭π(pi)电子系统的不饱和环状或多环系统(h
ü
ckel规则)。稠环系统包括在“母体芳环系统”的定义中，其中一个或多个环是芳族的并且一个或多个环是饱和或不饱和的，例如芴、二氢化茚、茚或非那烯。母体芳环系统的实例包括醋蒽烯、二氢苊、醋菲烯、蒽、薁、苯、蒄、荧蒽、芴、并六苯、己芬、己搭烯、不对称引达省、对称引达省、二氢化茚、茚、萘、并八苯、辛芬、辛搭烯、卵苯、戊-2,4-二烯、并五苯、戊搭烯、戊芬、苝、非那烯、菲、苉、七曜烯、芘、吡蒽、玉红省、三亚苯和三萘。
[0069]“母体杂芳环系统”是指其中一个或多个碳原子(以及任何相关的氢原子)独立地被相同或不同的杂原子置换以保持芳环系统的连续π-电子系统特征的芳环系统，许多π电子对应于h
ü
ckel规则(4n 2)。用于置换碳原子的杂原子的实例包括n、p、o、s和si。“母体杂芳环系统
””
的定义包括稠环系统，其中一个或多个环是芳族的并且一个或多个环是饱和或不饱和的，例如砷哚、苯并二噁烷(benzodioxan)、苯并呋喃、色烷、色烯、吲哚、吲哚啉和呫
吨。母体杂芳环系统的实例包括砷哚、咔唑、β-咔啉、色烷、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、吲哚啉、吲哚嗪、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异吲哚啉、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、萘并[1,8-de]嘧啶、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫吨、噻唑烷和噁唑烷。
[0070]“患者”是指哺乳动物，例如人。
[0071]“药学上可接受的”是指由联邦或州政府的监管机构批准或可批准的或在美国药典或其它公认的药典中列出的用于动物，更特别用于人类。
[0072]“药学上可接受的盐”是指化合物的盐，其具有期望的母体化合物的药理活性。这样的盐包括酸加成盐，其由无机酸和母体化合物中的一个或多个可质子化官能团如伯胺、仲胺或叔胺形成。无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸。可以与有机酸形成盐，所述有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸和粘康酸。当存在于母体化合物中的一个或多个酸质子被金属离子如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子或其组合置换时；或与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺和n-甲基葡糖胺配位时，可形成盐。药学上可接受的盐可以是盐酸盐。药学上可接受的盐可以是钠盐。在具有两个或更多个可离子化基团的化合物中，药学上可接受的盐可以包含一种或多种抗衡离子，例如二盐，例如二盐酸盐。
[0073]
术语“药学上可接受的盐”包括水合物和其它溶剂合物，以及结晶或非结晶形式的盐。在公开了具体的药学上可接受的盐的情况下，应当理解具体的盐例如盐酸盐是盐的一个实例，并且可以使用本领域技术人员已知的技术形成其它盐。此外，本领域技术人员能够使用本领域公知的技术将药学上可接受的盐转化为相应的化合物、游离碱和/或游离酸。药学上可接受的盐可以包括药学上可接受的酯。
[0074]“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的稀释剂、药学上可接受的辅剂、药学上可接受的赋形剂、药学上可接受的载体或任意前述项的组合，本公开提供的化合物可以与其一起向患者给药，并且其不破坏所述化合物的药理活性而且当以足以提供治疗有效量的化合物的剂量给药时是无毒的。
[0075]“药物组合物”是指阿莫西林或其药学上可接受的盐和/或式(1)的阿维巴坦衍生物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体，阿莫西林或其药学上可接受的盐和/或式(1)的阿维巴坦衍生物或其药学上可接受的盐与所述载体一起向患者给药。
[0076]“预防(preventing或prevention)”是指降低发生疾病或病症的风险，即，使可能暴露于或易患该疾病但尚未经历或表现出疾病症状的患者不出现该疾病的至少一种临床症状。“预防”是指通过以预防方式服用所述化合物来减少疾病的症状。用于预防或防止疾病的治疗应用称作预防。
[0077]“前药”是指需要在体内转化以释放活性药物的药物分子的衍生物。前药在转化为母体药物之前，通常但不必须是药理学上无活性的。式(1)的阿维巴坦衍生物是阿维巴坦的
前药。
[0078]“前体部分”是指通过在特定使用条件下可裂解的键与药物(通常是药物的官能团)结合的基团。药物和前体部分之间的键可以通过酶促或非酶促方式裂解。在使用条件下，例如，在向患者给药之后，药物和前体部分之间的键可以被裂解以释放母体药物。前体部分的裂解可以自发进行，例如通过水解反应，或者可以由另一种物质催化或诱导，例如通过酶、通过光、通过酸，或通过改变或暴露于物理或环境参数(例如温度或ph值)的变化。所述物质可以是使用条件的内源性的，例如存在于给药前药的患者体循环中的酶、或胃的酸性条件，或者所述物质可以外源提供。例如，对于式(1)的阿维巴坦衍生物，前体部分可以具有以下结构：
[0079][0080]
其中r1、r2和r3如式(1)所定义。
[0081]
在“r2选自单键”这一表述中的“单键”是指其中r2为单键(-)的部分。例如，在具有结构-c(r1)
2-r
2-r3的部分中，其中r2是单键，-r
2-对应于单键
“‑”
，并且该部分具有结构-c(r1)
2-r3。
[0082]“溶剂合物”是指化合物与一种或多种溶剂分子的化学计量或非化学计量量的分子复合物。这种溶剂分子是制药领域中常用的那些已知对患者无害的溶剂分子，例如水、乙醇等。化合物或化合物部分与溶剂的分子复合物可以通过非共价分子内力例如静电力、范德华力或氢键来稳定。术语“水合物”是指其中一种或多种溶剂分子是水的溶剂合物。制备溶剂合物的方法包括例如在含有溶剂的环境中储存、包含所述溶剂的剂型、或常规药物加工步骤，例如结晶(即，从溶剂或混合溶剂中)蒸气扩散。在某些情况下，溶剂合物也可以由其它结晶溶剂合物或水合物在暴露于溶剂或在溶剂中悬浮材料时形成。溶剂合物可能以一种以上的形式结晶，导致溶剂合物多晶型。
[0083]“取代的”是指其中一个或多个氢原子独立地被相同或不同的取代基置换的基团。每个取代基可以独立地选自氘、卤素、-oh、-cn、-cf3、-ocf3、＝o、-no2、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷基、-coor、-nr2和-conr2；其中每个r独立地选自氢和c
1-6
烷基。每个取代基可以独立地选自氘、卤素、-nh2、-oh、c
1-3
烷氧基和c
1-3
烷基、三氟甲氧基和三氟甲基。每个取代基可以独立地选自例如氘、-oh、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基和三氟甲氧基。每个取代基可以选自例如氘、c
1-3
烷基、＝o、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基和苯基。每个取代基可以选自例如氘、-oh、-nh2、c
1-3
烷基和c
1-3
烷氧基。
[0084]
疾病的“治疗(treating或treatment)”是指阻止或改善疾病或疾病或病症的至少一种临床症状，降低获得疾病或疾病的至少一种临床症状的风险，降低疾病或疾病的至少一种临床症状的进展或减少发生疾病或疾病的至少一种临床症状的风险。“治疗”还指减轻由疾病引起的一种或多种症状、减轻疾病的程度、稳定疾病例如预防或延缓疾病恶化、预防或延缓疾病传播、预防或延缓疾病的复发，延缓或减缓疾病的进展、改善疾病状态、提供疾病的部分或全部缓解、减少治疗疾病所需的一种或多种其它药物的剂量、延缓疾病进展、提高生活质量和/或延长生存期。
[0085]“治疗”还指在身体上(例如，稳定可识别的症状)、生理上(例如，稳定生理参数)或
在这两方面抑制疾病，以及指抑制至少一个生理参数或对于患者可识别或不可识别的临床表现。“治疗”还指延迟可能暴露于或易患疾病或病症的患者的疾病或其至少一种或多种症状的发作，即使该患者尚未经历或表现出所述疾病的症状。
[0086]“治疗有效量”是指当向患者给药以治疗疾病或疾病的至少一种临床症状时，足以实现对疾病或其症状的这种治疗的化合物的量。“治疗有效量”可以根据例如化合物、疾病和/或疾病的症状、疾病和/或疾病或病症的症状的严重性、待治疗患者的年龄、体重和/或健康状况以及主治医生的判断而变化。任何给定情况下的适当量可由本领域技术人员通过常规实验确定或可确定。
[0087]“治疗有效剂量”是指对患者的疾病或病症提供有效治疗的剂量。治疗有效剂量可因化合物和患者而异，并且可能取决于诸如患者状况和递送途径等因素。治疗有效剂量可以根据本领域技术人员已知的常规药理学方法确定。
[0088]“治疗有效量”是指当将化合物向患者给药以治疗疾病时足以治疗所述疾病的量。“治疗有效量”将根据例如化合物、疾病及其严重程度以及待治疗患者的年龄、体重、吸收、分布、代谢和排泄而变化。关于细菌感染，治疗有效量可包含足以使患者中存在的细菌总数减少和/或减缓细菌生长速度的量。治疗有效量可以是足以预防或延迟细菌感染复发的量。治疗有效量可以减少细菌细胞数量；在一定程度抑制、延迟、减缓和优选终止细菌细胞增殖；防止或延缓细菌感染的发生和/或复发；和/或在一定程度缓解一种或多种与细菌感染有关的症状。
[0089]“同时给药”是指联合治疗中的第一次给药和第二次给药在小于30分钟的时间间隔内完成，例如小于15分钟、小于10分钟、小于5分钟或小于1分钟。例如，两种治疗活性化合物可以单一剂型或以两种单独的剂型同时给药。
[0090]“相继给药”是指在一定的时间间隔内第一次给药和第二次给药，例如间隔大于30分钟、大于60分钟或大于120分钟。例如，两种治疗活性化合物可以两种单独的剂型相继给药。
[0091]“载体”是指与化合物一起向患者给药的稀释剂、赋形剂或载体。在一些实施方案中，所述载体是药学上可接受的。
[0092]“mic”是指在一定的温育时间后(例如在过夜温育后)，抗微生物剂抑制微生物生长(例如可见生长)的最小抑制浓度。mic
90
和mic
50
是用于使用测试方法评估一组细菌分离株对特定抗微生物剂或抗微生物剂组合的体外敏感性的指标。mic
90
和mic
50
值是指抗生素分别抑制90％和50％的分离株的最低浓度。mic
90
可以定义为在过夜温育后抑制90％的微生物分离株生长的抗生素的最低浓度。mic
50
可以定义为在过夜温育后(例如温育12小时后)抑制50％的微生物分离株生长的抗生素的最低浓度。
[0093]“药代动力学”(pk)是指特定给药方案导致的血浆中药物浓度的时间过程。
[0094]“药效学”(pd)是指血浆中药物浓度与产生的药理作用之间的关系。
[0095]
抗微生物剂的“pk/pd指数”是药效学参数，表示为抑菌、1-对数杀伤或2-对数杀伤，并与药代动力学相关，以构成根据给定细菌分离株的mic进行调整的暴露-应答关系(pk/pd)。与功效相关的最常见的pk/pd测量是浓度-时间曲线下面积(auc)与mic比值(auc:mic)、峰浓度(c
max
)与mic比值(c
max
:mic)、药物浓度超过mic的时间相对于给药间隔的百分比(t》mic)，以及药物浓度超过浓度阈值的时间百分比(t》c
t
)。为了反映游离或未结合或具
有微生物活性的药物，pk/pd指数可以针对血浆蛋白结合进行校正，并表示为fauc:mic、fc
max
:mic、ft》mic和ft》c
t
。
[0096]
现在详细提及的是化合物、组合物和方法的某些实施方案。所公开的实施方案无意限制权利要求。相反，权利要求旨在涵盖所有替代、修改和等同。
[0097]
本公开提供的药物组合物包含阿莫西林和阿维巴坦衍生物，当口服给药时，其在患者的血浆中提供治疗有效量的阿莫西林和阿维巴坦，用于治疗细菌感染例如分枝杆菌感染。
[0098]
本公开提供的方法包括治疗患者的分枝杆菌感染的方法，其包括向需要此类治疗的患者口服给药治疗有效量的阿莫西林或其药学上可接受的盐及阿维巴坦衍生物或其药学上可接受的盐。
[0099]
在没有β-内酰胺酶抑制剂的情况下，分枝杆菌如脓肿分枝杆菌(m.abscessus)或溃疡分枝杆菌(m.ulcerans)对阿莫西林的敏感性非常低。dub
é
e et al.,j antimicrob chemother.2015 70:1051-8；arenaz-callao et al.,plos negl trop dis.2019.13:e0007126。然而，在体外方法中使用发现阿维巴坦增强阿莫西林并将mic降低至8μg/ml至16μg/ml或更低浓度。这些敏感性方法尚未优化，所述方法的修改可能会导致更低的mic值。阿莫西林和其它β-内酰胺类抗生素的疗效受游离药物》mic的时间驱动。通常需要高于mic的时间百分比约为30％至6％，具体取决于细菌种类和β-内酰胺类抗生素。de velde等人揭示了浓度为500mg至1000mg的阿莫西林给药方案可以在给药间隔之间实现持续的血液水平高于8μg/ml的mic。de velde,j antimicrob chemother.2016.71:2909-17。在针对其它非分枝杆菌病原体进行测试时，阿莫西林的敏感性折点为8μg/ml，中间菌株为16μg/ml。clinical and laboratory standards institute(clsi),2019.performance standards for antimicrobial susceptibility testing-twenty-ninth informational supplement.clsi document m100s；pa,usa。
[0100]
这些发现表明基于口服阿莫西林和口服阿维巴坦前药的治疗是可能的。随着时间的推移，这种治疗应提供持续水平的阿莫西林，以清除菌株的感染，mic为8μg/ml至16μg/ml或更低(尚未开发出确定mic的体外方法，因此所述值可能会更低)。这种给药方案可能需要直至q6h的频繁口服给药。这个范围的mic与治疗分枝杆菌感染时用于头孢西丁或亚胺培南的mic相似，并且表明如果阿莫西林的mic相似，则应该可以设计一种口服阿莫西林治疗方案，将其与口服递送阿维巴坦与药组合可有效治疗分枝杆菌感染。尽管对于分枝杆菌感染和阿莫西林尚不清楚与功效相关的％游离浓度值，但可以预测对于8μg/ml至16μg/ml或更低范围内的mic，以q6h、q8h或q12h给药500mg、875mg或1000mg的阿莫西林的给药方案可产生疗效并清除感染。因为阿莫西林在分枝杆菌中的mic可能更高(dub
é
e et al.,j antimicrob chemother.2015 70:1051-8)，因此口服递送阿维巴坦应有效增加口服给药的阿莫西林的效力。基于药物的安全性，阿莫西林非常适合长期治疗。
[0101]
阿莫西林属于β-内酰胺类抗生素。阿莫西林，即(1s,4s,7s)-7-((r)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基)-3,3-二甲基-2-硫杂-6-氮杂双环[3.2.0]庚烷-4-羧酸，具有以下结构：
[0102][0103]
β-内酰胺通过与抑制称为转肽化的过程的青霉素结合蛋白结合而发挥作用，导致细菌细胞壁中自溶酶的激活。这个过程导致细胞壁的溶解，从而导致细菌细胞的破坏。这种类型的活性被称为杀菌。
[0104]
阿莫西林用于治疗由革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌引起的感染，包括大多数链球菌种(streptococus)，包括单核细胞增生李斯特菌(listeria monocytogenes)、肠球菌(enterococcus)、流感嗜血杆菌(haemophilus influenzae)、一些大肠杆菌(escherichia coli)、放线菌(actinomyces)、梭菌(clostridial)、沙门氏菌(salmonella)、志贺氏菌(shigella)和棒状杆菌(corynebacteria)。
[0105]
阿莫西林被fda批准用于治疗泌尿生殖道感染、耳鼻喉感染、下呼吸道感染、幽门螺杆菌(helicobacter pylori)感染、咽炎、扁桃体炎以及皮肤和皮肤结构感染。阿莫西林被美国传染病学会(idsa)推荐为治疗急性细菌性鼻窦炎的一线治疗药物，也是社区获得性肺炎的治疗药物之一。
[0106]
阿莫西林可以与β-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸和舒巴坦(sulbactam)联合给药。这些β-内酰胺酶抑制剂通过不可逆地结合生物体青霉素酶的催化位点而起作用，从而导致对原始β-内酰胺环产生抗性。当这些药物与β-内酰胺酶抑制剂阿莫西林联合使用时，可以将阿莫西林的治疗谱范围扩大到产生青霉素酶的生物体。
[0107]
本公开提供的阿维巴坦衍生物是具有如下结构的非β-内酰胺β-内酰胺酶抑制剂阿维巴坦([2s,5r]-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基硫酸氢盐；(1r,2r,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基硫酸氢盐(chemdraw professional 17.1.0.105(19))的磺酸酯前药：
[0108][0109]
美国专利第10,085,999号中公开了在口服给药后在患者体循环中提供阿维巴坦的生物利用度的阿维巴坦衍生物。
[0110]
在阿维巴坦前药中，亲核部分位于靠近硫酸氢基团的位置。在体内，亲核部分反应释放阿维巴坦。阿维巴坦是a类、c类和某些d类β-内酰胺酶的抑制剂，当与阿莫西林联合使用时可用于治疗细菌感染。
[0111]
阿维巴坦衍生物可具有式(1)的结构：
[0112][0113]
或其药学上可接受的盐，其中，
[0114]
每个r1独立地选自c
1-6
烷基，或每个r1和与其键合的偕碳原子形成c
3-6
环烷基环、c
3-6
杂环烷基环、取代的c
3-6
环烷基环或取代的c
3-6
杂环烷基环；
[0115]
r2选自单键、c
1-6
烷二基、c
1-6
杂烷二基、c
5-6
环烷二基、c
5-6
杂环烷二基、c6芳烃二基、c
5-6
杂芳烃二基、取代的c
1-6
烷二基、取代的c
1-6
杂烷二基、取代的c
5-6
环烷二基、取代的c
5-6
杂环烷二基、取代的c6芳烃二基和取代的c
5-6
杂芳烃二基；
[0116]
r3选自c
1-6
烷基、-o-c(o)-r4、-s-c(o)-r4、-nh-c(o)-r4、-o-c(o)-o-r4、-s-c(o)-o-r4、-nh-c(o)-o-r4、-c(o)-o-r4、-c(o)-s-r4、-c(o)-nh-r4、-o-c(o)-o-r4、-o-c(o)-s-r4、-o-c(o)-nh-r4、-s-s-r4、-s-r4、-nh-r4、-ch(-nh2)(-r4)、c
5-6
杂环烷基、c
5-6
杂芳基、取代的c
5-6
环烷基、取代的c
5-6
杂环烷基、取代的c
5-6
芳基、取代的c
5-6
杂芳基和-ch＝c(r4)2，其中，
[0117]
r4选自氢、c
1-8
烷基、c
1-8
杂烷基、c
5-8
环烷基、c
5-8
杂环烷基、c
5-10
环烷基烷基、c
5-10
杂环烷基烷基、c
6-8
芳基、c
5-8
杂芳基、c
7-10
芳基烷基、c
5-10
杂芳基烷基、取代的c
1-8
烷基、取代的c
1-8
杂烷基、取代的c
5-8
环烷基、取代的c
5-8
杂环烷基、取代的c
5-10
环烷基烷基、取代的c
5-10
杂环烷基烷基、取代的c
6-8
芳基、取代的c
5-8
杂芳基、取代的c
7-10
芳基烷基和取代的c
5-10
杂芳基烷基；
[0118]
r5选自氢、c
1-6
烷基、c
5-8
环烷基、c
6-12
环烷基烷基、c
2-6
杂烷基、c
5-8
杂环烷基、c
6-12
杂环烷基烷基、取代的c
1-6
烷基、取代的c
5-8
环烷基、取代的c
6-12
环烷基烷基、取代的c
2-6
杂烷基、取代的c
5-8
杂环烷基和取代的c
6-12
杂环烷基烷基；且
[0119]
r6选自氢、c
1-6
烷基、c
5-8
环烷基、c
6-12
环烷基烷基、c
2-6
杂烷基、c
5-8
杂环烷基、c
6-12
杂环烷基烷基、取代的c
1-6
烷基、取代的c
5-8
环烷基、取代的c
6-12
环烷基烷基、取代的c
2-6
杂烷基、取代的c
5-8
杂环烷基和取代的c
6-12
杂环烷基烷基。
[0120]
式(1)的化合物可具有式(1a)的立体化学：
[0121][0122]
在式(1)的化合物中，每个r1可独立地是c
1-6
烷基。
[0123]
在式(1)的化合物中，每个r1可独立地是甲基、乙基或正丙基。
[0124]
在式(1)的化合物中，每个r1可以相同，并且是甲基、乙基或正丙基。
[0125]
在式(1)的化合物中，每个r1是甲基。
[0126]
在式(1)的化合物中，每个r1和与其结合的偕碳原子一起可形成c
3-6
环烷基环或取代的c
3-6
环烷基环。
[0127]
在式(1)的化合物中，每个r1和与其结合的偕碳原子一起可形成c
3-6
环烷基环。例
如，每个r1和与其结合的偕碳原子一起可形成环丙基环、环丁基环、环戊基环或环己基环。
[0128]
在式(1)的化合物中，每个r1和与其结合的偕碳原子一起可形成c
3-6
杂环烷基环或取代的c
3-6
杂环烷基环。
[0129]
在式(1)的化合物中，r2可以选自单键、c
1-2
烷二基和取代的c
1-2
烷二基。
[0130]
在式(1)的化合物中，r2可以是单键。
[0131]
在式(1)的化合物中，r2可以是单键；且r3可以是c
1-6
烷基。
[0132]
在式(1)的化合物中，r2可以选自c
1-2
烷二基和取代的c
1-2
烷二基。
[0133]
在式(1)的化合物中，r2可以是甲二基、乙二基、取代的甲二基或取代的乙二基。
[0134]
在式(1)的化合物中，r2可以是取代的c
1-2
烷二基，其中所述取代基可以选自-oh、-cn、-cf3、-ocf3、＝o、-no2、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷基、-coor、-nr2和-conr2；其中每个r独立地选自氢和c
1-6
烷基。
[0135]
在式(1)的化合物中，r2可以是取代的c
1-2
烷二基，其中所述取代基可以是亲核基团。例如，r2可以是取代的c
1-2
烷二基，其中所述取代基可以选自-oh、-cf3、-o-cf3、-no2、-o-c(o)-r4、-s-c(o)-r4、-nh-c(o)-r4、-o-c(o)-o-r4、-s-c(o)-o-r4、-nh-c(o)-o-r4、-c(o)-o-r4、-c(o)-s-r4、-c(o)-nh-r4、-o-c(o)-o-r4、-o-c(o)-s-r4、-o-c(o)-nh-r4、-s-s-r4、-s-r4、-nh-r4、-ch(-nh2)(-r4)，其中每个r4如对式(1)所定义，或者每个r4选自氢和c
1-8
烷基。
[0136]
在式(1)的化合物中，r2可以是取代的c
1-2
烷二基，其中所述取代基选自-oh、-o-c(o)-r4、-s-c(o)-r4、-nh-c(o)-r4、-c(o)-o-r4、-c(o)-s-r4、-c(o)-nh-r4、-s-s-r4、-s-r4、-nh-r4、-ch(-nh2)(-r4)、取代的c
5-6
芳基、-nhr4、-ch(-nh2)(-r4)；且r4如对式(1)所定义，或者每个r4选自氢和c
1-8
烷基。
[0137]
在式(1)的化合物中，其中r2是取代的c
1-6
烷二基，取代的c
1-6
杂烷二基或取代的c
5-6
芳烃二基，所述取代基结合的碳原子的立体化学结构可以是(s)构型。
[0138]
在式(1)的化合物中，其中r2是取代的c
1-6
烷二基，取代的c
1-6
杂烷二基或取代的c
5-6
芳烃二基，所述取代基结合的碳原子的立体化学结构可以是(r)构型。
[0139]
在式(1)的化合物中，r2选自c
5-6
环烷二基、c
5-6
杂环烷二基、c
5-6
芳烃二基和c
5-6
杂环烷二基。
[0140]
在式(1)的化合物中，r2可以是环戊-1,3-二烯二基、取代的环戊-1,3-二烯二基、苯二基或取代的苯二基。例如，r2可以是1,2-苯二基或取代的1,2-苯二基。
[0141]
在式(1)的化合物中，r3可以选自-o-c(o)-r4、-s-c(o)-r4、-nh-c(o)-r4、-o-c(o)-o-r4、-s-c(o)-o-r4、-nh-c(o)-o-r4、-c(o)-o-r4、-c(o)-s-r4、-c(o)-nh-r4、-o-c(o)-o-r4、-o-c(o)-s-r4、-o-c(o)-nh-r4、-s-s-r4、-s-r4、-nh-r4、-ch(-nh2)(-r4)；其中r4如对式(1)所定义，或者每个r4选自氢和c
1-8
烷基。
[0142]
在式(1)的化合物中，r3可以选自-o-c(o)-r4、-c(o)-o-r4、-s-c(o)-r4、-c(o)-s-r4、-s-s-r4、-nh-r4和-ch(-nh2)(-r4)；其中r4如对式(1)所定义，或每个r4选自氢和c
1-8
烷基。
[0143]
在式(1)的化合物中，r3是-c(o)-o-r4；其中r4如对式(1)所定义，或每个r4选自氢和c
1-8
烷基。
[0144]
在式(1)的化合物中，r4可以选自氢、c
1-3
烷基、c
5-6
环烷基、c
5-6
杂环烷基、c
5-6
芳基、取代的c
1-3
烷基、取代的c
5-6
环烷基、取代的c
5-6
杂环烷基和取代的c
5-6
芳基。
[0145]
在式(1)的化合物中，r4可以选自甲基、乙基、苯基和苄基。
[0146]
在式(1)的化合物中，r4可以选自氢和c
1-8
烷基。
[0147]
在式(1)的化合物中，r4可以选自c
1-8
烷基、c
1-8
杂烷基、c
7-9
芳基烷基、c
5-7
杂环烷基、取代的c
1-8
烷基、取代的c
1-8
杂烷基、取代的c
7-9
芳基烷基和取代的c
5-7
杂环烷基。
[0148]
在式(1)的化合物中，r4可以选自c
1-8
烷基、c
1-8
杂烷基、c
7-9
芳基烷基和c
5-7
杂环烷基。
[0149]
在式(1)的化合物中，r4可以选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、2-甲氧基乙基、甲基苯、氧杂环丁烷-3-氧-基、环戊基、环己基和2-吡咯烷基。
[0150]
在式(1)的化合物中，r3可以是-c(o)-o-r4；且r4可以选自c
1-8
烷基、c
1-8
杂烷基、c
5-7
环烷基、c
5-7
杂环烷基、c6芳基、c
7-9
芳基烷基、取代的c
1-8
烷基、取代的c
1-8
杂烷基、取代的c
5-6
环烷基、取代的c
5-6
杂环烷基、取代的c6芳基和取代的c
7-9
芳基烷基。
[0151]
在式(1)的化合物中，r3可以是-c(o)-o-r4；且r4可以选自c
1-8
烷基、c
1-8
杂烷基、c
7-9
芳基烷基、c
5-7
杂环烷基、取代的c
1-8
烷基、取代的c
1-8
杂烷基、取代的c
7-9
芳基烷基和取代的c
5-7
杂环烷基。
[0152]
在式(1)的化合物中，r3可以是-c(o)-o-r4；且r4可以选自c
1-8
烷基、c
1-8
杂烷基、c
7-9
芳基烷基和c
5-7
杂环烷基。
[0153]
在式(1)的化合物中，r3可以选自-o-c(o)-ch3、-o-c(o)-ch
2-ch3、-o-c(o)-苯基、-o-c(o)-ch
2-苯基、-s-c(o)-ch3、-s-c(o)-ch
2-ch3、-s-c(o)-苯基、-s-c(o)-ch
2-苯基、-nh-c(o)-ch3、-nh-c(o)-ch
2-ch3、-nh-c(o)-苯基、-nh-c(o)-ch
2-苯基、-o-c(o)-o-ch3、-o-c(o)-o-ch
2-ch3、-o-c(o)-o-苯基、-o-c(o)-o-ch
2-苯基、-s-c(o)-o-ch3、-s-c(o)-o-ch
2-ch3、-s-c(o)-o-苯基、-s-c(o)-o-ch
2-苯基、-nh-c(o)-o-ch3、-nh-c(o)-o-ch
2-ch3、-nh-c(o)-o-苯基、-nh-c(o)-o-ch
2-苯基、-c(o)-o-ch3、-c(o)-o-ch
2-ch3、-c(o)-o-苯基、-c(o)-o-ch
2-苯基、-c(o)-s-ch3、-c(o)-s-ch
2-ch3、-c(o)-s-苯基、-c(o)-s-ch
2-苯基、-c(o)-nh-ch3、-c(o)-nh-ch
2-ch3、-c(o)-nh-苯基、-c(o)-nh-ch
2-苯基、-o-c(o)-o-ch3、-o-c(o)-o-ch
2-ch3、-o-c(o)-o-苯基、-o-c(o)-o-ch
2-苯基、-o-c(o)-s-ch3、-o-c(o)-s-ch
2-ch3、-o-c(o)-s-苯基、-o-c(o)-s-ch
2-苯基、-o-c(o)-nh-ch3、-o-c(o)-nh-ch
2-ch3、-o-c(o)-nh-苯基、-o-c(o)-nh-ch
2-苯基、-s-sh、-s-s-ch3、-s-s-ch
2-ch3、-s-s-苯基、-s-s-ch
2-苯基、-sh、-s-ch3、-s-ch
2-ch3、-s-苯基、-s-ch
2-苯基、-nh2、-nh-ch3、-nh-ch
2-ch3、-nh-苯基、-nh-ch
2-苯基、-ch(-nh2)(-ch3)、-ch(-nh2)(-ch
2-ch3)、-ch(-nh2)(-苯基)和-ch(-nh2)(-ch
2-苯基)。
[0154]
在式(1)的化合物中，r3可以选自c
5-6
环烷基、c
5-6
杂环烷基、c
5-6
芳基、c
5-6
杂芳基、取代的c
5-6
环烷基、取代的c
5-6
杂环烷基、取代的c
5-6
芳基和取代的c
5-6
杂芳基，其包含至少一个亲核基团。例如，r3可具有式(2a)或式(2b)的结构：
[0155][0156]
在式(1)的化合物中，r4可以选自c
1-3
烷基、c
5-6
环烷基、c
5-6
杂环烷基、c
5-6
芳基、取代的c
1-3
烷基、取代的c
5-6
环烷基、取代的c
5-6
杂环烷基和取代的c
5-6
芳基。
[0157]
在式(1)的化合物中，每个r1和与其结合的碳原子一起形成包含两个相邻s原子的c
4-6
杂环烷基环，或包含至少一个选自o和s的杂原子和与邻近所述至少一个杂原子的碳原子结合的羰基(＝o)取代基的取代的c
4-6
杂环烷基环。
[0158]
在式(1)的化合物中，r2可以是键；r3可以是c
1-3
烷基；并且每个r1和与其结合的碳原子一起形成包含两个相邻s原子的c
4-6
杂环烷基环，或包含至少一个选自o和s的杂原子和与邻近所述杂原子的碳原子结合的＝o取代基的取代的c
4-6
杂环烷基环。
[0159]
在式(1)的化合物中，前体部分-ch
2-c(r1)
2-r
3-r4可具有任意以下结构，其中r3可以是c
1-6
烷基，例如c
1-4
烷基，如甲基或乙基：
[0160]
[0161][0162]
在式(1)的化合物中，r2可以是单键；r3可以是c
1-3
烷基；每个r1和与其结合的碳原子一起可形成c
4-6
杂环烷基环或取代的c
4-6
杂环烷基环。
[0163]
在式(1)的化合物中，r2可以是单键；r3可以是c
1-3
烷基；每个r1和与其结合的碳原子一起可以形成包含两个相邻s原子的c
4-6
杂环烷基环，或包含至少一个选自o和s的杂原子和与邻近杂原子的碳原子结合的羰基(＝o)取代基的取代的c
4-6
杂环烷基环。
[0164]
在式(1)的化合物中，r2可以是单键；r3可以是c
1-3
烷基；每个r1和与其结合的碳原子一起可以形成1,2-二硫戊环(1,2-dithiolane)、1,2-二噻烷(1,2-dithane)环、硫杂环丁-2-酮环、二氢噻吩-2(3h)-酮环、四氢-2h-噻喃-2-酮环、氧杂环丁-2-酮环、二氢呋喃-2(3h)-酮环，或四氢-2h-吡喃-2-酮环。
[0165]
在式(1)的化合物中，
[0166]
每个r1可以是甲基；
[0167]
r2可以选自单键、甲二基、乙二基、-ch(-oh)-、-ch(-o-c(o)-ch2ch3)-和1,2-苯二基；且
[0168]
r3可以选自-o-c(o)-r4、-c(o)-o-r4、-s-c(o)-r4、-c(o)-s-r4、-s-s-r4、-nhr4和-ch(-nh2)(-r4)、其中r4可以选自氢、甲基、乙基、环戊基、环己基、苯基、苄基和2-吡咯烷基。
[0169]
在式(1)的化合物中，
[0170]
每个r1与其结合的偕碳原子可以形成c
3-6
环烷基环；
[0171]
r2可以选自键、甲二基、乙二基、-ch(-oh)-、-ch(-o-c(o)-ch2ch3)-和1,2-苯二基；且
[0172]
r3可以选自-o-c(o)-r4、-c(o)-o-r4、-s-c(o)-r4、-c(o)-s-r4、-s-s-r4、-nhr4和-ch(-nh2)(-r4)、其中r4可以选自氢、甲基、乙基、环戊基、环己基、苯基、苄基和2-吡咯烷基。
[0173]
在式(1)的化合物中，
[0174]
r2可以是键；
[0175]
r3是c
1-3
烷基；且
[0176]
每个r1和与其结合的碳原子一起可以形成1,2-二硫戊环、1,2-二噻烷环、硫杂环丁-2-酮环、二氢噻吩-2(3h)-酮环、四氢-2h-噻喃-2-酮环、氧杂环丁-2-酮环、二氢呋喃-2(3h)-酮环，或四氢-2h-吡喃-2-酮环。
[0177]
在式(1)的化合物中，每个r1可以是甲基；
[0178]
r2可以选自单键、甲二基、乙二基、-ch(-oh)-、-ch(-o-c(o)-ch2ch3)-和1,2-苯二基；且
[0179]
r3可以选自-o-c(o)-r4、-c(o)-o-r4、-s-c(o)-r4、-c(o)-s-r4、-s-s-r4、-nhr4和-ch(-nh2)(-r4)；
[0180]
其中r4可以选自c
1-8
烷基、c
1-8
杂烷基、c
7-9
芳基烷基和c
5-7
杂环烷基。
[0181]
在式(1)的化合物中，
[0182]
每个r1可以是甲基；
[0183]
r2可以选自单键、甲二基、乙二基、-ch(-oh)-、-ch(-o-c(o)-ch2ch3)-和1,2-苯二基；且
[0184]
r3可以是-c(o)-o-r4；
[0185]
其中r4可以选自c
1-8
烷基、c
1-8
杂烷基、c
7-9
芳基烷基和c
5-7
杂环烷基。
[0186]
在式(1)的化合物中，
[0187]
每个r1可以是甲基；
[0188]
r2可以选自单键、甲二基、乙二基、-ch(-oh)-、-ch(-o-c(o)-ch2ch3)-和1,2-苯二基；且
[0189]
r3可以选自-o-c(o)-r4、-c(o)-o-r4、-s-c(o)-r4、-c(o)-s-r4、-s-s-r4、-nhr4和-ch(-nh2)(-r4)；
[0190]
其中r4可以选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、2-甲氧基乙基、甲基苯、氧杂环丁烷-3-氧-基、环戊基、环己基和2-吡咯烷基。
[0191]
在式(1)的化合物中，
[0192]
每个r1可以是甲基；
[0193]
r2可以选自单键、甲二基、乙二基、-ch(-oh)-、-ch(-o-c(o)-ch2ch3)-和1,2-苯二基；且
[0194]
r3可以是-c(o)-o-r4；
[0195]
其中r4可以选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、2-甲氧基乙基、甲基苯、氧杂环丁烷-3-氧-基、环戊基、环己基和2-吡咯烷基。
[0196]
在式(1)的化合物中，
[0197]
每个r1可以是甲基；
[0198]
r2可以是单键；且
[0199]
r3可以是-c(o)-o-r4；
[0200]
其中r4可以选自c
1-10
烷基、c
1-10
杂烷基、c
7-10
烷基芳烃和c
5-10
杂环烷基烷基。
[0201]
在式(1)的化合物中，
[0202]
每个r1可以是甲基；
[0203]
r2可以是单键；
[0204]
r3可以是-c(o)-o-r4，其中r4可以选自c
1-10
烷基、c
1-10
杂烷基、c
7-10
烷基芳烃和c
5-10
杂环烷基烷基；且
[0205]
每个r5、r6和r7可以是氢。
[0206]
在式(1)的化合物中，所述化合物可以选自：
[0207]
3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙基苯甲酸酯(2)；
[0208]
3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(3)；
[0209]
3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸苄酯(4)；
[0210]
4-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-3,3-二甲基丁基苯甲酸酯(6)；
[0211]
4-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-3,3-二甲基丁基丙酸酯(7)；
[0212]
(4-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-3,3-二甲基丁基)己二酸苄酯(8)；
[0213]
6-(4-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-3,3-二甲基丁氧基)-6-氧代己酸(9)；
[0214]
3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(10)；
[0215]
3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸异丙酯(11)；
[0216]
3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸己酯(12)；
[0217]
3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸庚酯(13)；
[0218]
3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸叔丁酯(14)；
[0219]
2-甲氧基乙基3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸酯(15)；
[0220]
氧杂环丁烷-3-基3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸酯(16)；
[0221]
1-((((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)环己烷羧酸乙酯(17)；
[0222]
1-((((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)环丙烷羧酸乙酯(18)；
[0223]
1-((((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)环丁烷羧酸乙酯(19)；
[0224]
(1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基1h-咪唑-1-磺酸酯(34)；
[0225]
5-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-4,4-二甲基戊酸乙酯(35)；
[0226]
5-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-4,4-二甲基戊酸己酯(36)；
[0227]
5-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-4,4-二甲基戊酸庚酯(37)；
[0228]
2-甲氧基乙基5-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-4,4-二甲基戊酸酯(38)；
[0229]
5-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2,4,4-四甲基戊基丙酸酯(39)；
[0230]
5-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2,4,4-四甲基戊基苯甲酸酯(40)；
[0231]
5-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2,4,4-四甲基戊基2,6-二甲基苯甲酸酯(41)；
[0232]
(1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基((3-甲基-2-氧代四氢呋喃-3-yl)甲基)硫酸酯(42)；
[0233]
3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙基特戊酸酯(43)；
[0234]
3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙基3-氯-2,6-二甲氧基苯甲酸酯(44)；
[0235]
4-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2,3,3-四甲基丁基2,6-二甲基苯甲酸酯(45)；
[0236]
4-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2,3,3-四甲基丁基苯甲酸酯(46)；
[0237]
4-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)
氧基)磺酰基)氧基)-2,2,3,3-四甲基丁基丙酸酯(47)；
[0238]
(1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基((3-甲基-2-氧代四氢-2h-吡喃-3-基)甲基)硫酸酯(48)；
[0239]
2-(3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙基)苯基乙酸酯(49)；
[0240]
2-(3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙基)苯基特戊酸酯(50)；
[0241]
s-(4-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-3,3-二甲基丁基)硫代乙酸酯(51)；
[0242]
s-(5-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-4,4-二甲基戊基)硫代乙酸酯(52)；
[0243]
s-(3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙基)硫代乙酸酯(53)；
[0244]
3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙基2,6-二甲基苯甲酸酯(54)；
[0245]
3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙基金刚烷-1-羧酸酯(55)；
[0246]
2-((((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)-2-甲基丙二酸二乙酯(56)；
[0247]
3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸丙酯(57)；
[0248]
3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸丁酯(58)；
[0249]
(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸酯(59)；
[0250]
4-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-3,3-二甲基丁基特戊酸酯(60)；
[0251]
2-((((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)-2-乙基丁酸乙酯(61)；
[0252]
4-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-3,3-二甲基丁基2,6-二甲基苯甲酸酯(62)；
[0253]
4-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-3,3-二甲基丁基金刚烷-1-羧酸酯(63)；
[0254]
4-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-3,3-二甲基丁基2,6-二甲氧基苯甲酸酯(64)；
[0255]
5-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-4,4-二甲基戊基苯甲酸酯(65)；
[0256]
5-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)
氧基)磺酰基)氧基)-4,4-二甲基戊基2,6-二甲氧基苯甲酸酯(66)；
[0257]
5-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-4,4-二甲基戊基2,6-二甲基苯甲酸酯(67)；
[0258]
5-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-4,4-二甲基戊基2-甲基苯甲酸酯(68)；
[0259]
4-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2,3,3-四甲基丁基3-氯-2,6-二甲氧基苯甲酸酯(69)；
[0260]
2-((((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二基二苯甲酸酯(70)；
[0261]
2-((((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二基二乙酸酯(71)；
[0262]
5-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2,4,4-四甲基戊基2,6-二甲氧基苯甲酸酯(72)；
[0263]
3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丁酸乙酯(73)；
[0264]
(1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基((3,5,5-三甲基-2-氧代四氢呋喃-3-基)甲基)硫酸酯(74)；
[0265]
任意前述项的药学上可接受的盐，及
[0266]
任意前述项的组合。
[0267]
在式(1)的化合物中，所述化合物可以选自：
[0268]
3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(3)；
[0269]
3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸苄酯(4)；
[0270]
3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(10)；
[0271]
3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸异丙酯(11)；
[0272]
3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸己酯(12)；
[0273]
3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸庚酯(13)；
[0274]
3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸叔丁酯(14)；
[0275]
2-甲氧基乙基3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸酯(15)；
[0276]
氧杂环丁烷-3-基3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸酯(16)；
[0277]
1-((((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)
氧基)磺酰基)氧基)甲基)环己烷羧酸乙酯(17)；
[0278]
1-((((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)环丙烷羧酸乙酯(18)；
[0279]
1-((((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)环丁烷羧酸乙酯(19)；
[0280]
5-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-4,4-二甲基戊酸己酯(36)；
[0281]
5-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-4,4-二甲基戊酸庚酯(37)；
[0282]
(1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基((3-甲基-2-氧代四氢呋喃-3-基)甲基)硫酸酯(42)；
[0283]
s-(3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙基)硫代乙酸酯(53)；
[0284]
3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸丙酯(57)；
[0285]
3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸丁酯(58)；
[0286]
(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸酯(59)；
[0287]
任意前述项的药学上可接受的盐，及
[0288]
任意前述项的组合。
[0289]
在式(1)的化合物中，所述化合物可以选自：
[0290]
3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(3)；
[0291]
3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸苄酯(4)；
[0292]
3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(10)；
[0293]
3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸异丙酯(11)；
[0294]
3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸己酯(12)；
[0295]
3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸庚酯(13)；
[0296]
3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸叔丁酯(14)；
[0297]
2-甲氧基乙基3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸酯(15)；
[0298]
氧杂环丁烷-3-基3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸酯(16)；
[0299]
1-((((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)环己烷羧酸乙酯(17)；
[0300]
1-((((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)环丙烷羧酸乙酯(18)；
[0301]
1-((((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)环丁烷羧酸乙酯(19)；
[0302]
任意前述项的药学上可接受的盐，及
[0303]
任意前述项的组合。
[0304]
在式(1)的化合物中，所述化合物可以选自：
[0305]
5-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-4,4-二甲基戊酸己酯(36)；
[0306]
5-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-4,4-二甲基戊酸庚酯(37)；
[0307]
(1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基((3-甲基-2-氧代四氢呋喃-3-基)甲基)硫酸酯(42)；
[0308]
s-(3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙基)硫代乙酸酯(53)；
[0309]
3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸丙酯(57)；
[0310]
3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸丁酯(58)；
[0311]
(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸酯(59)；
[0312]
任意前述项的药学上可接受的盐，及
[0313]
任意前述项的组合。
[0314]
在式(1)的化合物中，
[0315]
每个r1可以独立地选自c
1-3
烷基，或每个r1和与其结合的偕碳原子一起形成c
3-6
环烷基环、取代的c
3-6
环烷基环、c
3-6
杂环烷基环或取代的c
3-6
杂环烷基环；
[0316]
r2可以是单键；
[0317]
r3可以是-c(o)-o-r4；且
[0318]
r4可以选自c
1-8
烷基、c
1-8
杂烷基、c
7-9
芳基烷基、c
5-7
杂环烷基、取代的c
1-8
烷基、取代的c
1-8
杂烷基、取代的c
7-9
芳基烷基和取代的c
5-7
杂环烷基.
[0319]
在式(1)的化合物中，
[0320]
每个r1可以独立地选自c
1-3
烷基，或每个r1和与其结合的碳原子一起形成c
3-6
环烷基环；
[0321]
r2可以选自单键、甲二基和乙二基；且
[0322]
r3可以选自-c(o)-o-r4和-s-c(o)-r4，其中r4可以选自c
1-10
烷基、c
1-10
杂烷基、c
5-10
芳基烷基、c
3-6
杂环烷基和取代的c
4-10
杂环烷基烷基。
[0323]
在式(1)的化合物中，
[0324]
每个r1可以独立地选自c
1-3
烷基，或每个r1和与其结合的碳原子一起形成c
3-6
环烷基环；
[0325]
r2可以是单键；且
[0326]
r3可以是-c(o)-o-r4，其中r4可以选自c
1-10
烷基、c
1-10
杂烷基、c
5-10
芳基烷基、c
3-6
杂环烷基和取代的c
4-10
杂环烷基烷基。
[0327]
在式(1)的化合物中，
[0328]
每个r1可以独立地选自c
1-3
烷基，或每个r1和与其结合的碳原子一起形成c
3-6
环烷基环；
[0329]
r2可以是-(ch2)
2-；且
[0330]
r3可以是-c(o)-o-r4，其中r4可以选自c
1-10
烷基、c
1-10
杂烷基、c
5-10
芳基烷基、c
3-6
杂环烷基和取代的c
4-10
杂环烷基烷基。
[0331]
在式(1)的化合物中，
[0332]
每个r1可以选自c
1-3
烷基，或每个r1和与其结合的碳原子一起形成c
3-6
环烷基环；
[0333]
r2可以是-ch
2-；且
[0334]
r3可以是-s-c(o)-r4，其中r4可以选自c
1-10
烷基、c
1-10
杂烷基、c
5-10
芳基烷基、c
3-6
杂环烷基、取代的c
4-10
杂环烷基烷基。
[0335]
在式(1)的化合物中，
[0336]
每个r1和与其结合的碳原子一起形成c
3-6
环烷基环、c
3-6
杂环烷基环、c
3-6
环烷基环或c
3-6
杂环烷基环；
[0337]
r2可以是单键；且
[0338]
r3可以是c
1-3
烷基。
[0339]
在式(1)的化合物中，
[0340]
每个r1可以独立地选自c
1-3
烷基，
[0341]
r2可以选自单键和甲二基；且
[0342]
r3可以选自-o-c(o)-r4和-c(o)-o-r4，其中r4可以选自c
1-10
烷基和取代的苯基。
[0343]
在式(1)的化合物中，
[0344]
每个r1可以独立地选自c
1-3
烷基；
[0345]
r2可以是单键；
[0346]
r3可以是-ch＝c(r4)2，其中每个r4可以是-c(o)-o-r8，或每个r4与其结合的碳原子一起形成取代的杂环己基环；且
[0347]
每个r8可以是c
1-4
烷基。
[0348]
在式(1)的化合物中，
[0349]
每个r1可以独立地选自c
1-3
烷基；
[0350]
r2可以选自单键和甲二基；且
[0351]
r3可以是取代的苯基，其中所述一个或多个取代基可以独立地选自-ch
2-o-c(o)-r4和-o-c(o)-r4，其中r4可以选自c
1-10
烷基和苯基。
[0352]
在式(1)的化合物中，
[0353]
每个r1可以独立地选自c
1-3
烷基；
[0354]
r2可以选自-c(r8)
2-和-ch
2-c(r8)
2-，其中每个r8可以独立地选自c
1-3
烷基；且
[0355]
r3可以选自-c(o)-o-r4和-o-c(o)-r4，其中r4可以选自c
1-10
烷基、c
1-10
杂烷基、取代的c
1-10
烷基、取代的c
1-10
杂烷基和4(基-甲基)-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮。
[0356]
在式(1)的化合物中，
[0357]
每个r1和与其结合的碳原子一起形成取代的c
5-6
杂环；
[0358]
r2可以是单键；且
[0359]
r3可以是c
1-3
烷基。
[0360]
式(1)的化合物可以是亚属(1a)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
[0361]
每个r1可以独立地选自c
1-3
烷基，或每个r1和与其结合的碳原子一起形成c
3-6
环烷基环；
[0362]
r2可以选自单键、甲二基和乙二基；且
[0363]
r3可以选自-c(o)-o-r4和-s-c(o)-r4，其中r4可以选自c
1-10
烷基、c
1-10
杂烷基、c
5-10
芳基烷基、c
3-6
杂环烷基和取代的c
4-10
杂环烷基烷基。
[0364]
在亚属(1a)的化合物中，每个r1可以独立地选自c
1-3
烷基。
[0365]
在亚属(1a)的化合物中，每个r1和与其结合的碳原子一起形成c
3-6
环烷基环。
[0366]
在亚属(1a)的化合物中，r2是单键。
[0367]
在亚属(1a)的化合物中，r2可以是甲二基。
[0368]
在亚属(1a)的化合物中，r2可以是乙二基。
[0369]
在亚属(1a)的化合物中，r3可以是-c(o)-o-r4。
[0370]
在亚属(1a)的化合物中，r3可以是-s-c(o)-r4。
[0371]
在亚属(1a)的化合物中，r4可以是c
1-10
烷基。
[0372]
在亚属(1a)的化合物中，r4可以是c
1-10
杂烷基。
[0373]
在亚属(1a)的化合物中，r4可以是c
5-10
芳基烷基。
[0374]
在亚属(1a)的化合物中，r4可以是c
3-6
杂环烷基。
[0375]
在亚属(1a)的化合物中，r4可以是取代的c
4-10
杂环烷基烷基。
[0376]
式(1)的化合物可以是亚属(1b)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
[0377]
每个r1可以独立地选自c
1-3
烷基，或每个r1和与其结合的碳原子一起形成c
3-6
环烷基环；
[0378]
r2可以是单键；且
[0379]
r3可以是-c(o)-o-r4，其中r4可以选自c
1-10
烷基、c
1-10
杂烷基、c
5-10
芳基烷基、c
3-6
杂环烷基和取代的c
4-10
杂环烷基烷基。
[0380]
在亚属(1b)的化合物中，每个r1可以独立地选自c
1-3
烷基。
[0381]
在亚属(1b)的化合物中，每个r1和与其结合的碳原子一起形成c
3-6
环烷基环。
[0382]
在亚属(1b)的化合物中，r4可以选自c
1-7
烷基、c
1-10
杂烷基(其中所述一个或多个杂原子可以是氧)、-ch
2-c
4-6
环烷基、-(ch2)
2-c
4-6
环烷基、c
3-6
杂环烷基(其中所述一个或多个杂原子可以是氧)、-ch
2-c
3-6
取代的杂环烷基和-(ch2)
2-c
3-6
取代的杂环烷基。
[0383]
在亚属(1b)的化合物中，在取代的c
3-6
杂环烷基中，所述一个或多个杂原子可以是
氧，且所述一个或多个取代基可以独立地选自c
1-3
烷基和＝o。
[0384]
在亚属(1b)的化合物中，每个r1可以是甲基，或每个r1和与其结合的碳原子一起形成环己基环或环戊基环。
[0385]
在亚属(1b)的化合物中，r4可以选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正己基、正庚基、-ch
2-ch
2-o-ch3、苄基、3-氧杂环丁烷基及甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮。
[0386]
在亚属(1b)的化合物中，
[0387]
每个r1可以是甲基，或每个r1和与其结合的碳原子一起形成环己基环或环戊基环；
[0388]
r2可以是单键；且
[0389]
r3可以是-c(o)-o-r4，其中r4可以选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正己基、正庚基、-ch
2-ch
2-o-ch3、-ch
2-苯基(苄基)、3-氧杂环丁烷基和甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮。
[0390]
式(1)的化合物可以是亚属(1c)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
[0391]
每个r1可以独立地选自c
1-3
烷基，或每个r1和与其结合的碳原子一起形成c
3-6
环烷基环；
[0392]
r2可以是-(ch2)
2-；且
[0393]
r3可以是-c(o)-o-r4，其中r4可以选自c
1-10
烷基、c
1-10
杂烷基、c
5-10
芳基烷基、c
3-6
杂环烷基和取代的c
4-10
杂环烷基烷基。
[0394]
在亚属(1c)的化合物中，每个r1可以独立地选自c
1-3
烷基。
[0395]
在亚属(1c)的化合物中，每个r1和与其结合的碳原子一起形成c
3-6
环烷基环。
[0396]
在亚属(1c)的化合物中，r4可以选自c
1-7
烷基、c
1-10
杂烷基(其中所述一个或多个杂原子可以是氧)、-ch
2-c
4-6
环烷基、-(ch2)
2-c
4-6
环烷基、c
3-6
杂环烷基(其中所述一个或多个杂原子可以是氧)、-ch
2-c
3-6
取代的杂环烷基和-(ch2)
2-c
3-6
取代的杂环烷基。
[0397]
在亚属(1c)的化合物中，在取代的c
3-6
杂环烷基中，所述一个或多个杂原子可以是氧，所述一个或多个取代基可以独立地选自c
1-3
烷基和＝o。
[0398]
在亚属(1c)的化合物中，r4可以是c
1-10
烷基。
[0399]
在亚属(1c)的化合物中，
[0400]
每个r1可以是甲基；
[0401]
r2可以是-(ch2)
2-；且
[0402]
r3可以是-c(o)-o-r4，其中r4可以选自正己基和正庚基。
[0403]
式(1)的化合物可以是亚属(1d)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
[0404]
每个r1可以选自c
1-3
烷基，或每个r1和与其结合的碳原子一起形成c
3-6
环烷基环；
[0405]
r2可以是-ch
2-；且
[0406]
r3可以是-s-c(o)-r4，其中r4可以选自c
1-10
烷基、c
1-10
杂烷基、c
5-10
芳基烷基、c
3-6
杂环烷基和取代的c
4-10
杂环烷基烷基。
[0407]
在亚属(1d)的化合物中，每个r1可以独立地选自c
1-3
烷基。
[0408]
在亚属(1d)的化合物中，每个r1和与其结合的碳原子一起形成c
3-6
环烷基环。
[0409]
在亚属(1d)的化合物中，r4可以选自c
1-7
烷基、c
1-10
杂烷基(其中所述一个或多个杂原子可以是氧)、-ch
2-c
4-6
环烷基、-(ch2)
2-c
4-6
环烷基、c
3-6
杂环烷基(其中所述一个或多个杂原子可以是氧)、-ch
2-c
3-6
取代的杂环烷基和-(ch2)
2-c
3-6
取代的杂环烷基。
[0410]
在亚属(1d)的化合物中，在取代的c
3-6
杂环烷基中，所述一个或多个杂原子可以是氧，所述一个或多个取代基可以独立地选自c
1-3
烷基和＝o。
[0411]
在亚属(1d)的化合物中，r4可以是c
1-10
烷基。
[0412]
在亚属(1d)的化合物中，
[0413]
每个r1可以是甲基；
[0414]
r2可以是-ch
2-；且
[0415]
r3可以是-s-c(o)-r4，其中r4可以是甲基。
[0416]
式(1)的化合物可以是亚属(1e)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
[0417]
每个r1和与其结合的碳原子一起形成c
3-6
环烷基环、c
3-6
杂环烷基环、c
3-6
环烷基环或c
3-6
杂环烷基环；
[0418]
r2可以是单键；且
[0419]
r3可以是c
1-3
烷基。
[0420]
在亚属(1e)的化合物中，每个r1和与其结合的碳原子一起形成c
3-6
杂环烷基环或c
3-6
杂环烷基环。
[0421]
在亚属(1e)的化合物中，所述一个或多个杂原子可以是氧，所述一个或多个取代基可以是＝o。
[0422]
在亚属(1e)的化合物中，
[0423]
每个r1和与其结合的碳原子一起形成二氢呋喃-2(3h)-酮环；
[0424]
r2可以是单键；且
[0425]
r3可以是甲基。
[0426]
式(1)的化合物可以是亚属(1f)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
[0427]
每个r1可以是独立地选自c
1-3
烷基；
[0428]
r2可以选自单键和甲二基；且
[0429]
r3可以选自-o-c(o)-r4和-c(o)-o-r4，其中r4可以选自c
1-10
烷基和取代的苯基。
[0430]
在亚属(1f)的化合物中，r2可以是单键。
[0431]
在亚属(1f)的化合物中，r2可以是甲二基。
[0432]
在亚属(1f)的化合物中，r3可以是-o-c(o)-r4。
[0433]
在亚属(1f)的化合物中，r2可以是甲二基；且r3可以是-o-c(o)-r4。
[0434]
在亚属(1f)的化合物中，r3可以是-c(o)-o-r4。
[0435]
在亚属(1f)的化合物中，r2可以是单键；且r3可以是-c(o)-o-r4。
[0436]
在亚属(1e)的化合物中，r2可以是单键；r3可以是-c(o)-o-r4；且r4可以是c
1-3
烷基。
[0437]
在亚属(1f)的化合物中，r4可以是c
1-10
烷基。
[0438]
在亚属(1f)的化合物中，r4可以是c
1-4
烷基。
[0439]
在亚属(1f)的化合物中，r4可以是取代的苯基。
[0440]
在亚属(1f)的化合物中，r2可以是甲二基；r3可以是-o-c(o)-r4；且r4可以是取代的苯基。
[0441]
在亚属(1f)的化合物中，所述一个或多个取代基可以独立地选自卤素、c
1-3
烷基和c
1-3
烷氧基。
[0442]
在亚属(1f)的化合物中，所述取代的苯基可以是2,6-取代的苯基。
[0443]
在亚属(1f)的化合物中，每个取代基可以选自c
1-3
烷基和c
1-3
烷氧基。
[0444]
在亚属(1f)的化合物中，所述取代的苯基可以是2,5,6-取代的苯基。
[0445]
在亚属(1f)的化合物中，在2位和6位的每个取代基可以独立地选自c
1-3
烷基和c
1-3
烷氧基；在5位的取代基可以是卤素。
[0446]
式(1)的化合物可以是亚属(1g)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
[0447]
每个r1可以独立地选自c
1-3
烷基；
[0448]
r2可以是单键；
[0449]
r3可以是-ch＝c(r4)2，其中每个r4可以是-c(o)-o-r8，或每个r4和与其结合的碳原子一起形成取代的杂环己基环；且
[0450]
每个r8可以是c
1-4
烷基。
[0451]
在亚属(1g)的化合物中，每个r4可以是-c(o)-o-r8。
[0452]
在亚属(1g)的化合物中，每个r4可以是-c(o)-o-r8，或每个r4和与其结合的碳原子一起形成取代的杂环己基环。
[0453]
在亚属(1g)的化合物中，在取代的杂环己基环中，所述一个或多个杂原子可以是氧。
[0454]
在亚属(1g)的化合物中，在取代的杂环己基环中，所述一个或多个取代基可以独立地选自c
1-3
烷基和＝o。
[0455]
在亚属(1g)的化合物中，所述取代的杂环烷基环可以是2,2-二甲基-5-基-1,3-二氧杂环已烷-4,6-二酮。
[0456]
式(1)的化合物可以是亚属(1h)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
[0457]
每个r1可以独立地选自c
1-3
烷基；
[0458]
r2可以选自单键和甲二基；且
[0459]
r3可以是取代的苯基，其中所述一个或多个取代基可以独立地选自-ch
2-o-c(o)-r4和-o-c(o)-r4，其中r4可以选自c
1-10
烷基和苯基。
[0460]
在亚属(1h)的化合物中，r2可以是单键。
[0461]
在亚属(1h)的化合物中，r2可以是2-取代的苯基。
[0462]
在亚属(1h)的化合物中，所述一个或多个取代基可以是-ch
2-o-c(o)-r4。
[0463]
在亚属(1h)的化合物中，所述一个或多个取代基可以是-o-c(o)-r4。
[0464]
在亚属(1h)的化合物中，r4可以是c
1-10
烷基。
[0465]
在亚属(1h)的化合物中，r4可以选自甲基、乙基、异丙基、特戊酰基和苯基。
[0466]
式(1)的化合物可以是亚属(1i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
[0467]
每个r1可以独立地选自c
1-3
烷基；
[0468]
r2可以选自-c(r8)
2-和-ch
2-c(r8)
2-，其中每个r8可以独立地选自c
1-3
烷基；且
[0469]
r3可以选自-c(o)-o-r4和-o-c(o)-r4，其中r4可以选自c
1-10
烷基、c
1-10
杂烷基、取代的c
1-10
烷基、取代的c
1-10
杂烷基和4(基-甲基)-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮。
[0470]
在亚属(1i)的化合物中，每个r1可以是甲基。
[0471]
在亚属(1i)的化合物中，r2可以是-c(r8)
2-。
[0472]
在亚属(1i)的化合物中，r2可以是-ch
2-c(r8)
2-。
[0473]
在亚属(1i)的化合物中，每个r1可以是甲基。
[0474]
在亚属(1i)的化合物中，每个r1可以是甲基；每个r8可以是甲基。
[0475]
在亚属(1i)的化合物中，r3可以是-c(o)-o-r4。
[0476]
在亚属(1i)的化合物中，r3可以是-o-c(o)-r4。
[0477]
式(1)的化合物可以是亚属(1j)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
[0478]
每个r1和与其结合的碳原子一起形成取代的c
5-6
杂环；
[0479]
r2可以是单键；且
[0480]
r3可以是c
1-3
烷基。
[0481]
在亚属(1j)的化合物中，在取代的c
5-6
杂环中，所述一个或多个杂原子可以是氧；所述一个或多个取代基可以独立地选自c
1-3
烷基和＝o。
[0482]
在亚属(1j)的化合物中，每个r1和与其结合的碳原子一起形成四氢-2h-吡喃-2-酮环。
[0483]
在亚属(1j)的化合物中，
[0484]
每个r1可以独立地选自c
1-3
烷基；
[0485]
r2可以选自c
2-4
烷二基；且
[0486]
r3可以是取代的c
5-6
杂环烷基，其中所述一个或多个杂原子可以独立地选自n和o；所述一个或多个取代基可以是独立地选自c
1-3
烷基和＝o。
[0487]
在亚属(1j)的化合物中，r3可具有式(3)的结构：
[0488][0489]
其中r9可以选自氢、c
1-6
烷基、c
4-6
环烷基、c
1-6
杂烷基、c
4-6
杂环烷基、取代的c
1-6
烷基、取代的c
4-6
环烷基、取代的c
1-6
杂烷基和取代的c
4-6
杂环烷基。
[0490]
在亚属(1j)的化合物中，r9可以选自氢和c
1-6
烷基，如c
1-4
烷基，如甲基或乙基。
[0491]
本公开提供的阿维巴坦衍生物可包括式(1b)的化合物：
[0492][0493]
或其药学上可接受的盐，其中，每个r1可独立地选自c
1-6
烷基；且r3可以是c
1-6
烷基。
[0494]
在式(1b)的阿维巴坦衍生物中，每个r1可独立地是c
1-3
烷基，且r3可以是c
1-3
烷基。
[0495]
在式(1b)的阿维巴坦衍生物中，每个r1可以是甲基，且r3可以是c
1-3
烷基，如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
[0496]
阿维巴坦衍生物可以选自：
[0497]
3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯；
[0498]
3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯；
[0499]
3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸丙酯；
[0500]
2-((((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)-2-乙基丁酸甲酯；
[0501]
2-((((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)-2-乙基丁酸乙酯；
[0502]
2-((((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)-2-乙基丁酸丙酯；
[0503]
2-((((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)-2-丙基戊酸甲酯；
[0504]
2-((((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)-2-丙基戊酸乙酯；
[0505]
2-((((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)-2-丙基戊酸丙酯；
[0506]
任意前述项的药学上可接受的盐；和
[0507]
任意前述项的组合。
[0508]
阿维巴坦衍生物可以是阿维巴坦衍生物(10)，3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(10)，具有以下结构：
[0509][0510]
阿维巴坦衍生物可以是阿维巴坦衍生物(3)，3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(3)，具有以下结构：
[0511][0512]
式(1)、(1a)或(1b)的化合物可以是溶剂合物、药学上可接受的盐或其组合。
[0513]
在式(1)、(1a)或(1b)的化合物中，药学上可接受的盐可以是盐酸盐。
[0514]
在式(1)、(1a)或(1b)的化合物中，药学上可接受的盐可以是二盐酸盐。
[0515]
式(1)、(1a)或(1b)的化合物可以是式(1)的化合物的药学上可接受的盐、其水合物或前述任意项的溶剂合物。
[0516]
本文描述的阿维巴坦衍生物可以使用美国专利第10,085,999号中描述的方法合成。
[0517]
本公开提供的药物组合物可以口服给药。
[0518]
当口服给药时，阿维巴坦衍生物提供了与母体β-内酰胺酶抑制剂的口服生物利用度相比增强的β-内酰胺酶抑制剂的口服生物利用度。例如，式(1)的阿维巴坦衍生物可以表现出至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％或至少80％的阿维巴坦口服生物利用度(％f)。阿维巴坦在人体中的口服生物利用度约为7％。
[0519]
如美国专利第10,085,999号中公开的，阿维巴坦衍生物(3)、(4)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)、(16)、(17)、(18)和(19)表现出大于10％的口服生物利用度(％f)。此外，化合物(36)、(37)、(42)、(53)、(57)、(58)和(59)在sprague-dawley大鼠中表现出大于10％的阿维巴坦口服生物利用度(％f)。在类似的研究中，阿维巴坦在sprague-dawley大鼠中表现出1.2％的口服生物利用度(％f)。阿维巴坦衍生物(3)、(13)和(15)在雄性比格犬和食蟹猴中表现出大于50％f的阿维巴坦口服生物利用度。阿维巴坦衍生物(3)在人类患者中表现出大于50％f的阿维巴坦口服生物利用度。
[0520]
本公开提供的药物组合物可以包含阿莫西林或其药学上可接受的盐及式(1)的阿维巴坦衍生物或其药学上可接受的盐。
[0521]
本公开提供的药物组合物可以包含治疗有效量的阿莫西林或其药学上可接受的盐及治疗有效量的式(1)的阿维巴坦衍生物(即本公开提供的阿维巴坦衍生物)或其药学上可接受的盐。
[0522]
药物组合物可以包含药学上可接受的载体或赋形剂，或药学上可接受的载体或赋形剂的组合。
[0523]
药物组合物可以包括口服制剂。例如，口服制剂可以是液体或固体剂型的形式。用于口服给药的固体剂型可以是溶液剂、混悬剂、胶囊剂、片剂、散剂、丸剂或颗粒剂的形式。口服固体剂型可以包含例如填充剂、增量剂、粘合剂、湿润剂(humectant)、崩解剂、吸收促进剂、润湿剂(wetting agent)、吸收剂、润滑剂、缓冲剂或任意前述物质的组合。液体口服剂型的实例包括含有液体的软凝胶胶囊、口服混悬剂、糖浆剂和酏剂。
[0524]
口服剂型可以包含治疗有效量的阿莫西林或其药学上可接受的盐及式(1)的阿维巴坦衍生物或其药学上可接受的盐。口服剂型可以包含治疗有效量的阿莫西林或其药学上可接受的盐部分和/或治疗有效量的式(1)的阿维巴坦衍生物或其药学上可接受的盐部分。含有部分治疗有效量的阿莫西林和/或阿维巴坦衍生物的口服剂型可以旨在作为多个剂型同时给药，合计提供治疗有效量，或者可以旨在在一段时间内给药(例如每天给药1至6次)，以在患者血浆中提供治疗有效量的阿莫西林和阿维巴坦。
[0525]
阿莫西林和阿维巴坦衍生物可以单独的剂型提供，或者可以组合在单一剂型中。
[0526]
阿莫西林和阿维巴坦衍生物可以共同配制，以使化合物均匀分布在整个口服剂型中。
[0527]
阿莫西林和阿维巴坦衍生物可以分隔在口服剂型的不同部分中。例如，一种或两种化合物可以包含在分散于载体中的颗粒中，或者化合物可以独立地分散在口服剂型的不同部分中，例如以形成核-壳结构。
[0528]
包含阿莫西林和阿维巴坦衍生物二者的口服剂型可以包含一定范围内的阿莫西
林与阿维巴坦当量的重量比，例如1:1至1:4、1:1至1:3、1:1至1:2、1:1至1:1.5、1:1至1:0.9，或1:1至1:0.5。
[0529]
口服剂型可以包含例如100mg至1,400mg的阿莫西林、100mg至1,200mg、100mg至1,000mg、100mg至800mg或100mg至600mg的阿莫西林。
[0530]
目前fda许可的阿莫西林口服剂量为500mg至1,000mg tid、1,000mg bid，并且还使用1,000mg q6h。口服剂型如片剂或胶囊剂可包含例如100mg至1,000mg阿莫西林、125mg至875mg阿莫西林或250mg至775mg阿莫西林。片剂或胶囊剂可包含例如125mg阿莫西林、250mg阿莫西林、500mg阿莫西林、775mg阿莫西林、875mg阿莫西林或1,000mg阿莫西林。阿莫西林的混悬剂可包含例如在5ml中125mg、200mg、250mg或400mg的阿莫西林。
[0531]
口服剂型可以包含例如25mg至2,000mg当量的阿维巴坦、100mg至1,600mg、200mg至1,400mg、250mg至1,200mg、300mg至900mg、350mg至850mg、400mg至800mg、450mg至750mg、500mg至700mg当量的阿维巴坦。口服剂型可包含例如500mg至700mg阿莫西林、700mg至900mg阿莫西林或900mg至1,300mg的阿莫西林。
[0532]
口服剂型可包含例如25mg至2,000mg式(1)的阿维巴坦衍生物、100mg至1,600mg、200mg至1,400mg、250mg至1,200mg、300mg至900mg、350mg至850mg、400mg至800mg、450mg至750mg、500mg至700mg式(1)的阿维巴坦衍生物。口服剂型可包含例如200mg至1,400mg的式(1)的阿维巴坦衍生物、250mg至1,200mg、300mg至1,000mg或400mg至900mg的式(1)的阿维巴坦衍生物。
[0533]
口服剂型可包含例如100mg至1,000mg的阿莫西林和25mg至2,000mg的阿维巴坦当量、200mg至800mg阿莫西林和300mg至900mg的阿维巴坦当量；250mg至750mg的阿莫西林和350mg至850mg的阿维巴坦当量；300mg至700mg的阿莫西林和400mg至800mg阿维巴坦当量；或350mg至650mg的阿莫西林和450mg至750mg的阿维巴坦当量。
[0534]
口服剂型可以包含例如100mg至1,000mg的阿莫西林和25mg至2,000mg的式(1)的阿维巴坦衍生物、200mg至800mg的阿莫西林和300mg至900mg式(1)的阿维巴坦衍生物；250mg至750mg的阿莫西林和350mg至850mg的式(1)的阿维巴坦衍生物；300mg至700mg阿莫西林和400mg至800mg式(1)的阿维巴坦衍生物；或400mg至600mg的阿莫西林和450mg至750mg的式(1)的阿维巴坦衍生物。
[0535]
口服剂型可包含例如100mg至1,000mg阿莫西林和200mg至1,400mg式(1)的阿维巴坦衍生物或300mg至900mg的式(1)的阿维巴坦衍生物。
[0536]
口服剂型可以包含例如200mg至800mg的阿莫西林和200mg至1,400mg的式(1)的阿维巴坦衍生物或300mg至900mg的式(1)的阿维巴坦衍生物。
[0537]
口服剂型可以是缓释口服剂型。
[0538]
口服剂型可以是控释口服剂型。
[0539]
阿莫西林和阿维巴坦衍生物的剂量和给药方案可以是达到治疗效果的任何合适的剂量和给药方案。
[0540]
可以给药阿莫西林和阿维巴坦衍生物的组合以提供例如50mg至4,000mg的阿莫西林的总日剂量、800mg至2,400mg的阿莫西林的总日剂量和阿维巴坦当量的总日剂量；例如500mg至3,500mg阿莫西林和900mg至2,300mg阿维巴坦当量；750mg至3,000mg阿莫西林和1,000mg至2,200mg阿维巴坦当量；1,000mg至2,500mg阿莫西林和1,100mg至2,100mg阿维巴坦
当量；1,200mg至2,400mg阿莫西林和1,200mg至2,000mg阿维巴坦当量；1,600mg至2,200mg阿莫西林和1,300mg至1,800mg阿维巴坦当量；或1,800mg至2,000mg阿莫西林和1,400mg至1,700mg阿维巴坦当量。
[0541]
例如，阿莫西林的总日剂量可以是例如200mg至4,000mg、600mg至3,600mg、1,000mg至3,200mg、1,400mg至12,800mg、1,600mg至2,600mg、1,800mg至2,400mg，或2,000mg至2,200mg。
[0542]
例如，本公开提供的作为阿维巴坦衍生物给药的阿维巴坦当量的总日剂量可以是例如50mg至2,400mg、100mg至2,300mg、200mg至2,200mg、300mg至2,100mg、400mg至2,000mg、500mg至1,900mg、600mg至1,800mg、700mg至1,700mg、800mg至1,600mg、900mg至1,500mg，或1,000mg至1,400mg。
[0543]
例如，本公开提供的阿维巴坦衍生物的总日剂量可以是例如50mg至2,400mg、100mg至2,300mg、200mg至2,200mg、300mg至2,100mg、400mg至2,000mg、500mg至1,900mg、600mg至1,800mg、700mg至1,700mg、800mg至1,600mg、900mg至1,500mg或1,000mg至1,400mg。
[0544]
阿莫西林和式(1)的阿维巴坦衍生物的组合可以例如每天给药1至6次、每天给药2至4次或每天给药2至3次。例如，阿莫西林和阿维巴坦衍生物可以独立地每天给药1、2、3、4、5或6次。例如，阿莫西林和阿维巴坦衍生物可以各自每天给药1、2、3、4、5或6次。
[0545]
例如，阿莫西林和阿维巴坦衍生物可以每天给药3次(tid)，例如每8小时一次(q8h)。
[0546]
当一天给药一次以上时，阿莫西林和阿维巴坦衍生物可以等分的剂量给药，这意味着一天内给药的每个剂量含有相同量的每种药物。例如，每日剂量为1,200mg的阿莫西林的tid剂量可各自含有400mg阿莫西林。同样，每日剂量为1,200mg的阿维巴坦当量的tid剂量可含有400mg阿维巴坦当量；每日剂量为1,200mg的式(1)的阿维巴坦衍生物的tid剂量可含有400mg式(1)的阿维巴坦衍生物。
[0547]
例如，阿莫西林的总日剂量可以在1,500mg至4,000mg的范围内，式(1)的阿维巴坦衍生物的总日剂量可以在50mg至1,600mg阿维巴坦当量或50mg至1,600mg式(1)的阿维巴坦衍生物的范围内。
[0548]
阿莫西林的儿童剂量可以20mg/kg至40mg/kg tid，或至多90mg tid。
[0549]
阿莫西林和阿维巴坦衍生物的总日剂量可以作为单次日剂量通过，或作为例如每天一次、两次、三次或四次给药的每日分次剂量提供。每个每日分次剂量可以具有相同量的阿莫西林和/或阿维巴坦衍生物或可以具有不同量的阿莫西林和/或阿维巴坦衍生物。
[0550]
阿莫西林的合适剂量可以是fda批准的剂量。阿莫西林已被fda批准用于治疗某些细菌感染。阿莫西林的药物组合物、剂量和给药方案可以与fda批准的量和方案相称。基于阿莫西林对特定细菌物种的mic，基于对阿维巴坦确定的fauc:mic比率或time》c
t
比率，结合fda批准的阿莫西林/阿维巴坦联合治疗的剂量和方案，可以确定式(1)的阿维巴坦衍生物用于治疗由细菌引起的细菌感染的剂量和方案。
[0551]
当作为单独的剂型提供时，阿莫西林和阿维巴坦衍生物可以同时或相继给药。
[0552]
例如，对于同时给药，单独的剂型可以同时给药，或彼此在少于60分钟内给药，例如彼此少于30分钟、少于20分钟、少于10分钟或少于5分钟。
[0553]
对于相继给药，单独的口服剂型可以例如在给药第一种口服剂型后1小时至6小时内给药，例如1小时至5小时内、1小时至4小时内，或1小时至3小时内。
[0554]
阿莫西林和阿维巴坦衍生物可以一定范围内的阿莫西林与阿维巴坦当量的重量比给药、例如在1:1至1:5、1:1至1:4、1:1至1:3、1:1至1:2、1:1至1:1.5、1:1至1:0.9、或1:1至1:0.5范围内。
[0555]
阿莫西林和阿维巴坦衍生物各自可以独立地给药每天至少两次，例如每天两次、每天三次或每天四次。
[0556]
阿莫西林和阿维巴坦衍生物可以同时给药。对于同时给药，阿莫西林和式(1)的阿维巴坦衍生物可以在相同的剂型或单独的剂型中给药。
[0557]
阿莫西林和阿维巴坦衍生物可以非同时给药。阿莫西林和阿维巴坦衍生物可以相同的每日给药频率或不同的每日给药频率给药。例如，阿莫西林可以每天给药两次，阿维巴坦衍生物可以每天给药三次。
[0558]
可以将阿莫西林和阿维巴坦衍生物的组合向患者给药一段足以提供所需治疗效果的时间。
[0559]
可以将阿莫西林和阿维巴坦衍生物的组合给药足够的时间以治疗细菌感染。治疗可以持续数天或数周。例如，药物组合物可以给药一次、两次或少于5次。例如，本公开提供的药物组合物可以给药3天至30天、7天至21天或7天至14天。治疗可以持续处方指定的天数或持续到指定的终点。例如，本公开提供的药物组合物可以给药1周至15周、2周至12周或3周至9周。治疗可以持续处方规定的天数或持续到指定的终点。治疗可以继续直至细菌感染的症状减轻和/或没有可检测到的细菌感染迹象。
[0560]
本公开提供的治疗细菌感染的方法包括多阶段治疗方案。例如，在初始治疗阶段，可以将阿莫西林和阿维巴坦衍生物的组合以第一剂量和/或第一方案向患者给药以治疗细菌感染，在第二治疗阶段，可以将阿莫西林和阿维巴坦衍生物的组合以第二剂量和/或第二方案向患者给药，其中第一和第二剂量和/或方案可以不同。例如，在第一阶段期间阿莫西林和/或阿维巴坦的目标血浆浓度可以大于在第二阶段期间；在第一阶段期间给药的阿莫西林和/或阿维巴坦衍生物的量可以大于在第二阶段期间；和/或与第二阶段相比，第一阶段的给药频率可以更频繁。第二阶段可以称为维持阶段。第一阶段可以持续例如少于4周、少于6周、少于8周或少于12周。第二阶段或维持阶段可以具有例如少于12个月、少于8个月或少于6个月的持续时间。
[0561]
治疗细菌感染的方法可以包括给药阿莫西林和式(1)的阿维巴坦衍生物。可以给药阿莫西林以在患者的体循环中提供例如大于40％ft》mic、大于45％ft》mic或大于50％ft》mic。例如，阿莫西林可以1200mg的总日总剂量给药，每次400mg以q8h给药。
[0562]
在口服给药治疗有效量的式(1)的阿维巴坦衍生物后，患者血浆中对于引起感染的细菌的fauc/mic可以例如大于20、大于30、大于40、大于50。对于引起感染的细菌，fauc/mic比率可以是例如10至40、20至40或25至35，大于50。所述比率是指在存在阿维巴坦的情况下，针对特定细菌物种的阿维巴坦的fauc与阿莫西林的mic的比率。
[0563]
在口服给药后，阿维巴坦的治疗有效量可以是阿维巴坦浓度，其可以是例如大于40％ft》c
t
、大于50％ft》c
t
或大于60％ft》c
t
。
[0564]
在向健康患者口服给药300mg阿维巴坦衍生物(3)后，平均c
max
为约2,500ng/ml，
auc
inf
为约7,600ng
×
h/ml，t
1/2
为约1.5小时。
[0565]
在向八(8)名健康患者口服给药300mg阿维巴坦衍生物(3)后，平均c
max
为约2,740ng/ml，t
max
为约1.75小时，auc
inf
为约8,505ng
×
h/ml，t
1/2
为约1.51小时。
[0566]
在向健康患者口服给药600mg阿维巴坦衍生物(3)后，平均c
max
为约2,500ng/ml，auc
inf
为约7,600ng
×
h/ml，t
1/2
为约1.5小时。
[0567]
在向八(8)名健康患者口服给药900mg阿维巴坦衍生物(3)后，平均c
max
为约8,360ng/ml，t
max
为约2.75小时，auc
inf
为约36,072ng
×
h/ml，t
1/2
为约2.65小时。
[0568]
在向八(8)名健康患者口服给药1,350mg阿维巴坦衍生物(3)后，平均c
max
为约10,300ng/ml，t
max
为约2.25小时，auc
inf
约为45,933ng
×
h/ml，t
1/2
为约2.33小时。
[0569]
当与阿维巴坦组合使用时，阿莫西林的mic可以是例如等于或小于8mg/ml、等于或小于4mg/l、等于或小于2mg/l、等于或小于小于1mg/l，或等于或小于0.5mg/l。
[0570]
阿莫西林对产生β-内酰胺酶的分枝杆菌的mic可以是例如等于或大于10mg/l、大于20mg/l、大于40mg/l或大于60mg/l。
[0571]
阿莫西林对产生β-内酰胺酶的分枝杆菌的mic可以是阿莫西林和阿维巴坦组合对同一菌株的mic的例如等于或大于200倍、等于或大于100倍、等于或大于50倍、等于或大于20倍，等于或大于10倍，或等于或大于5倍。
[0572]
当与阿维巴坦衍生物组合使用时，阿莫西林的最低杀菌浓度(mbc)可以是当与阿维巴坦衍生物组合使用时的阿莫西林mic的例如小于8倍、小于4倍或小于2倍。当与阿维巴坦衍生物组合使用时阿莫西林的mbc可以等于或大于当与阿维巴坦衍生物组合使用时阿莫西林的mic。
[0573]
治疗患者的细菌感染的方法可以包括从患有细菌感染的患者获得生物样品，鉴定样品中细菌的存在，确定治疗鉴定的细菌所需的mic，以及基于确定的mic向患者给药治疗有效量的本公开提供的包含阿莫西林和阿维巴坦衍生物的药物组合物。所述细菌感染可以是由产生β-内酰胺酶的细菌引起。
[0574]
本公开提供的药物组合物和方法可用于治疗患者的细菌感染，例如放线菌目(actinomycetales)细菌感染。
[0575]
可以被阿莫西林/阿维巴坦口服前药组合覆盖的这些细菌。放线菌目是一种具有复杂细胞壁结构的革兰氏阳性菌的目。放线菌目有三个主要的病原体家族：分枝杆菌属(mycobacteriaceae)、放线菌属(actinomycetaceae)和诺卡氏菌属(nocardiaceae)。
[0576]
分支杆菌属细菌包括结核分枝杆菌(m.tuberculosis)、牛分枝杆菌(m.bovis)、非洲分枝杆菌(m.africanum)、麻风分枝杆菌(m.leprae)和非结核分枝杆菌。非结核分枝杆菌包括阿罗普分枝杆菌(m.arupense)、鸟结核分枝杆菌(m.avium)、亚洲分枝杆菌(masiaticum)、波西米亚分枝杆菌(m.bohemicum)、布兰德分枝杆菌(m.branderi)、奇美拉分枝杆菌(m.chemaera)、隐蔽分枝杆菌(m.selatum)、出众分枝杆菌(m.conspicuum)、多瑞卡分枝杆菌(m.doricum)、佛罗伦萨分枝杆菌(m.florentinum)、日内瓦分枝杆菌(m.genavense)、嗜血分枝杆菌(m.haemophilum)、黑克肖分枝杆菌(m.heckeshornense)、海德堡分枝杆菌(m.heidelbergense)、中间分枝杆菌(m.intermedium)、居间分枝杆菌(m.interjectum)、胞内分枝杆菌(m.intracellulare)、堪萨斯分枝杆菌(m.kansasii)、库比卡分枝杆菌(m.kubicae)、湖分枝杆菌(m.lacus)、慢生黄分枝杆菌(m.lentiflavum)、玛
尔摩分枝杆菌(m.malmoense)、海分枝杆菌(m.marinum)、内布拉斯加分枝杆菌(m.nebraskense)、帕尔马分枝杆菌(m.parmense)、副瘰疬分枝杆菌(m.parascrofulaceum)、沼泽分枝杆菌(m.palustre)、莎斯喀彻温分枝杆菌(m.saskatchewanse)、瘰疬分枝杆菌(m.scrofulaceum)、隐蔽分枝杆菌(m.selatum)、雪利分枝杆菌(m.sherrissii)、肖茨分枝杆菌(m.shottsii)、施氏分枝杆菌(m.shimodei)、猿分枝杆菌(m.simiae)、苏尔加分枝杆菌(m.szulgai)、托斯卡纳分枝杆菌(m.tusciae)、三重分枝杆菌(m.triplex)、溃疡分枝杆菌(m.ulcerans)、蟾分枝杆菌(m.xenopi)、脓肿分枝杆菌(m.abscessus)、龟分枝杆菌(m.chelonae)、偶发分枝杆菌(m.fortuitum)、产黏液分枝杆菌(m.mucogenicum)、外来分枝杆菌(m.peregrinum)、猪分枝杆菌(m.porcinum)、塞内加尔分枝杆菌(m.senegalense)、河槽分枝杆菌(m.alvei)、波尼克分枝杆菌(m.boenickei)、棉铃分枝杆菌(m.bollettii)、冬天分枝杆菌(m.brumae)、加那利群岛分枝杆菌(m.canariasense)、科布伦茨分枝杆菌(m.confluentis)、美容品分枝杆菌(m.cosmeticum)、象分枝杆菌(m.elephantis)、古德分枝杆菌(m.goodii)、黑森分枝杆菌(m.hassiacum)、荷尔斯泰因分枝杆菌(m.holsaticum)、免疫原分枝杆菌(m.immunogenum)、玛格丽特分枝杆菌(m.mageritence)、纽卡斯尔分枝杆菌(m.novocastrense)、福西亚分枝杆菌(m.phocaicum)、败血症分枝杆菌(m.septicum)、耻垢分枝杆菌(m.smegmatis)、抗热分枝杆菌(m.thermoresistible)、沃林斯基分枝杆菌(m.wolinskyi)。放线菌属(actinomycetes)包括衣氏放线菌(a.israelii)、麦氏放线菌(a.meyeri)、内氏放线菌(a.naeslundii)、龋齿放线菌(a.odontolyticus)和黏性放线菌(a.viscosus)。诺卡氏菌属(nocardia)包括几种病原种、包括星形诺卡菌(n.asteroids)、脓肿诺卡菌(n.abscessus)、巴西诺卡菌(n.brasiliensis)、盖尔森基兴诺卡菌(n.cyriacigeorgica)、皮疽诺卡菌(n.farcinica)、新星诺卡菌(n.nova)、豚鼠耳炎诺卡菌(n.otitidiscaviarum)和老兵诺卡菌(n.veterana)。
[0577]
口服给药的阿莫西林和阿维巴坦衍生物的组合可用于治疗由分枝杆菌属(mycobacteriaceae)细菌引起的细菌感染。
[0578]
口服给药的阿莫西林和阿维巴坦衍生物的组合可用于治疗由溃疡分枝杆菌(m.ulcerans)引起的感染。给药的口服给药的阿莫西林和阿维巴坦衍生物的组合可用于治疗由脓肿分枝杆菌(m.abscessus)复合体引起的感染。脓肿分枝杆菌(m.abscessus)复合体可引起肺部疾病，尤其是在患有潜在结构性肺部疾病如囊性纤维化、支气管扩张和既往结核病的易感宿主中。
[0579]
口服给药的阿莫西林和阿维巴坦衍生物的组合可用于治疗由非结核分枝杆菌引起的非结核分枝杆菌感染，所述非结核分枝杆菌为例如鸟分枝杆菌(m.avium)、胞内分枝杆菌(m.intracellulare)、堪萨斯分枝杆菌(m.kansasii)、蟾分枝杆菌(m.xenopi)、海分枝杆菌(m.marinum)、玛尔摩分枝杆菌(m.malmoense)、猿分枝杆菌(m.simiae)、脓肿分枝杆菌(m.abscessus)、溃疡分枝杆菌(m.ulcerans)、龟分枝杆菌(m.chelonae)、偶发分枝杆菌(m.fortuitum)，或任意前述项的组合。
[0580]
口服给药的阿莫西林和阿维巴坦衍生物的组合可用于治疗由鸟分枝杆菌(m.avium)和胞内分枝杆菌(m.intracellulare)引起的mac感染。
[0581]
口服给药的阿莫西林和阿维巴坦衍生物的组合可用于治疗肺部感染、软组织感
染、中枢神经系统感染、菌血症、眼部感染，或任意前述项的组合。
[0582]
本公开提供的药盒可包含阿莫西林或其药学上可接受的盐、阿维巴坦衍生物或其药学上可接受的盐，以及用于给药治疗有效量的所述化合物以治疗患者的细菌感染的说明书。阿莫西林和阿维巴坦衍生物可以配制成口服给药剂型，可以是例如混悬剂或固体剂型的形式。例如，可以以书面插页或以电子媒体的形式提供说明书。
[0583]
药盒可以在单一剂型中包含阿莫西林和阿维巴坦衍生物和/或作为单独剂型，如在多个单一剂型中的单独剂型。可以提供多剂型以便在一段时间例如一天内给药。阿莫西林和阿维巴坦的每日总剂量可以分成单独的给药剂量，例如每天给药1、2、3或4次。例如，1,200mg阿莫西林的日剂量可以作为3剂400mg阿莫西林提供，每天给药3次，并且1,200mg阿维巴坦衍生物的日剂量可以作为3剂400mg阿维巴坦衍生物提供，每天给药3次。药盒中可以提供其它剂量和其它β-内酰胺类抗生素。
[0584]
药盒可包含适合多天给药的剂量，例如1周、2周、3周或4周。阿莫西林和阿维巴坦衍生物的日剂量可以作为单独的包装提供。
[0585]
本公开提供的药物组合物可以包含阿莫西林或其药学上可接受的盐和阿维巴坦衍生物或其药学上可接受的盐。药物组合物可以提供治疗有效量的阿莫西林和式(1)的阿维巴坦衍生物用于治疗细菌感染。阿莫西林和式(1)的阿维巴坦衍生物的治疗有效量可以是作为治疗有效治疗方案的一部分的合适量，其中在一段时间内给药阿莫西林和阿维巴坦衍生物的组合。
[0586]
药物组合物可以与至少一种其它治疗剂组合使用。可以将药物组合物与另一种化合物一起向患者给药以治疗患者的细菌感染。所述至少一种其它治疗剂可以是不同的β-内酰胺类抗生素和/或阿维巴坦衍生物。阿莫西林和阿维巴坦衍生物及至少一种其它治疗剂可以加和作用或协同作用。所述至少一种其它治疗剂可以包含在包含阿莫西林和/或阿维巴坦衍生物的同一药物组合物或载体中，或者可以包含在单独的药物组合物或载体中。因此，除了给药阿莫西林和阿维巴坦衍生物之外，本公开提供的方法还包括给药一种或多种有效治疗细菌感染或与细菌感染不同的疾病、病症或病状的治疗剂。本公开提供的方法包括给药阿莫西林和阿维巴坦衍生物以及一种或多种其它治疗剂，条件是该联合给药不抑制阿莫西林和阿维巴坦衍生物的治疗效果和/或不产生不利的联合作用。
[0587]
包含阿莫西林和/或阿维巴坦衍生物的药物组合物可以与给药另一种治疗剂同时给药，所述治疗剂可以是与包含阿莫西林和/或阿维巴坦衍生物的药物组合物相同的药物组合物的一部分，或在与其不同的药物组合物中。阿莫西林和阿维巴坦衍生物可以在给药另一种治疗剂之前或之后给药。在某些联合治疗中，所述联合治疗可以包括交替给药阿莫西林和阿维巴坦衍生物及包含另一种治疗剂的组合物，例如以将与特定药物相关的药物副作用降至最低和/或增强药物组合的功效。当阿莫西林和阿维巴坦衍生物与另一种可能产生药物副作用(包括例如毒性)的治疗剂同时给药时，所述另一种治疗剂的给药剂量可以低于引发药物不良反应的阈值。
[0588]
包含阿莫西林和阿维巴坦衍生物的药物组合物可以与一种或多种物质一起给药以增强、调节和/或控制阿莫西林和阿维巴坦衍生物的释放、生物利用度、治疗效果、治疗效力、稳定性等。例如，为了增强阿莫西林和阿维巴坦衍生物的治疗效果，可以将包含阿莫西林和阿维巴坦衍生物的药物组合物与一种或多种活性剂共同给药以增加阿莫西林和/或阿
维巴坦衍生物从胃肠道至体循环的吸收或扩散，或抑制阿莫西林和/或阿维巴坦衍生物在患者血液或血浆中的降解。包含阿莫西林和阿维巴坦衍生物的药物组合物可以与具有增强阿莫西林和阿维巴坦衍生物的治疗效果的药理作用的活性剂共同给药。
[0589]
阿莫西林和阿维巴坦衍生物可以与另一种治疗化合物一起给药，其中阿莫西林和阿维巴坦衍生物增强另一种治疗化合物的功效。例如，所述其它治疗化合物可以是抗生素如阿莫西林和阿维巴坦衍生物，其提供全身性β-内酰胺酶抑制剂，可以通过抑制β-内酰胺酶对β-内酰胺环的水解来增强β-内酰胺类抗生素的功效。
[0590]
本公开提供的药物组合物还可以与除了阿莫西林之外的抗生素如β-内酰胺类抗生素联合给药。
[0591]
合适的抗生素可以包括例如氨基糖苷类，例如阿米卡星、庆大霉素、新霉素、普拉佐霉素(plazomycin)、链霉素和妥布霉素；β-内酰胺类(头孢菌素类，第一代)，例如头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢氨苄；β-内酰胺类(头孢菌素类，第二代)头孢克洛、头孢替坦、头孢西丁、头孢丙烯、头孢呋辛；β-内酰胺类(头孢菌素类，第三代)，如头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他啶、头孢布坦、头孢克肟、头孢曲松；β-内酰胺类(头孢菌素类，第六代)，如头孢吡肟；β-内酰胺类(头孢菌素类，第五代)如头孢洛林；β-内酰胺类(青霉素类)如阿莫西林、氨苄青霉素、双氯西林、萘夫西林、苯唑西林、青霉素g、苄星青霉素g、普鲁卡因青霉素g、哌拉西林(piperacillin)和替卡西林；β-内酰胺类单环内酰胺类，如氨曲南；β-内酰胺类碳青霉烯类，如厄他培南(ertapenem)、亚胺培南(imipenem)、美罗培南(meropenem)、舒罗培南(sulopenem)、法罗培南(faropenem)、替比培南(tebipenem)、多尼培南(doripenem)；氟喹诺酮类如环丙沙星、吉米沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、诺氟沙星和氧氟沙星；大环内酯类如阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、非达霉素、乳糖酸、葡萄糖酸和泰利霉素；磺胺类如磺胺异噁唑、磺胺甲二唑、磺胺甲噁唑和甲氧苄啶；四环素类如多西环素、米诺环素、四环素和替加环素(tigecycline)；以及其它抗生素如克林霉素、氯霉素、粘菌素(多粘菌素e)、达巴万星(dalbavancin)、达托霉素、磷霉素、利奈唑胺、甲硝唑、呋喃妥因、奥利万星(oritavancin)、奎奴普丁、达福普汀(dalfoprisin)、利福平、利福喷丁(rifapentine)、特地唑胺(tedizolid)、替拉万星(telavancin)和万古霉素。所述抗生素可以是头孢他啶。
[0592]
合适的抗生素的其它实例包括青霉素类，例如氨基青霉素，包括阿莫西林和氨苄青霉素；抗假单胞菌青霉素，包括羧苄青霉素(carbenicillin)、哌拉西林(piperacillin)和替卡西林(ticarcillin)；美西林(mecillinam)和匹美西林(pivmecillinam)；β-内酰胺酶抑制剂，包括克拉维酸(clavulanate)、舒巴坦和他唑巴坦；天然青霉素，包括苄星青霉素g、青霉素v钾和普鲁卡因青霉素，以及耐青霉素酶青霉素，包括苯唑西林、双氯西林(dicloxacillin)和萘夫西林(nafcillin)；四环素类；头孢菌素类，如头孢羟氨苄、头孢唑林(defazolin)、头孢氨苄和头孢唑啉；喹诺酮类如洛美沙星、氧氟沙星、诺氟沙星、加替沙星、环丙沙星、莫西沙星、左氧氟沙星、吉米沙星(gemifloxacin)、德拉沙星(delafoxacin)、西诺沙星、萘啶酸、曲伐沙星和司帕沙星；林可霉素类如林可霉素和克林霉素；大环内酯类如酮内酯类包括泰利霉素和大环内酯类如红霉素、阿奇霉素、克拉霉素和非达霉素；磺胺类如磺胺甲氧嘧啶唑/甲氧苄啶、磺胺异噁唑；糖肽；氨基糖苷类如巴龙霉素、妥布霉素、庆大霉素、阿米卡星、卡那霉素、普拉唑霉素和新霉素；以及碳青霉烯类如多利培南、美罗培南、厄他培南、替比培南、硫培南、法罗培南和西司他丁/亚胺培南。合适的β-内酰胺类的实例包
括青霉素类，例如对β-内酰胺酶抗生素敏感的青霉素类，例如苄星青霉素、苄青霉素、苯氧甲基青霉素和普鲁卡因青霉素；耐β-内酰胺酶的青霉素类，例如氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、甲氧西林、萘夫西林、苯唑西林、替莫西林；广谱青霉素类，如阿莫西林、氨苄青霉素；超广谱青霉素如美西林；羧基青霉素类，如羧苄青霉素和替卡西林；脲基青霉素类，如阿洛西林、美洛西林和哌拉西林(peperacillin)。
[0593]
合适的β-内酰胺类抗生素的实例包括头孢菌素，例如第一代头孢菌素，包括头孢唑啉、头孢氨苄、头孢菌素c、头孢噻吩；第二代头孢菌素，例如头孢克洛、头孢孟多(cefamoandole)、头孢呋辛、头孢替坦和头孢西丁；第三代头孢菌素，例如头孢克肟、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他啶、头孢曲松；第四代头孢菌素如头孢吡肟、头孢匹罗；第五代头孢菌素如头孢洛林。
[0594]
合适的β-内酰胺类抗生素的实例包括碳青霉烯类和青霉烯类，例如比阿培南(biapenem)、多尼培南(doripenem)、厄他培南(ertapenem)、法罗培南(faropenem)、亚胺培南(imipenem)、美罗培南(meropenem)、帕尼培南(panipenem)、雷珠培南(razupenem)、泰比培南(tebipenem)、硫培南(sulopenem)和噻烯霉素(thienamycin)。
[0595]
合适的β-内酰胺类抗生素的实例包括单环内酰胺类，例如氨曲南(aztreonam)、替吉莫南(tigemonam)、诺卡菌素a和烟野火毒素(tabtoxinine)β-内酰胺。
[0596]
除了式(1)的阿维巴坦衍生物之外，本公开提供的药物组合物可以与β-内酰胺酶抑制剂和/或碳青霉烯酶(carbapenemase)一起给药。合适的β内酰胺酶抑制剂和/或碳青霉烯酶抑制剂的实例包括克拉维酸、舒巴坦(sulbactam)、阿维巴坦(avibactam)、他唑巴坦(tazobactam)、瑞来巴坦(relebactam)、法硼巴坦(vaborbactam)、etx 2514、rg6068(即op0565)(livermore et al.,j antimicrob chemother 2015,70:3032)和rpx7009(hecker et al.,j med chem 2015 58:3682-3692)。
[0597]
本公开提供的化合物和组合物可以与一种或多种其它活性成分组合使用。化合物可以与另一种治疗剂组合给药或相继给药。此类其它治疗剂包括已知用于治疗、预防或改善感染性疾病的那些治疗剂。
[0598]
本发明的各方面
[0599]
通过以下方面进一步限定本发明。
[0600]
方面1：一种药物组合物，其包含：
[0601]
阿莫西林或其药学上可接受的盐；和
[0602]
式(1)的阿维巴坦衍生物：
[0603][0604]
或其药学上可接受的盐，其中，
[0605]
每个r1独立地选自c
1-6
烷基，或每个r1和与其键合的偕碳原子形成c
3-6
环烷基环、c
3-6
杂环烷基环、取代的c
3-6
环烷基环或取代的c
3-6
杂环烷基环；
[0606]
r2选自单键、c
1-6
烷二基、c
1-6
杂烷二基、c
5-6
环烷二基、c
5-6
杂环烷二基、c6芳烃二基、c5-6
杂芳烃二基、取代的c
1-6
烷二基、取代的c
1-6
杂烷二基、取代的c
5-6
环烷二基、取代的c
5-6
杂环烷二基、取代的c6芳烃二基和取代的c
5-6
杂芳烃二基；
[0607]
r3选自c
1-6
烷基、-o-c(o)-r4、-s-c(o)-r4、-nh-c(o)-r4、-o-c(o)-o-r4、-s-c(o)-o-r4、-nh-c(o)-o-r4、-c(o)-o-r4、-c(o)-s-r4、-c(o)-nh-r4、-o-c(o)-o-r4、-o-c(o)-s-r4、-o-c(o)-nh-r4、-s-s-r4、-s-r4、-nh-r4、-ch(-nh2)(-r4)、c
5-6
杂环烷基、c
5-6
杂芳基、取代的c
5-6
环烷基、取代的c
5-6
杂环烷基、取代的c
5-6
芳基、取代的c
5-6
杂芳基及-ch＝c(r4)2，其中，
[0608]
r4选自氢、c
1-8
烷基、c
1-8
杂烷基、c
5-8
环烷基、c
5-8
杂环烷基、c
5-10
环烷基烷基、c
5-10
杂环烷基烷基、c
6-8
芳基、c
5-8
杂芳基、c
7-10
芳基烷基、c
5-10
杂芳基烷基、取代的c
1-8
烷基、取代的c
1-8
杂烷基、取代的c
5-8
环烷基、取代的c
5-8
杂环烷基、取代的c
5-10
环烷基烷基、取代的c
5-10
杂环烷基烷基、取代的c
6-8
芳基、取代的c
5-8
杂芳基、取代的c
7-10
芳基烷基及取代的c
5-10
杂芳基烷基；
[0609]
r5选自氢、c
1-6
烷基、c
5-8
环烷基、c
6-12
环烷基烷基、c
2-6
杂烷基、c
5-8
杂环烷基、c
6-12
杂环烷基烷基、取代的c
1-6
烷基、取代的c
5-8
环烷基、取代的c
6-12
环烷基烷基、取代的c
2-6
杂烷基、取代的c
5-8
杂环烷基及取代的c
6-12
杂环烷基烷基；且
[0610]
r6选自氢、c
1-6
烷基、c
5-8
环烷基、c
6-12
环烷基烷基、c
2-6
杂烷基、c
5-8
杂环烷基、c
6-12
杂环烷基烷基、取代的c
1-6
烷基、取代的c
5-8
环烷基、取代的c
6-12
环烷基烷基、取代的c
2-6
杂烷基、取代的c
5-8
杂环烷基及取代的c
6-12
杂环烷基烷基。
[0611]
方面2：根据方面1的药物组合物，其中所述阿维巴坦衍生物具有式(1a)的结构：
[0612][0613]
或其药学上可接受的盐，其中，
[0614]
每个r1独立地选自c
1-6
烷基；且
[0615]
r3是c
1-6
烷基。
[0616]
方面3：根据方面1的药物组合物，其中所述阿维巴坦衍生物选自：
[0617]
3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯；
[0618]
3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯；
[0619]
3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸丙酯；
[0620]
2-((((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)-2-乙基丁酸甲酯；
[0621]
2-((((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)-2-乙基丁酸乙酯；
[0622]
2-((((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)-2-乙基丁酸丙酯；
[0623]
2-((((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)-2-丙基戊酸甲酯；
[0624]
2-((((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)-2-丙基戊酸乙酯；
[0625]
2-((((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)-2-丙基戊酸丙酯；
[0626]
任意前述项的药学上可接受的盐；和
[0627]
任意前述项的组合。
[0628]
方面4：根据方面1的药物组合物，其中所述阿维巴坦衍生物是3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(3)，具有以下结构：
[0629][0630]
或其药学上可接受的盐。
[0631]
方面5：根据方面1的药物组合物，其中所述阿维巴坦衍生物是3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯。
[0632]
方面6：根据方面1至5中任一项的药物组合物，其中所述阿维巴坦衍生物包括盐酸盐。
[0633]
方面7：根据方面1至6中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂。
[0634]
方面8：根据方面1至7中任一项的药物组合物，其用于治疗患者的细菌感染，其中所述组合物包含协同有效量的阿莫西林或其药学上可接受的盐及所述阿维巴坦衍生物或其药学上可接受的盐。
[0635]
方面9：根据方面1至8中任一项的药物组合物，其用于治疗患者的细菌感染，其中所述组合物包含治疗有效量的阿莫西林或其药学上可接受的盐及治疗有效量的所述阿维巴坦衍生物或其药学上可接受的盐。
[0636]
方面10：根据方面9的药物组合物，其中所述细菌感染是由分枝杆菌属(mycobacterium)的细菌引起的。
[0637]
方面11：根据方面10的药物组合物，其中所述分枝杆菌是溃疡分枝杆菌(m.ulcerans)和/或脓肿分枝杆菌(m.abscessus)。
[0638]
方面12：根据方面9的药物组合物，其中所述细菌感染包括肺部感染、软组织感染、中枢神经系统感染、菌血症、眼部感染或任意前述项的组合。
[0639]
方面13：根据方面9的药物组合物，其中所述细菌感染包括非结核分枝杆菌感染。
[0640]
方面14：根据方面13的药物组合物，其中所述非结核分枝杆菌感染是由包括鸟分枝杆菌(m.avium)、胞内分枝杆菌(m.intracellulare)、堪萨斯分枝杆菌(m.kansasii)、蟾
分枝杆菌(m.xenopi)、海分枝杆菌(m.marinum)、玛尔摩分枝杆菌(m.malmoense)、猿分支杆菌(m.simiae)、脓肿分枝杆菌(m.abscessus)、溃疡分枝杆菌(m.ulcerans)、龟分枝杆菌(m.chelonae)、偶发分枝杆菌(m.fortuitum)或任意前述项的组合的非结核分枝杆菌所引起的。
[0641]
方面15：根据方面1至14中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物包含100mg至1,000mg的阿莫西林。
[0642]
方面16：根据方面1至14中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物包含200mg至900mg的阿莫西林。
[0643]
方面17：根据方面1至16中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物包含200mg至2,000mg的所述阿维巴坦衍生物。
[0644]
方面18：根据方面1至16中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物包含300mg至1,000mg的所述阿维巴坦衍生物。
[0645]
方面19：根据方面1至18中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物包含200mg至2,000mg阿维巴坦当量。
[0646]
方面20：根据方面1至18中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物包含300mg至1,000mg阿维巴坦当量。
[0647]
方面21：根据方面1至14中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物包含：100mg至1,000mg的阿莫西林或其药学上可接受的盐；及300mg至2,000mg的所述阿维巴坦衍生物或其药学上可接受的盐。
[0648]
方面22：根据方面1至21中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物包括口服制剂。
[0649]
方面23：根据方面1至22中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物包括口服剂型。
[0650]
方面24：一种口服剂型，其包含方面1至23中任一项的药物组合物。
[0651]
方面25：一种药盒，其包含方面1至23中任一项的药物组合物。
[0652]
方面26：一种药盒，其包含：
[0653]
第一药物组合物，其包含阿莫西林或其药学上可接受的盐；和
[0654]
第二药物组合物，其包含式(1)的阿维巴坦衍生物或其药学上可接受的盐：
[0655][0656]
其中，
[0657]
每个r1独立地选自c
1-6
烷基，或每个r1和与其键合的偕碳原子形成c
3-6
环烷基环、c
3-6
杂环烷基环、取代的c
3-6
环烷基环或取代的c
3-6
杂环烷基环；
[0658]
r2选自单键、c
1-6
烷二基、c
1-6
杂烷二基、c
5-6
环烷二基、c
5-6
杂环烷二基、c6芳烃二基、c
5-6
杂芳烃二基、取代的c
1-6
烷二基、取代的c
1-6
杂烷二基、取代的c
5-6
环烷二基、取代的c
5-6
杂环烷二基、取代的c6芳烃二基和取代的c
5-6
杂芳烃二基；
[0659]
r3选自c
1-6
烷基、-o-c(o)-r4、-s-c(o)-r4、-nh-c(o)-r4、-o-c(o)-o-r4、-s-c(o)-o-r4、-nh-c(o)-o-r4、-c(o)-o-r4、-c(o)-s-r4、-c(o)-nh-r4、-o-c(o)-o-r4、-o-c(o)-s-r4、-o-c(o)-nh-r4、-s-s-r4、-s-r4、-nh-r4、-ch(-nh2)(-r4)、c
5-6
杂环烷基、c
5-6
杂芳基、取代的c
5-6
环烷基、取代的c
5-6
杂环烷基、取代的c
5-6
芳基、取代的c
5-6
杂芳基和-ch＝c(r4)2，其中
[0660]
r4选自氢、c
1-8
烷基、c
1-8
杂烷基、c
5-8
环烷基、c
5-8
杂环烷基、c
5-10
环烷基烷基、c
5-10
杂环烷基烷基、c
6-8
芳基、c
5-8
杂芳基、c
7-10
芳基烷基、c
5-10
杂芳基烷基、取代的c
1-8
烷基、取代的c
1-8
杂烷基、取代的c
5-8
环烷基、取代的c
5-8
杂环烷基、取代的c
5-10
环烷基烷基、取代的c
5-10
杂环烷基烷基、取代的c
6-8
芳基、取代的c
5-8
杂芳基、取代的c
7-10
芳基烷基和取代的c
5-10
杂芳基烷基；
[0661]
r5选自氢、c
1-6
烷基、c
5-8
环烷基、c
6-12
环烷基烷基、c
2-6
杂烷基、c
5-8
杂环烷基、c
6-12
杂环烷基烷基、取代的c
1-6
烷基、取代的c
5-8
环烷基、取代的c
6-12
环烷基烷基、取代的c
2-6
杂烷基、取代的c
5-8
杂环烷基和取代的c
6-12
杂环烷基烷基；且
[0662]
r6选自氢、c
1-6
烷基、c
5-8
环烷基、c
6-12
环烷基烷基、c
2-6
杂烷基、c
5-8
杂环烷基、c
6-12
杂环烷基烷基、取代的c
1-6
烷基、取代的c
5-8
环烷基、取代的c
6-12
环烷基烷基、取代的c
2-6
杂烷基、取代的c
5-8
杂环烷基和取代的c
6-12
杂环烷基烷基。
[0663]
方面27：根据方面26的药盒，其中所述阿维巴坦衍生物具有式(1a)的结构：
[0664][0665]
或其药学上可接受的盐，其中：
[0666]
每个r1独立地选自c
1-6
烷基；且
[0667]
r3是c
1-6
烷基。
[0668]
方面28：根据方面26的药盒，其中所述阿维巴坦衍生物选自：
[0669]
3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯；
[0670]
3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯；
[0671]
3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸丙酯；
[0672]
2-((((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)-2-乙基丁酸甲酯；
[0673]
2-((((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)-2-乙基丁酸乙酯；
[0674]
2-((((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)-2-乙基丁酸丙酯；
[0675]
2-((((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)-2-丙基戊酸甲酯；
[0676]
2-((((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)-2-丙基戊酸乙酯；
[0677]
2-((((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)-2-丙基戊酸丙酯；
[0678]
任意前述项的药学上可接受的盐；及
[0679]
任意前述项的组合。
[0680]
方面29：根据方面26的药盒，其中所述阿维巴坦衍生物是3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(3)，具有以下结构：
[0681][0682]
或其药学上可接受的盐。
[0683]
方面30：根据方面26的药盒，其中所述阿维巴坦衍生物是3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯。
[0684]
方面31：根据方面26至30中任一项的药盒，其中所述第一药物组合物和所述第二药物组合物各自是口服制剂。
[0685]
方面32：一种治疗需要此类治疗的患者的细菌感染的方法，其包括向所述患者口服给药：
[0686]
治疗有效量的阿莫西林或其药学上可接受的盐；和
[0687]
治疗有效量的式(1)的阿维巴坦衍生物：
[0688][0689]
或其药学上可接受的盐，其中
[0690]
每个r1独立地选自c
1-6
烷基，或每个r1和与其键合的偕碳原子形成c
3-6
环烷基环、c
3-6
杂环烷基环、取代的c
3-6
环烷基环或取代的c
3-6
杂环烷基环；
[0691]
r2选自单键、c
1-6
烷二基、c
1-6
杂烷二基、c
5-6
环烷二基、c
5-6
杂环烷二基、c6芳烃二基、c
5-6
杂芳烃二基、取代的c
1-6
烷二基、取代的c
1-6
杂烷二基、取代的c
5-6
环烷二基、取代的c
5-6
杂环烷二基、取代的c6芳烃二基和取代的c
5-6
杂芳烃二基；
[0692]
r3选自c
1-6
烷基、-o-c(o)-r4、-s-c(o)-r4、-nh-c(o)-r4、-o-c(o)-o-r4、-s-c(o)-o-r4、-nh-c(o)-o-r4、-c(o)-o-r4、-c(o)-s-r4、-c(o)-nh-r4、-o-c(o)-o-r4、-o-c(o)-s-r4、-o-c(o)-nh-r4、-s-s-r4、-s-r4、-nh-r4、-ch(-nh2)(-r4)、c
5-6
杂环烷基、c
5-6
杂芳基、取代的c
5-6
环烷基、取代的c
5-6
杂环烷基、取代的c
5-6
芳基、取代的c
5-6
杂芳基和-ch＝c(r4)2，其中：
[0693]
r4选自氢、c
1-8
烷基、c
1-8
杂烷基、c
5-8
环烷基、c
5-8
杂环烷基、c
5-10
环烷基烷基、c
5-10
杂
环烷基烷基、c
6-8
芳基、c
5-8
杂芳基、c
7-10
芳基烷基、c
5-10
杂芳基烷基、取代的c
1-8
烷基、取代的c
1-8
杂烷基、取代的c
5-8
环烷基、取代的c
5-8
杂环烷基、取代的c
5-10
环烷基烷基、取代的c
5-10
杂环烷基烷基、取代的c
6-8
芳基、取代的c
5-8
杂芳基、取代的c
7-10
芳基烷基和取代的c
5-10
杂芳基烷基；
[0694]
r5选自氢、c
1-6
烷基、c
5-8
环烷基、c
6-12
环烷基烷基、c
2-6
杂烷基、c
5-8
杂环烷基、c
6-12
杂环烷基烷基、取代的c
1-6
烷基、取代的c
5-8
环烷基、取代的c
6-12
环烷基烷基、取代的c
2-6
杂烷基、取代的c
5-8
杂环烷基和取代的c
6-12
杂环烷基烷基；且
[0695]
r6选自氢、c
1-6
烷基、c
5-8
环烷基、c
6-12
环烷基烷基、c
2-6
杂烷基、c
5-8
杂环烷基、c
6-12
杂环烷基烷基、取代的c
1-6
烷基、取代的c
5-8
环烷基、取代的c
6-12
环烷基烷基、取代的c
2-6
杂烷基、取代的c
5-8
杂环烷基和取代的c
6-12
杂环烷基烷基。
[0696]
方面33：根据方面32的方法，其中所述阿维巴坦衍生物具有式(1a)的结构：
[0697][0698]
或其药学上可接受的盐，其中：
[0699]
每个r1独立地选自c
1-6
烷基；且
[0700]
r3是c
1-6
烷基。
[0701]
方面34：根据方面32的方法，其中所述阿维巴坦衍生物选自：
[0702]
3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯；
[0703]
3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯；
[0704]
3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸丙酯；
[0705]
2-((((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)-2-乙基丁酸甲酯；
[0706]
2-((((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)-2-乙基丁酸乙酯；
[0707]
2-((((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)-2-乙基丁酸丙酯；
[0708]
2-((((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)-2-丙基戊酸甲酯；
[0709]
2-((((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)-2-丙基戊酸乙酯；
[0710]
2-((((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)-2-丙基戊酸丙酯；
[0711]
任意前述项的药学上可接受的盐；及
[0712]
任意前述项的组合。
[0713]
方面35：根据方面32的方法，其中所述阿维巴坦衍生物是3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(3)，具有以下结构：
[0714][0715]
或其药学上可接受的盐。
[0716]
方面36：根据方面32的方法，其中所述阿维巴坦衍生物是3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯。
[0717]
方面37：根据方面32至36中任一项的方法，其中所述细菌感染是由放线菌目(actinomycetales)细菌引起的。
[0718]
方面38：根据方面32至36中任一项的方法，其中所述细菌感染是由分枝杆菌属(mycobacteriaceae)、放线菌属(actinomycetaceae)、诺卡氏菌属(nocardiaceae)或任意前述项的组合的细菌引起的。
[0719]
方面39：根据方面32至36中任一项的方法，其中所述细菌感染是由分枝杆菌属(mycobacteriaceae)细菌引起的。
[0720]
方面40：根据方面32至36中任一项的方法，其中所述细菌感染是由溃疡分枝杆菌(m.ulcerans)引起的。
[0721]
方面41：根据方面32至36中任一项的方法，其中所述细菌感染是由脓肿分枝杆菌(m.abscessus)引起的。
[0722]
方面42：根据方面32至36中任一项的方法，其中所述细菌感染包括肺部感染、软组织感染、中枢神经系统感染、菌血症、眼部感染或任意前述项的组合。
[0723]
方面43：根据方面32至36中任一项的方法，其中所述细菌感染包括非结核分枝杆菌感染。
[0724]
方面44：根据方面43的方法，其中所述非结核分枝杆菌感染是由包括鸟分枝杆菌(m.avium)、胞内分枝杆菌(m.intracellulare)、堪萨斯分枝杆菌(m.kansasii)、蟾分枝杆菌(m.xenopi)、海分枝杆菌(m.marinum)、玛尔摩分枝杆菌(m.malmoense)、猿分支杆菌(m.simiae)、脓肿分枝杆菌(m.abscessus)、溃疡分枝杆菌(m.ulcerans)、龟分枝杆菌(m.chelonae)、偶发分枝杆菌(m.fortuitum)或任意前述项的组合的非结核分枝杆菌所引起的。
[0725]
方面45：根据方面32至44中任一项的方法，其中给药包括每天1至4次独立地给药阿莫西林或其药学上可接受的盐和所述阿维巴坦衍生物或其药学上可接受的盐。
[0726]
方面46：根据方面32至45中任一项的方法，其中所述方法包括向所述患者口服给药：每日总剂量为600mg至1,500mg的阿莫西林或其药学上可接受的盐；和每日总剂量为600mg至4,200mg阿维巴坦当量的所述阿维巴坦衍生物。
[0727]
方面47：根据方面32至45中任一项的方法，其中所述方法包括向所述患者口服给药：每日总剂量为600mg至1,500mg的阿莫西林或其药学上可接受的盐；和每日总剂量为900mg至1,800mg阿维巴坦当量的所述阿维巴坦衍生物或其药学上可接受的盐。
[0728]
方面48：根据方面32至47中任一项的方法，其中所述方法包括给药一定量的阿莫西林或其药学上可接受的盐以实现超过大于8μg/ml的mic的阿莫西林的持续血浆浓度。
[0729]
方面49：根据方面32至47中任一项的方法，其中所述方法包括给药一定量的阿莫西林或其药学上可接受的盐以实现超过大于16μg/ml的mic的阿莫西林的持续血浆浓度。
[0730]
方面50：根据方面32至49中任一项的方法，其中口服给药包括口服给药包含阿莫西林或其药学上可接受的盐及所述阿维巴坦衍生物或其药学上可接受的盐的口服剂型。
[0731]
方面51：根据方面32至49中任一项的方法，其中口服给药包括：口服给药包含阿莫西林或其药学上可接受的盐的第一口服剂型；及口服给药包含所述阿维巴坦衍生物或其药学上可接受的盐的第二剂型。
[0732]
方面52：根据方面32至51中任一项的方法，其中所述方法包括同时向所述患者口服给药阿莫西林或其药学上可接受的盐及所述阿维巴坦衍生物或其药学上可接受的盐。
[0733]
方面53：根据方面32至52中任一项的方法，其中所述方法包括：第一治疗阶段，其中所述第一治疗阶段包括向所述患者口服给药第一量的阿莫西林或其药学上可接受的盐及第一量的所述阿维巴坦衍生物或其药学上可接受的盐；和第二治疗阶段，其中所述第二治疗阶段包括向所述患者口服给药第二量的阿莫西林或其药学上可接受的盐和第二量的所述阿维巴坦衍生物或其药学上可接受的盐。
[0734]
方面54：根据方面53的方法，其中阿莫西林或其药学上可接受的盐的第一量大于阿莫西林或其药学上可接受的盐的第二量。
[0735]
方面55：根据方面53至54中任一项的方法，其中所述阿维巴坦衍生物或其药学上可接受的盐的第一量大于所述阿维巴坦衍生物或其药学上可接受的盐的第二量。
[0736]
方面56：根据方面53至55中任一项的方法，其中所述第一治疗阶段的持续时间少于12周。
[0737]
方面57：根据方面53至55中任一项的方法，其中所述第一治疗阶段的持续时间少于4周。
[0738]
方面58：根据方面53至57中任一项的方法，其中所述第二治疗阶段的持续时间少于12个月。
[0739]
方面59：根据方面53至57在任一项的方法，其中所述第二治疗阶段的持续时间少于6个月。
[0740]
方面60：一种治疗需要此类治疗的患者的细菌感染的方法，其包括向所述患者口服给药治疗有效量的权利要求1至23中任一项的药物组合物。
实施例
[0741]
以下实施例描述了头孢布坦(ceftibuten)和阿维巴坦衍生物用于治疗细菌感染的药代动力学。本领域技术人员会清楚，在不背离本公开范围的情况下，可以对材料和方法进行多种修改。
[0742]
实施例1
[0743]
口服给药阿维巴坦衍生物
[0744]
在健康的人志愿者身上确定作为口服给药的阿维巴坦衍生物提供的阿维巴坦的药代动力学。
[0745]
使用健康的男性和女性成年人进行一项随机、双盲、安慰剂对照的单次递增剂量的1期研究。三组患者(每组包含10名患者)在进食条件下接受作为10mg/ml混悬剂(n＝8)的单次口服剂量300mg、900mg或1,350mg阿维巴坦衍生物(3)(3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯)或安慰剂(n-2)。
[0746]
在给药前和给药后以频繁间隔收集血浆和尿液pk样品。
[0747]
在口服给药阿维巴坦衍生物(3)之后，阿维巴坦在全身隔室中迅速清除。每组的阿维巴坦的pk显示在表1中。
[0748]
表1：口服给药阿维巴坦衍生物(3)之后阿维巴坦的pk参数
[0749]
剂量300mg900mg1,350mgc
max
,ng/ml2,740(1220)18,360(1340)10,300(2,360)t
max
,h1.75(1-3)2.75(1.5-4)2.25(0.5-3)auc
last ng
×
h/ml8,436(2,995)36,012(6,820)45,873(13,138)auc
inf ng
×
h/ml8,505(3,012)36,072(6,830)45,933(13,141)t
half
,h1.51(0.24)2.65(0.46)2.33(0.18)
[0750]
1.中位数(范围)
[0751]
口服给药300mg剂量的阿维巴坦衍生物(3)(202mg当量阿维巴坦)接近62.5mg剂量的静脉注射阿维巴坦，并表现出相似的药代动力学。口服给药900mg剂量的阿维巴坦衍生物(3)(607mg当量阿维巴坦)接近400mg剂量的静脉注射阿维巴坦，并表现出相似的药代动力学。
[0752]
de velde等证实可以在体循环中维持高浓度的阿莫西林以达到约40％t》mic。基于阿莫西林的这些结果和口服给药阿维巴坦衍生物的pk结果，应当可以用本公开提供的口服给药的阿莫西林和口服给药的阿维巴坦衍生物的组合治疗由分枝杆菌例如脓肿分枝杆菌(m.abscessus)引起的感染。
[0753]
最后，应注意，存在实现本文公开的实施方案的替代方式。因此，本发明的实施方案被认为是示例说明性的而不是限制性的，并且权利要求不限于本文给出的细节，而是可以在其范围和等同物内进行修改。