作为fgfr激酶抑制剂的哒嗪和1,2,4-三嗪衍生物1.相关申请的交叉引用2.本技术要求2020年1月17日提交的序列号为62/962,396的美国临时申请的权益，其全部内容通过引用并入本文。
技术领域：
：3.本发明涉及成纤维细胞生长因子的抑制剂，更具体地，涉及用于治疗或预防由成纤维细胞生长因子受体(fgfr)，特别是fgfr1-4介导的疾病、病症或医学病况的化合物、组合物和方法。这些疾病、病症或医学病况包括各种癌症。
背景技术：
：：4.成纤维细胞生长因子(fgf)是一个细胞信号传导蛋白家族，其是正常发育所需的许多生理过程的介质。至少有22种已知的控制发育和成熟组织的维持过程的fgf。fgf受成纤维细胞生长因子受体(fgfr)控制。成纤维细胞生长因子受体是包含四个成员的受体酪氨酸激酶家族；fgfr1、fgfr2、fgfr3和fgfr4，它们中的每一个都具有高度的序列同源性。fgfr被控制细胞增殖、迁移、凋亡和分化的fgf激活。5.已发现各种肿瘤类型包含fgf和fgfr的基因改变，导致信号传导失调并最终导致癌症。fgf/fgfr家族的过度表达和异常与膀胱癌、肾癌、胃癌、鳞状细胞肺癌和多发性骨髓瘤相关。已经报道了乳腺癌中fgfr1、fgfr2和fgfr4中的蛋白质过表达和基因扩增，从而强调了受体选择性的问题(j.med.chem.2011,54,7066)。由于fgf信号传导和许多癌症之间的直接关联，靶向fgf信号传导和fgfr的化合物代表了治疗各种癌症的潜在药物。几种小分子fgfr抑制剂已经进入人体临床试验，但是仍然需要选择性的小分子fgfr抑制剂。技术实现要素：6.一方面，本发明涉及式i的化合物：[0007][0008]或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：[0009]w选自h、oh、nh2、nh(c1-6烷基)、1-氮杂环丁基(1-azetindinyl)、1-吡咯烷基、1-哌啶基、2-吡啶基、1,2,3,6-四氢-1-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-噻唑和任选被oh、卤素、cf3、c1-4烷基、o(c1-4烷基)、(c1-4烷基)oh、cn、ch2cn、c(o)nh2、c(o)nh(c1-4烷基)、c(o)n(c1-4烷基)2、nh2、nh(c1-4烷基)、n(c1-4烷基)2、nhso2(c1-4烷基)、nhso2nh(c1-4烷基)和nhso2n(c1-4烷基)2中的一个或多个取代的苯基；[0010]x选自键、亚甲基、亚乙基和亚乙炔基；[0011]y和z相同或不同，并且选自ch和n；[0012]每个r1独立地选自h、oh、卤素、cn、c1-4烷基、o(c1-4烷基)、nh(c1-4烷基)和n(c1-4烷基)2；[0013]n是选自1-5的整数；[0014]r2和r3相同或不同，并且选自h和c1-4烷基；和[0015]r4选自h、c1-4烷基、c3-6环烷基、c1-4烷基oh、ch2c(o)nhc1-2烷基、ch2c(o)n(c1-2烷基)2、ch2(so)2c1-2烷基、4-(λ3-甲基)四氢-2h-吡喃、4-(λ3-甲基)哌啶、ch2p(o)(c1-2烷基)2、ch2p(o)(oc1-2烷基)2、ch2p(o)(oc1-2烷基)oh和ch2p(o)(oh)2。[0016]另一方面，本发明涉及式ii的化合物：[0017][0018]或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：[0019]w选自h、oh、nh2、nh(c1-6烷基)、1-氮杂环丁基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、2-吡啶基、1,2,3,6-四氢-1-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-噻唑和任选被oh、卤素、cf3、c1-4烷基、o(c1-4烷基)、(c1-4烷基)oh、cn、ch2cn、c(o)nh2、c(o)nh(c1-4烷基)、c(o)n(c1-4烷基)2、nh2、nh(c1-4烷基)、n(c1-4烷基)2、nhso2(c1-4烷基)、nhso2nh(c1-4烷基)和nhso2n(c1-4烷基)2中的一个或多个取代的苯基；[0020]每个r1独立地选自h、oh、卤素、cn、c1-4烷基、o(c1-4烷基)、nh(c1-4烷基)和n(c1-4烷基)2；[0021]n是选自1-5的整数；[0022]r2和r3相同或不同，并且选自h和c1-4烷基；和[0023]r4选自h、c1-4烷基、c1-4烷基oh、c3-6环烷基、ch2c(o)nhc1-2烷基、ch2c(o)n(c1-2烷基)2、ch2(so)2c1-2烷基、4-(λ3-甲基)四氢-2h-吡喃、4-(λ3-甲基)哌啶、ch2p(o)(c1-2烷基)2、ch2p(o)(oc1-2烷基)2、ch2p(o)(oc1-2烷基)oh和ch2p(o)(oh)2。[0024]另一方面，本发明涉及式iii的化合物：[0025][0026]或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：[0027]w选自h、oh、nh2、nh(c1-6烷基)、1-氮杂环丁基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、2-吡啶基、1,2,3,6-四氢-1-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-噻唑和任选被oh、卤素、cf3、c1-4烷基、o(c1-4烷基)、(c1-4烷基)oh、cn、ch2cn、c(o)nh2、c(o)nh(c1-4烷基)、c(o)n(c1-4烷基)2、nh2、nh(c1-4烷基)、n(c1-4烷基)2、nhso2(c1-4烷基)、nhso2nh(c1-4烷基)和nhso2n(c1-4烷基)2中的一个或多个取代的苯基；[0028]x选自键、亚甲基、亚乙基和亚乙炔基；[0029]y选自ch和n；[0030]每个r1独立地选自h、oh、卤素、cn、c1-4烷基、o(c1-4烷基)、nh(c1-4烷基)和n(c1-4烷基)2；[0031]n是选自1-5的整数；[0032]r2和r3相同或不同，并且选自h和c1-4烷基；和[0033]r4选自h、c1-4烷基、c3-6环烷基、c1-4烷基oh、ch2c(o)nhc1-2烷基、ch2c(o)n(c1-2烷基)2、ch2(so)2c1-2烷基、4-(λ3-甲基)四氢-2h-吡喃、4-(λ3-甲基)哌啶、ch2p(o)(c1-2烷基)2、ch2p(o)(oc1-2烷基)2、ch2p(o)(oc1-2烷基)oh和ch2p(o)(oh)2。[0034]另一方面，本发明涉及包含式i、ii或iii的化合物或盐以及药学上可接受的载体的药物组合物。[0035]另一方面，本发明涉及治疗患者疾病、病症或医学病况的方法，包括向有此需要的患者提供治疗剂的步骤，其中所述治疗剂包括式i、ii或iii的化合物或其盐。[0036]通过阅读本发明的以下详细描述，这些和其他方面变得显而易见。附图说明[0037]图1说明了以1mg/kgiv给药后实施例化合物1的血浆浓度的时间过程；和[0038]图2说明了以10mg/kgiv给药后实施例化合物1的血浆浓度的时间过程。具体实施方式[0039]术语[0040]使用标准命名法描述化合物。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常理解的相同的含义。[0041]术语“一”和“一个”并不表示数量的限制，而是表示存在至少一个所引用的项目。术语“或”是指“和/或”。术语“包括”、“具有”、“包含”和“含有”应被解释为开放式术语(即，表示“包括，但不限于”)。[0042]除非本文中另有说明，否则数值范围的记载仅旨在用作单独提及落入该范围内的每个单独数值的简写方法，并且每个单独数值被结合到说明书中，如同其在本文中被单独记载一样。所有范围的端点都包括在该范围内，并且可以独立组合。[0043]除非本文另有说明或与上下文明显矛盾，否则本文描述的所有方法都可以以合适的顺序执行。除非另有声明，否则任何和所有示例或示例性语言(例如，“诸如”)的使用仅仅是为了更好地说明本发明，而不是对本发明的范围进行限制。说明书中的任何语言都不应该被解释为表示任何未要求保护的元素对于本文使用的本发明的实践是必不可少的。除非另有定义，否则本文使用的技术和科学术语具有与本公开的领域的技术人员通常理解的相同的含义。[0044]此外，本公开包括所有的变化、组合和排列，其中来自一项或多项所列权利要求的一个或多个限制、元素、条款和描述性术语被引入到另一项权利要求中。例如，任何从属于另一权利要求的权利要求可以被修改，以包括从属于同一基础权利要求的任何其他权利要求中的一个或多个限制。在元素被呈现为列表的情况下，例如以马库什组格式，元素的每个子组也被公开，并且任何元素可以从组中移除。[0045]所有化合物被理解为包括化合物中存在的所有可能的原子同位素。同位素包括那些具有相同原子序数但不同质量数的原子，并包括重同位素和放射性同位素。作为一般的例子，但不限于此，氢的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括11c、13c和14c。因此，本文公开的化合物可以在化合物的结构中包括重同位素或放射性同位素，或者作为连接到其上的取代基。有用的重同位素或放射性同位素的例子包括18f、15n、18o、76br、125i和131i。[0046]本文公开的所有式包括这些式的所有药学上可接受的盐。[0047]开放式术语“包括”包括中间式和封闭式术语“基本上由...组成”和“由...组成”。[0048]术语“取代的”是指指定原子或基团上的任何一个或多个氢被从指定基团中选择的一个取代，前提是不超过指定原子的正常化合价。只有当取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体时，才允许这种组合。稳定的化合物或稳定的结构是指这样一种化合物，它足够稳定，能够从反应混合物中分离出来并随后配制成有效的治疗剂。[0049]不在两个字母或符号之间的破折号(“‑”)用于表示取代基的连接点。[0050]“烷基”包括支链、环链和直链饱和脂族烃基团，具有特定数量的碳原子，通常为1至约8个碳原子。本文使用的术语c1-c6烷基表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。其它实施方案包括具有1至8个碳原子、1至4个碳原子或1或2个碳原子的烷基，例如c1-c8烷基、c1-c4烷基和c1-c2烷基。当c0-cn烷基在本文中与另一个基团例如-c0-c2烷基(苯基)结合使用时，指定的基团(在这种情况下为苯基)通过单个共价键(c0烷基)直接结合，或者通过具有特定数目碳原子(在这种情况下为1、2、3或4个碳原子)的烷基链连接。烷基也可以通过其他基团连接，例如杂原子，如在–o-c0-c4烷基(c3-c7环烷基)中。烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、3-甲基丁基、叔丁基、正戊基和仲戊基。[0051]“烷氧基”是如上定义的烷基，其具有通过氧桥(-o-)共价结合到其取代的基团上的指定数目的碳原子。烷氧基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、2-己氧基、3-己氧基和3-甲基戊氧基。类似地，“烷硫基”或“硫代烷基”是如上定义的烷基，其具有通过硫桥(-s-)共价结合到其取代的基团上的指定数目的碳原子。类似地，“烯氧基”、“炔氧基”和“环烷氧基”是指烯基、炔基和环烷基，在每种情况下通过氧桥(-o-)共价结合到其取代的基团上。[0052]“卤代”或“卤素”指氟、氯、溴或碘，在本文中被定义为包括它们的所有同位素，包括重同位素和放射性同位素。有用的卤素同位素的例子包括18f、76br和131i。本领域技术人员容易理解另外的同位素。[0053]“卤代烷基”是指具有特定碳原子数的支链和直链烷基，被一个或多个卤素原子取代，通常最多为允许的最大卤素原子数。卤代烷基的例子包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基和五氟乙基。[0054]“卤代烷氧基”是通过氧桥(醇基的氧)连接的如上定义的卤代烷基。[0055]“肽”是指通过酰胺键(也称为肽键)连接在一起的氨基酸链的分子。[0056]“药物组合物”是指包含至少一种活性剂(如式ii的化合物或盐)和至少一种其它物质(如载体)的组合物。药物组合物符合美国fda关于人类或非人类药物的gmp(良好生产规范)标准。[0057]“载体”是指与活性化合物一起施用的稀释剂、赋形剂或溶媒。“药学上可接受的载体”是指用于制备通常安全、无毒且在生物学上或其他方面都不是不期望的药物组合物的物质，例如赋形剂、稀释剂或溶媒，并且包括兽医用途和人类药物用途可接受的载体。“药学上可接受的载体”包括一种和一种以上这样的载体。[0058]“患者”是指需要医学治疗的人类或非人类动物。医学治疗可包括对现有病况的治疗，例如疾病或病症或诊断性治疗。在一些实施方案中，患者是人类患者。[0059]“提供”是指给予、施用、销售、分销、转让(盈利或非盈利)、制造、复合或分配。[0060]“治疗”是指向患者提供活性化合物，其量足以显著减轻任何疾病症状、减缓疾病进展或导致疾病消退。在某些实施方案中，疾病的治疗可以在患者出现疾病症状之前开始。[0061]药物组合物的“治疗有效量”是指当施用于患者时有效地提供治疗益处(例如改善症状、减少疾病进展或引起疾病消退)的量。[0062]“治疗化合物”是指可用于疾病诊断或治疗的化合物。这些化合物可以是小分子、肽、蛋白质或其他种类的分子。[0063]显著变化是在统计显著性的标准参数检验(如学生t检验)中具有统计显著性的任何可检测变化，其中p《0.05。[0064]化学描述[0065]本文公开的式的化合物可以含有一个或多个不对称元素，例如立体中心、立体轴等，例如不对称碳原子，使得所述化合物可以以不同的立体异构形式存在。这些化合物可以是例如外消旋体或光学活性形式。对于具有两个或多个不对称元素的化合物，这些化合物还可以是非对映体的混合物。对于具有不对称中心的化合物，包括纯形式的所有光学异构体及其混合物。在这些情况下，单一对映异构体，即光学活性形式可以通过不对称合成、由光学纯前体合成或通过拆分外消旋体来获得。外消旋体的拆分也可以通过例如常规方法完成，如在拆分剂存在下结晶，或使用例如手性hplc柱的色谱法。本文考虑了所有的形式，不管用于获得它们的方法如何。[0066]活性剂的所有形式(例如溶剂化物、光学异构体、对映体形式、多晶型物、游离化合物和盐)可以单独使用或组合使用。[0067]术语“手性”是指具有镜像配对物的不可重叠性的分子。[0068]“立体异构体”是具有相同化学结构但在原子或基团的空间排列方面有所不同的化合物。[0069]“非对映异构体”是具有两个或多个手性中心的立体异构体，其分子互不为镜像。非对映异构体可以作为阻转异构体存在。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体的混合物可以在高分辨率分析程序下分离，例如电泳、在拆分剂存在下结晶、或色谱法，例如使用手性hplc柱。[0070]“对映异构体”是指一种化合物的两种立体异构体，它们互为不可重叠的镜像。对映异构体的50:50混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，其可能出现在化学反应或过程中没有立体选择性或立体专一性的情况下。[0071]本文使用的立体化学定义和惯例通常遵循s.p.parker,ed.,mcgraw-hilldictionaryofchemicalterms(1984)mcgraw-hillbookcompany,newyork；和eliel,e.andwilen,s.,stereochemistryoforganiccompounds(1994)johnwiley&sons,inc.,newyork。许多有机化合物以旋光形式存在，即它们具有旋转平面偏振光平面的能力。在描述旋光性化合物时，前缀d和l或r和s用来表示分子关于其手性中心的绝对构型。前缀d和l或( )和(-)用于表示该化合物对平面偏振光的旋转的符号，其中(-)或1表示该化合物是左旋的。以( )或d为前缀的化合物是右旋的。[0072]“外消旋混合物”或“外消旋体”是两种对映异构体的等摩尔(或50:50)混合物，没有旋光性。当化学反应或过程中没有立体选择性或立体专一性时，就可能出现外消旋混合物。[0073]“螯合基团”或“螯合剂”是可以与单个中心原子形成两个或多个独立配位键的配体基团，该中心原子通常是金属离子。本文公开的螯合基团是具有多个n、o或s杂原子的有机基团，并且具有允许两个或多个杂原子与同一金属离子成键的结构。[0074]“药学上可接受的盐”包括所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过形成其无机和有机、无毒、酸或碱加成盐而被修饰。本发明化合物的盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，这些盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的合适的碱(例如na、ca、mg或k的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的合适的酸反应来制备。这种反应通常在水或有机溶剂或两者的混合物中进行。通常，在可行的情况下，使用非水介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。本发明化合物的盐还包括化合物和化合物盐的溶剂化物。[0075]药学上可接受的盐的例子包括但不限于碱性残基如胺的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱或有机盐；等等。药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐和季铵盐。例如，常规的无毒酸盐包括衍生自无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的盐；以及由有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、帕莫酸(pamoic)、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲磺酸(mesylic)、乙磺酸(esylic)、苯磺酸(besylic)、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸、hooc-(ch2)n-cooh(其中n为0-4)等制备的盐。其他合适的盐的列表可以在例如g.steffenpaulekuhn,etal.,journalofmedicinalchemistry2007,50,6665和handbookofpharmaceuticallyacceptablesalts:properties,selectionanduse,p.heinrichstahl和camilleg.wermuth,editors,wiley-vch,2002中找到。[0076]本发明的化合物涉及式i、ii或iii的某些哒嗪和1,2,4-三嗪衍生物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。本发明的化合物可用于治疗或预防由某些fgfr信号传导途径介导的疾病、病症或医学病况，例如各种癌症。[0077]本发明的一个方面涉及式i的哒嗪和1,2,4-三嗪衍生物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其作为成纤维细胞生长因子受体抑制剂：[0078][0079]在式i中，w选自h、oh、nh2、nh(c1-6烷基)、1-氮杂环丁基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、2-吡啶基、1,2,3,6-四氢-1-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-噻唑基和任选被oh、卤素、cf3、c1-4烷基、o(c1-4烷基)、(c1-4烷基)oh、cn、ch2cn、c(o)nh2、c(o)nh(c1-4烷基)、c(o)n(c1-4烷基)2、nh2、nh(c1-4烷基)、n(c1-4烷基)2、nhso2(c1-4烷基)、nhso2nh(c1-4烷基)和nhso2n(c1-4烷基)2中的一个或多个取代的苯基；x选自键、亚甲基、亚乙基和亚乙炔基；y和z相同或不同，并且选自ch和n；每个r1独立地选自h、oh、卤素、cn、c1-4烷基、o(c1-4烷基)、nh(c1-4烷基)和n(c1-4烷基)2；n是选自1-5的整数；r2和r3相同或不同，并且选自h和c1-4烷基；并且r4选自h、c1-4烷基、c3-6环烷基、c1-4烷基oh、ch2c(o)nhc1-2烷基、ch2c(o)n(c1-2烷基)2、ch2(so)2c1-2烷基、4-(λ3-甲基)四氢-2h-吡喃、4-(λ3-甲基)哌啶、ch2p(o)(c1-2烷基)2、ch2p(o)(oc1-2烷基)2、ch2p(o)(oc1-2烷基)oh和ch2p(o)(oh)2。[0080]式i所示的本发明的化合物的一个优选实施方案是式ii所示的化合物：[0081][0082]或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。[0083]在式ii中，w选自h、oh、nh2、nh(c1-6烷基)、1-氮杂环丁基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、2-吡啶基、1,2,3,6-四氢-1-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-噻唑基和任选被oh、卤素、cf3、c1-4烷基、o(c1-4烷基)、(c1-4烷基)oh、cn、ch2cn、c(o)nh2、c(o)nh(c1-4烷基)、c(o)n(c1-4烷基)2、nh2、nh(c1-4烷基)、n(c1-4烷基)2、nhso2(c1-4烷基)、nhso2nh(c1-4烷基)和nhso2n(c1-4烷基)2中的一个或多个取代的苯基；每个r1独立地选自h、oh、卤素、cn、c1-4烷基、o(c1-4烷基)、nh(c1-4烷基)和n(c1-4烷基)2；n是选自1-5的整数；r2和r3相同或不同，并且选自h和c1-4烷基；并且r4选自h、c1-4烷基、c3-6环烷基、c1-4烷基oh、ch2c(o)nhc1-2烷基、ch2c(o)n(c1-2烷基)2、ch2(so)2c1-2烷基、4-(λ3-甲基)四氢-2h-吡喃、4-(λ3-甲基)哌啶、ch2p(o)(c1-2烷基)2、ch2p(o)(oc1-2烷基)2、ch2p(o)(oc1-2烷基)oh和ch2p(o)(oh)2。[0084]如式ii所示的本发明特别优选的物质包括以下：[0085][0086]或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。[0087]本发明化合物的另一个优选实施方案如式iii所示：[0088][0089]或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。[0090]在式iii中，w选自h、oh、nh2、nh(c1-6烷基)、1-氮杂环丁基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、2-吡啶基、1,2,3,6-四氢-1-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-噻唑基和任选被oh、卤素、cf3、c1-4烷基、o(c1-4烷基)、(c1-4烷基)oh、cn、ch2cn、c(o)nh2、c(o)nh(c1-4烷基)、c(o)n(c1-4烷基)2、nh2、nh(c1-4烷基)、n(c1-4烷基)2、nhso2(c1-4烷基)、nhso2nh(c1-4烷基)和nhso2n(c1-4烷基)2中的一个或多个取代的苯基；x选自键、亚甲基、亚乙基和亚乙炔基；y选自ch和n；每个r1独立地选自h、oh、卤素、cn、c1-4烷基、o(c1-4烷基)、nh(c1-4烷基)和n(c1-4烷基)2；n是选自1-5的整数；r2和r3相同或不同，并且选自h和c1-4烷基；并且r4选自h、c1-4烷基、c3-6环烷基、c1-4烷基oh、ch2c(o)nhc1-2烷基、ch2c(o)n(c1-2烷基)2、ch2(so)2c1-2烷基、4-(λ3-甲基)四氢-2h-吡喃、4-(λ3-甲基)哌啶、ch2p(o)(c1-2烷基)2、ch2p(o)(oc1-2烷基)2、ch2p(o)(oc1-2烷基)oh和ch2p(o)(oh)2。[0091]如式ii所示的本发明特别优选的物质包括以下：[0092][0093]或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。[0094]式iii化合物的其他优选物质包括以下：[0095][0096]或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。[0097]在另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含式i、ii或iii中任一项的化合物、盐、溶剂化物或前药，以及药学上可接受的载体。[0098]在另一方面，本发明涉及治疗患者疾病、病症或医学病况的方法，包括向有此需要的患者提供或施用治疗剂的步骤，其中所述治疗剂是式i、ii或iii中任一项的化合物、其盐、溶剂化物或前药。治疗疾病、病症或医学病况的方法包括治疗患有各种癌症的患者，所述癌症包括但不限于神经胶质瘤(胶质母细胞瘤)、急性髓性白血病、急性髓细胞白血病、骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤、肉瘤、慢性粒单核细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、星形细胞瘤、黑色素瘤、非小细胞肺癌、胆管癌、软骨肉瘤、结肠癌、胰腺癌等。[0099]治疗疾病、病症或医学病况的方法还包括治疗患有由成纤维细胞生长因子受体(fgfr)，特别是由fgfr1-4介导的疾病、病症或医学病况的患者。[0100]本文公开的化合物可以以纯化学物质的形式施用，但优选以药物组合物的形式施用。因此，本发明包括药物组合物，其包含化合物(例如式i、ii或iii的化合物)或化合物的药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。所述药物组合物可以含有式i、ii或iii的化合物或盐作为唯一的活性剂，但是优选含有至少一种另外的活性剂。在某些实施方案中，所述药物组合物的剂型包含约0.1mg至约2000mg、约10mg至约1000mg、约100mg至约800mg或约200mg至约600mg的式i、ii或iii的化合物，以及任选的约0.1mg至约2000mg、约10mg至约1000mg、约100mg至约800mg或约200mg至约600mg的单位剂型中的另外的活性剂。所述药物组合物还可以包括一定摩尔比的化合物，例如式i、ii或iii的化合物和另外的活性剂。例如，所述药物组合物可含有摩尔比为约0.5:1、约1:1、约2:1、约3:1或约1.5:1至约4:1的另外的活性剂与式i、ii或iii的化合物。[0101]本文公开的化合物可以口服、局部、胃肠外、通过吸入或喷雾、舌下、经皮、经颊施用、直肠、作为眼用溶液或通过其它方式以含有常规药学上可接受的载体的剂量单位制剂的形式施用。该药物组合物可以配制成任何药学上有用的形式，例如作为气雾剂、乳膏剂、凝胶剂、丸剂、胶囊剂、片剂、糖浆剂、透皮贴剂或眼用溶液。一些剂型，如片剂和胶囊剂，被细分成适当大小的单位剂量，含有适当量的活性成分，例如达到所需目的的有效量。[0102]载体包括赋形剂和稀释剂，并且必须具有足够高的纯度和足够低的毒性，以使它们适于施用于接受治疗的患者。载体可以是惰性的，或者它可以具有自身的药物益处。与化合物结合使用的载体的量足以为每单位剂量的化合物提供实用量的施用物质。[0103]载体的种类包括但不限于粘合剂、缓冲剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、调味剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂、制片剂和湿润剂。一些载体可能被列入不止一类，例如植物油可能在一些制剂中用作润滑剂，而在其他制剂中用作稀释剂。示例性的药学上可接受的载体包括糖、淀粉、纤维素、粉状黄蓍胶、麦芽、明胶、滑石和植物油。药物组合物中可以包含任选的活性剂，其基本上不会干扰本发明化合物的活性。[0104]药物组合物/组合可以被配制用于口服施用。这些组合物包含0.1至99重量％(wt.％)的式i、ii或iii的化合物。一些实施方案包含约25wt％至约50wt％或约5wt％至约75wt％的式i、ii或iii的化合物。[0105]治疗方法[0106]如上所述，式i、ii和iii的化合物以及包含所述化合物的药物组合物可用于诊断或治疗由fgfr，特别是fgfr1-4介导的疾病、病症或医学病况，包括各种癌症，例如神经胶质瘤(成胶质细胞瘤)、急性髓性白血病、急性髓细胞白血病、骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤、肉瘤、慢性粒单核细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、星形细胞瘤、黑色素瘤、非小细胞肺癌、胆管癌、软骨肉瘤、结肠癌或胰腺癌。[0107]根据本发明，fgfr介导的疾病或病况的方法包括向需要这种治疗的患者提供治疗有效量的式i、ii或iii的化合物。在一个实施方案中，患者是哺乳动物，更具体地是人。如本领域技术人员所理解的，本发明还包括治疗非人类患者(例如伴生动物，例如猫、狗和家畜)的方法。[0108]药物组合物的治疗有效量优选是足以减轻或改善疾病或病况的症状的量。例如，在fgfr介导的疾病的情况下，治疗有效量可以是足以减轻或改善癌症的量。当施用于患者时，治疗有效量的本文所述化合物或药物组合物也将提供足够浓度的式i、ii或iii的化合物。足够的浓度优选为患者体内预防或对抗病症所需的化合物浓度。这种量可以通过实验确定，例如通过测定化合物的血液浓度，或者通过计算生物利用度从理论上确定。[0109]根据本发明，本文公开的治疗方法包括向患者提供一定剂量的式i、ii或iii的化合物。每种化合物每天每公斤体重约0.01mg至约100mg的剂量水平可用于治疗上述病况(每名患者每天约0.5mg至约7g)。可与载体物质结合以产生单一剂型的化合物的量将根据所治疗的患者和特定的施用方式而变化。剂量单位形式通常含有约1mg至约500mg的每种活性化合物。在某些实施方案中，每天向患者提供25mg至500mg或25mg至200mg的式i、ii或iii的化合物。施用频率也可以根据使用的化合物和治疗的特定疾病而变化。然而，对于大多数fgfr介导的疾病和病症的治疗，可以使用每天4次或更少的剂量方案，并且在某些实施方案中，使用每天1次或2次的剂量方案。[0110]然而，可以理解的是，任何特定患者的特定剂量水平将取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径和排泄率、药物组合和接受治疗的特定疾病的严重程度。[0111]式i、ii或iii的化合物可以单独施用(即，方案的唯一治疗剂)以治疗或预防fgfr介导的疾病和病况，例如各种癌症，或者可以与另一种活性剂联合施用。一种或多种式i、ii或iii的化合物可以与一种或多种其它活性剂如抗癌细胞毒性剂的方案配合施用。在一个实施方案中，治疗或诊断哺乳动物中fgfr介导的癌症的方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式i、ii或iii的化合物，任选与一种或多种另外的活性成分组合。[0112]如本领域技术人员所理解的，本文提供的治疗方法也可用于治疗除人以外的哺乳动物，包括用于兽医应用，例如治疗马和家畜，例如牛、绵羊、奶牛、山羊、猪等，以及宠物(伴侣动物)例如狗和猫。[0113]对于诊断或研究应用，多种哺乳动物是合适的受试者，包括啮齿动物(例如小鼠、大鼠、仓鼠)、兔子、灵长类动物和猪(例如近交系猪)等。此外，对于体外应用，例如体外诊断和研究应用，上述受试者的体液(例如血液、血浆、血清、细胞间质液、唾液、粪便和尿液)以及细胞和组织样品也适用。[0114]在一个实施方案中，本发明提供了一种在被鉴定为需要这种治疗的患者中治疗由fgfr，特别是fgfr1-4介导的疾病、病症或医学病况，包括各种癌症的方法，该方法包括向患者提供有效量的式i、ii或iii的化合物。本文提供的式i、ii或iii的化合物可以单独施用，或者与一种或多种其它活性剂联合施用。[0115]在另一个实施方案中，治疗或诊断fgfr介导的疾病或病况的方法可以另外包括将式i、ii或iii的化合物与一种或多种另外的化合物联合施用于需要这种治疗的患者，其中所述另外的化合物中的至少一种是活性剂。所述一种或多种另外的化合物可以包括另外的治疗化合物，包括抗癌治疗化合物，例如阿霉素、紫杉醇、多西他赛、顺铂、喜树碱、替莫唑胺、阿瓦斯丁、赫赛汀、爱必妥等。[0116]实施例[0117]化学合成[0118]本文所述的式i、ii或iii的化合物和/或其药学上可接受的盐可以通过合成有机化学领域的技术人员熟知的方法由市售原料合成。以下通用合成方案1和2说明了制备大多数实施例化合物的代表性方法。如此获得的化合物可以在它们的外围位置进一步修饰，以提供所需的化合物。合成化学转化描述于，例如，r.larock,comprehensiveorganictransformations,vchpublishers(1989)；t.w.greeneandp.g.m.wuts,protectivegroupsinorganicsynthesis,3rded.,johnwileyandsons(1999)；l.fieserandm.fieser,fieserandfieser'sreagentsfororganicsynthesis,johnwileyandsons(1994)；和l.paquette,ed.,encyclopediaofreagentsfororganicsynthesis,johnwileyandsons(1995)及其后续版本。本文所述的式i的化合物和/或其药学上可接受的盐可以通过柱色谱、高效液相色谱、结晶或其他合适的方法纯化。列出的起始材料、反应、试剂、溶剂、温度、催化剂和配体不限于仅出于说明目的而描述的内容。为清楚起见，本领域技术人员熟知的可用于方案1和2以及以下实施例的某些缩写和首字母缩写词列举如下。[0119]缩写和首字母缩写词[0120]本技术中可能使用以下缩写和首字母缩写词：[0121]anhyd.＝无水；[0122]aq.＝水溶液；[0123]b2pin2＝双(频哪醇)二硼；[0124]boc＝叔丁氧基羰基；[0125]n-bu3p＝三正丁基膦；[0126]cas#＝化学文摘服务社登记号；[0127]compd＝化合物；[0128]d＝天数；[0129]dcm＝二氯甲烷；[0130]diea＝dipea＝n,n-二异丙基乙胺；[0131]dme＝1,2-二甲氧基乙烷；[0132]dmf＝n,n-二甲基甲酰胺；[0133]dmso＝二甲基亚砜；[0134]dma＝n,n-二甲基乙酰胺；[0135]dppf＝1,1’‑双(二苯基膦基)二茂铁)[0136]etoac＝乙酸乙酯；[0137]ex＝实施例；[0138]fcc＝使用二氧化硅的快速柱色谱；[0139]h＝小时；[0140]khmds＝双(三甲基甲硅烷基)氨基钾[kn(sime3)2]；[0141]lda＝二异丙基氨基锂；[0142]lihmds＝双(三甲基甲硅烷基)氨基锂[lin(sime3)2]；[0143]meoh＝甲醇；[0144]min.＝分钟；[0145]pd2(dba)3＝三(二亚苄基丙酮)二钯(0)；[0146]pd(dppf)cl2＝[1,1′‑双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)；[0147]rt＝室温；[0148]ruphos＝2-二环己基膦基-2′,6′‑二异丙氧基联苯基；[0149]ruphospdgen1·t-buome＝氯-(2-二环己基膦基-2′,6′‑二异丙氧基-1,1′‑联苯基)[2-(2-氨乙基)苯基]钯(ii)-甲基-叔丁基醚加合物；[0150]satd.＝饱和溶液；[0151]tea＝三乙胺；[0152]tfa＝三氟乙酸；[0153]thf＝四氢呋喃；[0154]xantphos＝4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(cas#161265-03-8)。[0155]方案1从1-(2-氨基-5-溴苯基)乙酮(2a)与nano2在5nhcl中的重氮化反应和中间体重氮盐的环化反应生成噌啉(cinnoline)2b开始。用br2和乙酸钠在乙酸中溴化2b得到化合物2c。用pcl5和pocl3的混合物氯化2c，得到3,4-二氯噌啉2d，其在室温下与肼反应，得到2e。在甲醇中用cuso4水溶液还原化合物2e，得到6-溴-3-氯噌啉(2f)。用苯胺2g对2f进行buchwald-hartwig胺化得到2h，随后将其与硼酸酯2i偶联得到化合物2j。用四丁基氟化铵将2j进行去甲硅烷基化得到醇2k。2k与甲磺酰氯在三乙胺存在下反应生成甲磺酸酯2m。最后，2m与w-h反应生成式ii的化合物。[0156]方案2从氟化合物3a与氯化胍在叔丁醇钾存在下反应得到3b开始。3b在h2so4水溶液中进行重氮化形成羟基化合物3c。3c与pocl3反应形成相应的氯衍生物3d。3d与硼酸酯2i的suzuki-miyaura偶联提供了化合物3e。3e与苯胺2g的buchwald-hartwig胺化提供了加合物3f。用四丁基氟化铵将3f进行去甲硅烷基化得到醇3g。3g与甲磺酰氯在三乙胺存在下反应生成相应的甲磺酸酯3h。最后，3h与w-h反应产生式iii的化合物。[0157]方案1[0158][0159]方案2[0160][0161]实施例[0162]以下非限制性实施例进一步说明了本发明的某些方面。这些化合物根据上述一般合成方案制备。[0163]实施例1[0164]n1-(3,5-二甲氧基苯基)-n2-异丙基-n1-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)噌啉-6-基)乙烷-1,2-二胺(1)。[0165][0166]实施例1的制备如下面的方案3所示。[0167]方案3[0168][0169]6-溴-3-氯-4-肼基噌啉(2e)。将6-溴-3,4-二氯噌啉(2d；cas#2065250-59-9；232mg，0.835mmol)在无水乙醇(4.0ml)中的浆体用无水肼(262μl,8.35mmol)进行处理，并在室温下在氮气下搅拌。1.5小时后，反应混合物真空浓缩，残留物在ch2cl2/meoh(7:3)和水的混合物之间分配。分离各层，水层再次用ch2cl2/meoh(7:3)萃取。用水洗涤合并的有机萃取液，干燥(na2so4)，过滤并真空浓缩，得到168mg(74％)的6-溴-3-氯-4-肼基噌啉(2e)，为褐色固体：ms(m/z)mh ＝273；1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ11.17(s,1h),8.34(d,j＝2.1hz,1h),7.50(dd,j＝8.8,2.1hz,1h),6.94(d,j＝8.8hz,1h),6.87(s,2h)。[0170]6-溴-3-氯噌啉(2f)。将6-溴-3-氯-4-肼基噌啉(2e；195mg，0.384mmol)在甲醇(7.7ml)中的搅拌浆体在室温下用1mcuso4·5h2o水溶液(0.384ml,0.384mmol)处理。1小时后，所得溶液真空浓缩，残留物在ch2cl2(20ml)和3％nh4oh水溶液(15ml)之间分配。基础水层用ch2cl2(10ml)萃取两次，用3％nh4oh水溶液(15ml)、盐水(20ml)萃取合并的ch2cl2萃取液两次，干燥(na2so4)，过滤并真空浓缩。残余物在硅胶上进行色谱分离，用100％ch2cl2洗脱，得到54mg(58％)的6-溴-3-氯噌啉(2f)，为粉红色闪亮固体：ms(m/z)mh ＝243；1hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.41(ddd,j＝9.1,0.9,0.6hz,1h),7.98(d,j＝2.0hz,1h),7.93(dd,j＝9.1,2.0hz,1h),7.85(d,,j＝0.7hz,1h)。[0171]n-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-3-氯-n-(3,5-二甲氧基苯基)噌啉-6-胺(3b)。将n-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-3,5-二甲氧基苯胺(3a；cas#:1346245-09-7；43mg，0.131mmol)、6-溴-3-氯噌啉(2f；32mg，0.131mmol)、csco3(40mg，0.394mmol)和无水叔戊醇(1.31ml)加入到微波反应管中，并通过向反应混合物中吹入氮气1小时来脱气。加入ruphos(6.1mg；0.0131mmol)和ruphospdgen1·t-buome(10.7mg,0.0131mmol)，并将反应混合物在微波反应器中于85℃加热3小时。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩，并在ch2cl2和水之间分配。水层用ch2cl2萃取两次，将合并的有机萃取液干燥(na2so4)，过滤并真空浓缩。残留物在硅胶上进行色谱分离，用梯度为0-5％甲醇的ch2cl2溶液洗脱，得到50mg(80％)的n-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-3-氯-n-(3,5-二甲氧基苯基)噌啉-6-胺(3b)，为粘稠的琥珀色油状物：ms(m/z)mh ＝474；1hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.13(d,j＝9.6hz,1h),7.54(d,j＝0.7hz,1h),7.39(dd,j＝9.6,2.6hz,1h),6.79(d,j＝2.6hz,1h),6.41(s,3h),3.98(t,j＝5.5hz,2h),3.87(t,j＝5.5hz,2h),3.79(s,6h),0.85(s,9h),0.02(s,6h)。[0172]n-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-n-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)噌啉-6-胺(3d)。将n-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-3-氯-n-(3,5-二甲氧基苯基)噌啉-6-胺(3b；43mg，0.907mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)-1h-吡唑(3c；57mg，0.272mmol)、2mna2co3水溶液(272μl,0.544mmol)和1,4-二恶烷(1.09ml)在微波反应管中混合，并通过向反应混合物中吹入氮气1小时来脱气。加入pd(pph3)4(31mg,0.0272mmol)并将反应混合物在微波反应器中在150℃加热。30分钟后，将反应混合物冷却至室温，真空浓缩并在ch2cl2和水之间分配。用ch2cl2萃取水层两次，将合并的有机萃取液干燥(na2so4)，过滤并真空浓缩。残留物在硅胶上进行色谱分离，用梯度为0-5％甲醇的ch2cl2溶液洗脱，得到22mg(57％)的n-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-n-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)噌啉-6-胺(3d)，为稠的棕色油状物：ms(m/z)mh ＝520；；1hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.21(s,1h),8.13(d,j＝9.5hz,1h),8.05(d,j＝0.6hz,1h),7.61(d,j＝0.6hz,1h),7.35(dd,j＝9.5,2.6hz,1h),6.91(d,j＝2.6hz,1h),6.43(d,j＝2.2hz,2h),6.38(dd,j＝4.4,2.2hz,1h),4.01(s,3h),4.00(t,j＝5.5hz,2h),3.88(t,j＝5.5hz,2h),3.79(s,6h),0.87(s,9h),0.24(s,6h)。[0173]2-((3,5-二甲氧基苯基)(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)噌啉-6-基)氨基)乙烷-1-醇(3e)。n-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-n-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)噌啉-6-胺(3d；25mg，0.0482mmol)在室温下用1m四丁基氟化铵的thf溶液(59μl，0.059mmol)处理，并在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物真空浓缩，并在乙酸乙酯(7ml)和水(7ml)之间分配。用乙酸乙酯(7ml)萃取水层两次，将合并的有机萃取液干燥(na2so4)，过滤并真空浓缩，得到2-((3,5-二甲氧基苯基)(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)噌啉-6-基)氨基)乙烷-1-醇(3e)，为琥珀色玻璃：ms(m/z)mh ＝406；1hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.17(s,1h),7.97(d,j＝9.5hz,1h),7.88(s,1h),7.46(s,1h),7.16(dd,j＝9.5,2.5hz,1h),6.88(d,j＝2.5hz,1h),6.45(d,j＝2.2hz,2h),6.38(dd,j＝4.4,2.2hz,1h),4.08-4.00(重叠m,4h),3.98(s,3h),3.77(s,7h)。[0174]2-((3,5-二甲氧基苯基)(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)噌啉-6-基)氨基)甲基磺酸乙酯(3f)。2-((3,5-二甲氧基苯基)(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)噌啉-6-基)氨基)乙烷-1-醇(3e；20mg，0.0493mmol)、三乙胺(21μl，0.148mmol)的ch2cl2(1.0ml)溶液冷却至5℃，并用甲磺酰氯(76μl，0.099mmol)处理，并在5℃搅拌1小时。然后将反应混合物温热至室温并搅拌1小时，然后用水(10ml)淬灭。分离各层，水层用ch2cl2(5ml)萃取两次。用水(10ml)洗涤合并的有机萃取液，干燥(na2so4)，过滤并真空浓缩，得到2-((3,5-二甲氧基苯基)(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)噌啉-6-基)氨基)甲基磺酸乙酯(3f)，为稠的红色油状物：ms(m/z)mh ＝484。[0175]n1-(3,5-二甲氧基苯基)-n2-异丙基-n1-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)噌啉-6-基)乙烷-1,2-二胺(1)。将2-((3,5-二甲氧基苯基)(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)噌啉-6-基)氨基)甲基磺酸乙酯(3f；24mg，0.0493mmol)与异丙胺(5ml，61mmol)在密封的压力管中混合，并在搅拌下于90℃加热23小时。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。残留物在硅胶上进行色谱分离，用梯度为0-10％甲醇的ch2cl2溶液洗脱，得到14mg(64％)的n1-(3,5-二甲氧基苯基)-n2-异丙基-n1-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)噌啉-6-基)乙烷-1,2-二胺(1)，为琥珀色玻璃：ms(m/z)mh ＝447；1hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.21(s,1h),8.08(d,j＝9.5hz,1h),8.05(s,1h),7.66(s,1h),7.22(dd,j＝9.5,2.5hz,1h),6.95(d,j＝2.5hz,1h),6.38(s,3h),4.10(t,j＝7.0hz,2h),4.04(s,3h),3.77(s,6h),3.13-2.91(重叠m,3h),1.19(d,j＝6.3hz,6h),0.87(宽s,1h)。[0176]体外测定[0177]生化测定。rbc热点激酶测定由reactionbiologycorporation，1greatvalleyparkway，suite2malvern，pa19355，usa进行。反应缓冲液是20mmhepes(ph7.5)，10mmmgcl2，1mmegta，0.02％brij35，0.02mg/mlbsa，0.1mmna3vo4，2mmdtt，1％dmso。所需的辅因子被单独加入到每个激酶反应中。酶浓度为1.75nm，atpkm为5μm。底物是聚(glu，tyr)钠盐，浓度为0.2mg/ml(sigma；cat.#p7244)，其中glu:tyr(4:1)的分子量为5,000-20,000。将测试化合物溶解在100％dmso中，以10剂量ic50模式进行试验，从1μm开始进行3倍系列稀释。参考标准星形孢菌素以10剂量ic50模式进行测试，从20μm开始进行4倍系列稀释。反应在10μmatp下进行。通过integraviafloassist在dmso中进行系列稀释。反应程序如下进行:[0178]1)在新鲜制备的反应缓冲液中制备底物。[0179]2)添加mncl2(2mm)作为如上所列的辅因子。[0180]3)将激酶递送到底物溶液中并轻轻混合。[0181]4)通过acoustic技术(echo550；纳升范围)将100％dmso中的化合物输送到激酶反应混合物中，室温下孵育20分钟。[0182]5)将33p-atp(比活度10μci/μl)输送到反应混合物中以引发反应。[0183]6)室温下孵育2小时。[0184]7)用过滤结合法检测放射性。[0185]8)激酶活性数据表示为与载体(dmso)反应相比，测试样品中剩余激酶活性的百分比。进行曲线拟合，其中最高化合物浓度下的酶活性低于65％。ic50值和曲线拟合使用prism(graphpad软件)获得，结果如下所示：[0186][0187]细胞测定。靶标结合的rbcnanobret测定由reactionbiologycorporation，1greatvalleyparkway，suite2malvern，pa19355，usa进行。该测定在用fgfr1-nanoluc融合载体瞬时转染的hek293细胞中进行。hek293细胞(atcc)在384孔格式中用1μgfgfr1-nanoluc融合载体转染，然后用测试化合物(从10μm开始，10剂量，3倍稀释)处理转染的细胞1小时，使用ctx-0294885作为参考标准，使用k5(1μm)作为示踪剂。测量fgfr1靶标结合，仅当最高化合物浓度下的％nanobret信号小于55％时进行曲线拟合。结果如下所示：[0188][0189]体内测定[0190]药代动力学测定。实施例1的药代动力学测定由wuxiapptec公司，6cedarbrookdrive，cranbury，nj08512usa进行。这项研究是在6-8周龄的雄性cd-1小鼠(hilltoplaboratories)中进行的。在适应期间和整个研究期间将动物分组饲养。根据设备操作控制动物室环境(温度：20至26℃；相对湿度：30至70％；照明：12小时明/暗周期)。温度、相对湿度和照明由pointview环境监控系统监控。给动物喂食经认证的颗粒饲料(经认证的啮齿动物饲料#5002，labdiet)。饮食批号和规格记录在研究笔记本中，并在wuxiapptec存档。随意向动物提供水(反渗透)。将动物禁食过夜，并在给药后4小时返食。[0191]精确称量适量的上述实施例化合物1(n1-(3,5-二甲氧基苯基)-n2-异丙基-n1-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)噌啉-6-基)乙烷-1,2-二胺)并与合适体积的20％羟丙基-β-环糊精混合；80％h2o(w/v)以提供透明溶液或均匀悬浮液(仅po)。在预定的时间点从外周静脉采集约30-40μl的血样，放入含有k2edta作为抗凝剂的预冷的微量管中，并置于冰上直至离心。在采集后半小时内，将血样在4℃、3000g下离心15分钟。将血浆收集到96孔板中，在干冰上快速冷冻，并储存在-70±10℃下，直到进行lc-ms/ms分析。lc-ms/ms分析方法描述如下：[0192][0193][0194]基于非房室分析模型，使用phoenixwinnonlin软件(版本6.3)分析实施例化合物1的药代动力学，结果显示在下面的图1和2以及表1和2中。m7、m8、m9等指研究中使用的特定小鼠受试者。[0195]表1[0196][0197]表2[0198][0199]nd＝由于未充分定义终末消除阶段或数值数量不足而未确定[0200]bql＝低于定量下限(lloq)[0201]如果调整后的rsq(终相浓度值的线性回归系数)小于0.9，t1/2可能无法被准确估计。[0202]如果％aucextra》20％，auc0-inf、cl、mrt0-inf和vdss可能无法被准确估计。[0203]如果％aumcextra》20％，mrt0-inf和vdss可能无法被准确估计。[0204]a：使用标称剂量(80％《剂量准确度《120％)或施用剂量(80％》剂量准确度》120％)的auc0-inf(％aucextra《20％)或auc0-last(％aucextra》20％)计算生物利用度(％)。当前第1页12当前第1页12
技术领域：
：3.本发明涉及成纤维细胞生长因子的抑制剂，更具体地，涉及用于治疗或预防由成纤维细胞生长因子受体(fgfr)，特别是fgfr1-4介导的疾病、病症或医学病况的化合物、组合物和方法。这些疾病、病症或医学病况包括各种癌症。
背景技术：
：：4.成纤维细胞生长因子(fgf)是一个细胞信号传导蛋白家族，其是正常发育所需的许多生理过程的介质。至少有22种已知的控制发育和成熟组织的维持过程的fgf。fgf受成纤维细胞生长因子受体(fgfr)控制。成纤维细胞生长因子受体是包含四个成员的受体酪氨酸激酶家族；fgfr1、fgfr2、fgfr3和fgfr4，它们中的每一个都具有高度的序列同源性。fgfr被控制细胞增殖、迁移、凋亡和分化的fgf激活。5.已发现各种肿瘤类型包含fgf和fgfr的基因改变，导致信号传导失调并最终导致癌症。fgf/fgfr家族的过度表达和异常与膀胱癌、肾癌、胃癌、鳞状细胞肺癌和多发性骨髓瘤相关。已经报道了乳腺癌中fgfr1、fgfr2和fgfr4中的蛋白质过表达和基因扩增，从而强调了受体选择性的问题(j.med.chem.2011,54,7066)。由于fgf信号传导和许多癌症之间的直接关联，靶向fgf信号传导和fgfr的化合物代表了治疗各种癌症的潜在药物。几种小分子fgfr抑制剂已经进入人体临床试验，但是仍然需要选择性的小分子fgfr抑制剂。技术实现要素：6.一方面，本发明涉及式i的化合物：[0007][0008]或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：[0009]w选自h、oh、nh2、nh(c1-6烷基)、1-氮杂环丁基(1-azetindinyl)、1-吡咯烷基、1-哌啶基、2-吡啶基、1,2,3,6-四氢-1-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-噻唑和任选被oh、卤素、cf3、c1-4烷基、o(c1-4烷基)、(c1-4烷基)oh、cn、ch2cn、c(o)nh2、c(o)nh(c1-4烷基)、c(o)n(c1-4烷基)2、nh2、nh(c1-4烷基)、n(c1-4烷基)2、nhso2(c1-4烷基)、nhso2nh(c1-4烷基)和nhso2n(c1-4烷基)2中的一个或多个取代的苯基；[0010]x选自键、亚甲基、亚乙基和亚乙炔基；[0011]y和z相同或不同，并且选自ch和n；[0012]每个r1独立地选自h、oh、卤素、cn、c1-4烷基、o(c1-4烷基)、nh(c1-4烷基)和n(c1-4烷基)2；[0013]n是选自1-5的整数；[0014]r2和r3相同或不同，并且选自h和c1-4烷基；和[0015]r4选自h、c1-4烷基、c3-6环烷基、c1-4烷基oh、ch2c(o)nhc1-2烷基、ch2c(o)n(c1-2烷基)2、ch2(so)2c1-2烷基、4-(λ3-甲基)四氢-2h-吡喃、4-(λ3-甲基)哌啶、ch2p(o)(c1-2烷基)2、ch2p(o)(oc1-2烷基)2、ch2p(o)(oc1-2烷基)oh和ch2p(o)(oh)2。[0016]另一方面，本发明涉及式ii的化合物：[0017][0018]或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：[0019]w选自h、oh、nh2、nh(c1-6烷基)、1-氮杂环丁基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、2-吡啶基、1,2,3,6-四氢-1-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-噻唑和任选被oh、卤素、cf3、c1-4烷基、o(c1-4烷基)、(c1-4烷基)oh、cn、ch2cn、c(o)nh2、c(o)nh(c1-4烷基)、c(o)n(c1-4烷基)2、nh2、nh(c1-4烷基)、n(c1-4烷基)2、nhso2(c1-4烷基)、nhso2nh(c1-4烷基)和nhso2n(c1-4烷基)2中的一个或多个取代的苯基；[0020]每个r1独立地选自h、oh、卤素、cn、c1-4烷基、o(c1-4烷基)、nh(c1-4烷基)和n(c1-4烷基)2；[0021]n是选自1-5的整数；[0022]r2和r3相同或不同，并且选自h和c1-4烷基；和[0023]r4选自h、c1-4烷基、c1-4烷基oh、c3-6环烷基、ch2c(o)nhc1-2烷基、ch2c(o)n(c1-2烷基)2、ch2(so)2c1-2烷基、4-(λ3-甲基)四氢-2h-吡喃、4-(λ3-甲基)哌啶、ch2p(o)(c1-2烷基)2、ch2p(o)(oc1-2烷基)2、ch2p(o)(oc1-2烷基)oh和ch2p(o)(oh)2。[0024]另一方面，本发明涉及式iii的化合物：[0025][0026]或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：[0027]w选自h、oh、nh2、nh(c1-6烷基)、1-氮杂环丁基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、2-吡啶基、1,2,3,6-四氢-1-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-噻唑和任选被oh、卤素、cf3、c1-4烷基、o(c1-4烷基)、(c1-4烷基)oh、cn、ch2cn、c(o)nh2、c(o)nh(c1-4烷基)、c(o)n(c1-4烷基)2、nh2、nh(c1-4烷基)、n(c1-4烷基)2、nhso2(c1-4烷基)、nhso2nh(c1-4烷基)和nhso2n(c1-4烷基)2中的一个或多个取代的苯基；[0028]x选自键、亚甲基、亚乙基和亚乙炔基；[0029]y选自ch和n；[0030]每个r1独立地选自h、oh、卤素、cn、c1-4烷基、o(c1-4烷基)、nh(c1-4烷基)和n(c1-4烷基)2；[0031]n是选自1-5的整数；[0032]r2和r3相同或不同，并且选自h和c1-4烷基；和[0033]r4选自h、c1-4烷基、c3-6环烷基、c1-4烷基oh、ch2c(o)nhc1-2烷基、ch2c(o)n(c1-2烷基)2、ch2(so)2c1-2烷基、4-(λ3-甲基)四氢-2h-吡喃、4-(λ3-甲基)哌啶、ch2p(o)(c1-2烷基)2、ch2p(o)(oc1-2烷基)2、ch2p(o)(oc1-2烷基)oh和ch2p(o)(oh)2。[0034]另一方面，本发明涉及包含式i、ii或iii的化合物或盐以及药学上可接受的载体的药物组合物。[0035]另一方面，本发明涉及治疗患者疾病、病症或医学病况的方法，包括向有此需要的患者提供治疗剂的步骤，其中所述治疗剂包括式i、ii或iii的化合物或其盐。[0036]通过阅读本发明的以下详细描述，这些和其他方面变得显而易见。附图说明[0037]图1说明了以1mg/kgiv给药后实施例化合物1的血浆浓度的时间过程；和[0038]图2说明了以10mg/kgiv给药后实施例化合物1的血浆浓度的时间过程。具体实施方式[0039]术语[0040]使用标准命名法描述化合物。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常理解的相同的含义。[0041]术语“一”和“一个”并不表示数量的限制，而是表示存在至少一个所引用的项目。术语“或”是指“和/或”。术语“包括”、“具有”、“包含”和“含有”应被解释为开放式术语(即，表示“包括，但不限于”)。[0042]除非本文中另有说明，否则数值范围的记载仅旨在用作单独提及落入该范围内的每个单独数值的简写方法，并且每个单独数值被结合到说明书中，如同其在本文中被单独记载一样。所有范围的端点都包括在该范围内，并且可以独立组合。[0043]除非本文另有说明或与上下文明显矛盾，否则本文描述的所有方法都可以以合适的顺序执行。除非另有声明，否则任何和所有示例或示例性语言(例如，“诸如”)的使用仅仅是为了更好地说明本发明，而不是对本发明的范围进行限制。说明书中的任何语言都不应该被解释为表示任何未要求保护的元素对于本文使用的本发明的实践是必不可少的。除非另有定义，否则本文使用的技术和科学术语具有与本公开的领域的技术人员通常理解的相同的含义。[0044]此外，本公开包括所有的变化、组合和排列，其中来自一项或多项所列权利要求的一个或多个限制、元素、条款和描述性术语被引入到另一项权利要求中。例如，任何从属于另一权利要求的权利要求可以被修改，以包括从属于同一基础权利要求的任何其他权利要求中的一个或多个限制。在元素被呈现为列表的情况下，例如以马库什组格式，元素的每个子组也被公开，并且任何元素可以从组中移除。[0045]所有化合物被理解为包括化合物中存在的所有可能的原子同位素。同位素包括那些具有相同原子序数但不同质量数的原子，并包括重同位素和放射性同位素。作为一般的例子，但不限于此，氢的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括11c、13c和14c。因此，本文公开的化合物可以在化合物的结构中包括重同位素或放射性同位素，或者作为连接到其上的取代基。有用的重同位素或放射性同位素的例子包括18f、15n、18o、76br、125i和131i。[0046]本文公开的所有式包括这些式的所有药学上可接受的盐。[0047]开放式术语“包括”包括中间式和封闭式术语“基本上由...组成”和“由...组成”。[0048]术语“取代的”是指指定原子或基团上的任何一个或多个氢被从指定基团中选择的一个取代，前提是不超过指定原子的正常化合价。只有当取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体时，才允许这种组合。稳定的化合物或稳定的结构是指这样一种化合物，它足够稳定，能够从反应混合物中分离出来并随后配制成有效的治疗剂。[0049]不在两个字母或符号之间的破折号(“‑”)用于表示取代基的连接点。[0050]“烷基”包括支链、环链和直链饱和脂族烃基团，具有特定数量的碳原子，通常为1至约8个碳原子。本文使用的术语c1-c6烷基表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。其它实施方案包括具有1至8个碳原子、1至4个碳原子或1或2个碳原子的烷基，例如c1-c8烷基、c1-c4烷基和c1-c2烷基。当c0-cn烷基在本文中与另一个基团例如-c0-c2烷基(苯基)结合使用时，指定的基团(在这种情况下为苯基)通过单个共价键(c0烷基)直接结合，或者通过具有特定数目碳原子(在这种情况下为1、2、3或4个碳原子)的烷基链连接。烷基也可以通过其他基团连接，例如杂原子，如在–o-c0-c4烷基(c3-c7环烷基)中。烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、3-甲基丁基、叔丁基、正戊基和仲戊基。[0051]“烷氧基”是如上定义的烷基，其具有通过氧桥(-o-)共价结合到其取代的基团上的指定数目的碳原子。烷氧基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、2-己氧基、3-己氧基和3-甲基戊氧基。类似地，“烷硫基”或“硫代烷基”是如上定义的烷基，其具有通过硫桥(-s-)共价结合到其取代的基团上的指定数目的碳原子。类似地，“烯氧基”、“炔氧基”和“环烷氧基”是指烯基、炔基和环烷基，在每种情况下通过氧桥(-o-)共价结合到其取代的基团上。[0052]“卤代”或“卤素”指氟、氯、溴或碘，在本文中被定义为包括它们的所有同位素，包括重同位素和放射性同位素。有用的卤素同位素的例子包括18f、76br和131i。本领域技术人员容易理解另外的同位素。[0053]“卤代烷基”是指具有特定碳原子数的支链和直链烷基，被一个或多个卤素原子取代，通常最多为允许的最大卤素原子数。卤代烷基的例子包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基和五氟乙基。[0054]“卤代烷氧基”是通过氧桥(醇基的氧)连接的如上定义的卤代烷基。[0055]“肽”是指通过酰胺键(也称为肽键)连接在一起的氨基酸链的分子。[0056]“药物组合物”是指包含至少一种活性剂(如式ii的化合物或盐)和至少一种其它物质(如载体)的组合物。药物组合物符合美国fda关于人类或非人类药物的gmp(良好生产规范)标准。[0057]“载体”是指与活性化合物一起施用的稀释剂、赋形剂或溶媒。“药学上可接受的载体”是指用于制备通常安全、无毒且在生物学上或其他方面都不是不期望的药物组合物的物质，例如赋形剂、稀释剂或溶媒，并且包括兽医用途和人类药物用途可接受的载体。“药学上可接受的载体”包括一种和一种以上这样的载体。[0058]“患者”是指需要医学治疗的人类或非人类动物。医学治疗可包括对现有病况的治疗，例如疾病或病症或诊断性治疗。在一些实施方案中，患者是人类患者。[0059]“提供”是指给予、施用、销售、分销、转让(盈利或非盈利)、制造、复合或分配。[0060]“治疗”是指向患者提供活性化合物，其量足以显著减轻任何疾病症状、减缓疾病进展或导致疾病消退。在某些实施方案中，疾病的治疗可以在患者出现疾病症状之前开始。[0061]药物组合物的“治疗有效量”是指当施用于患者时有效地提供治疗益处(例如改善症状、减少疾病进展或引起疾病消退)的量。[0062]“治疗化合物”是指可用于疾病诊断或治疗的化合物。这些化合物可以是小分子、肽、蛋白质或其他种类的分子。[0063]显著变化是在统计显著性的标准参数检验(如学生t检验)中具有统计显著性的任何可检测变化，其中p《0.05。[0064]化学描述[0065]本文公开的式的化合物可以含有一个或多个不对称元素，例如立体中心、立体轴等，例如不对称碳原子，使得所述化合物可以以不同的立体异构形式存在。这些化合物可以是例如外消旋体或光学活性形式。对于具有两个或多个不对称元素的化合物，这些化合物还可以是非对映体的混合物。对于具有不对称中心的化合物，包括纯形式的所有光学异构体及其混合物。在这些情况下，单一对映异构体，即光学活性形式可以通过不对称合成、由光学纯前体合成或通过拆分外消旋体来获得。外消旋体的拆分也可以通过例如常规方法完成，如在拆分剂存在下结晶，或使用例如手性hplc柱的色谱法。本文考虑了所有的形式，不管用于获得它们的方法如何。[0066]活性剂的所有形式(例如溶剂化物、光学异构体、对映体形式、多晶型物、游离化合物和盐)可以单独使用或组合使用。[0067]术语“手性”是指具有镜像配对物的不可重叠性的分子。[0068]“立体异构体”是具有相同化学结构但在原子或基团的空间排列方面有所不同的化合物。[0069]“非对映异构体”是具有两个或多个手性中心的立体异构体，其分子互不为镜像。非对映异构体可以作为阻转异构体存在。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体的混合物可以在高分辨率分析程序下分离，例如电泳、在拆分剂存在下结晶、或色谱法，例如使用手性hplc柱。[0070]“对映异构体”是指一种化合物的两种立体异构体，它们互为不可重叠的镜像。对映异构体的50:50混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，其可能出现在化学反应或过程中没有立体选择性或立体专一性的情况下。[0071]本文使用的立体化学定义和惯例通常遵循s.p.parker,ed.,mcgraw-hilldictionaryofchemicalterms(1984)mcgraw-hillbookcompany,newyork；和eliel,e.andwilen,s.,stereochemistryoforganiccompounds(1994)johnwiley&sons,inc.,newyork。许多有机化合物以旋光形式存在，即它们具有旋转平面偏振光平面的能力。在描述旋光性化合物时，前缀d和l或r和s用来表示分子关于其手性中心的绝对构型。前缀d和l或( )和(-)用于表示该化合物对平面偏振光的旋转的符号，其中(-)或1表示该化合物是左旋的。以( )或d为前缀的化合物是右旋的。[0072]“外消旋混合物”或“外消旋体”是两种对映异构体的等摩尔(或50:50)混合物，没有旋光性。当化学反应或过程中没有立体选择性或立体专一性时，就可能出现外消旋混合物。[0073]“螯合基团”或“螯合剂”是可以与单个中心原子形成两个或多个独立配位键的配体基团，该中心原子通常是金属离子。本文公开的螯合基团是具有多个n、o或s杂原子的有机基团，并且具有允许两个或多个杂原子与同一金属离子成键的结构。[0074]“药学上可接受的盐”包括所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过形成其无机和有机、无毒、酸或碱加成盐而被修饰。本发明化合物的盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，这些盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的合适的碱(例如na、ca、mg或k的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的合适的酸反应来制备。这种反应通常在水或有机溶剂或两者的混合物中进行。通常，在可行的情况下，使用非水介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。本发明化合物的盐还包括化合物和化合物盐的溶剂化物。[0075]药学上可接受的盐的例子包括但不限于碱性残基如胺的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱或有机盐；等等。药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐和季铵盐。例如，常规的无毒酸盐包括衍生自无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的盐；以及由有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、帕莫酸(pamoic)、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲磺酸(mesylic)、乙磺酸(esylic)、苯磺酸(besylic)、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸、hooc-(ch2)n-cooh(其中n为0-4)等制备的盐。其他合适的盐的列表可以在例如g.steffenpaulekuhn,etal.,journalofmedicinalchemistry2007,50,6665和handbookofpharmaceuticallyacceptablesalts:properties,selectionanduse,p.heinrichstahl和camilleg.wermuth,editors,wiley-vch,2002中找到。[0076]本发明的化合物涉及式i、ii或iii的某些哒嗪和1,2,4-三嗪衍生物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。本发明的化合物可用于治疗或预防由某些fgfr信号传导途径介导的疾病、病症或医学病况，例如各种癌症。[0077]本发明的一个方面涉及式i的哒嗪和1,2,4-三嗪衍生物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其作为成纤维细胞生长因子受体抑制剂：[0078][0079]在式i中，w选自h、oh、nh2、nh(c1-6烷基)、1-氮杂环丁基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、2-吡啶基、1,2,3,6-四氢-1-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-噻唑基和任选被oh、卤素、cf3、c1-4烷基、o(c1-4烷基)、(c1-4烷基)oh、cn、ch2cn、c(o)nh2、c(o)nh(c1-4烷基)、c(o)n(c1-4烷基)2、nh2、nh(c1-4烷基)、n(c1-4烷基)2、nhso2(c1-4烷基)、nhso2nh(c1-4烷基)和nhso2n(c1-4烷基)2中的一个或多个取代的苯基；x选自键、亚甲基、亚乙基和亚乙炔基；y和z相同或不同，并且选自ch和n；每个r1独立地选自h、oh、卤素、cn、c1-4烷基、o(c1-4烷基)、nh(c1-4烷基)和n(c1-4烷基)2；n是选自1-5的整数；r2和r3相同或不同，并且选自h和c1-4烷基；并且r4选自h、c1-4烷基、c3-6环烷基、c1-4烷基oh、ch2c(o)nhc1-2烷基、ch2c(o)n(c1-2烷基)2、ch2(so)2c1-2烷基、4-(λ3-甲基)四氢-2h-吡喃、4-(λ3-甲基)哌啶、ch2p(o)(c1-2烷基)2、ch2p(o)(oc1-2烷基)2、ch2p(o)(oc1-2烷基)oh和ch2p(o)(oh)2。[0080]式i所示的本发明的化合物的一个优选实施方案是式ii所示的化合物：[0081][0082]或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。[0083]在式ii中，w选自h、oh、nh2、nh(c1-6烷基)、1-氮杂环丁基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、2-吡啶基、1,2,3,6-四氢-1-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-噻唑基和任选被oh、卤素、cf3、c1-4烷基、o(c1-4烷基)、(c1-4烷基)oh、cn、ch2cn、c(o)nh2、c(o)nh(c1-4烷基)、c(o)n(c1-4烷基)2、nh2、nh(c1-4烷基)、n(c1-4烷基)2、nhso2(c1-4烷基)、nhso2nh(c1-4烷基)和nhso2n(c1-4烷基)2中的一个或多个取代的苯基；每个r1独立地选自h、oh、卤素、cn、c1-4烷基、o(c1-4烷基)、nh(c1-4烷基)和n(c1-4烷基)2；n是选自1-5的整数；r2和r3相同或不同，并且选自h和c1-4烷基；并且r4选自h、c1-4烷基、c3-6环烷基、c1-4烷基oh、ch2c(o)nhc1-2烷基、ch2c(o)n(c1-2烷基)2、ch2(so)2c1-2烷基、4-(λ3-甲基)四氢-2h-吡喃、4-(λ3-甲基)哌啶、ch2p(o)(c1-2烷基)2、ch2p(o)(oc1-2烷基)2、ch2p(o)(oc1-2烷基)oh和ch2p(o)(oh)2。[0084]如式ii所示的本发明特别优选的物质包括以下：[0085][0086]或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。[0087]本发明化合物的另一个优选实施方案如式iii所示：[0088][0089]或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。[0090]在式iii中，w选自h、oh、nh2、nh(c1-6烷基)、1-氮杂环丁基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、2-吡啶基、1,2,3,6-四氢-1-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-噻唑基和任选被oh、卤素、cf3、c1-4烷基、o(c1-4烷基)、(c1-4烷基)oh、cn、ch2cn、c(o)nh2、c(o)nh(c1-4烷基)、c(o)n(c1-4烷基)2、nh2、nh(c1-4烷基)、n(c1-4烷基)2、nhso2(c1-4烷基)、nhso2nh(c1-4烷基)和nhso2n(c1-4烷基)2中的一个或多个取代的苯基；x选自键、亚甲基、亚乙基和亚乙炔基；y选自ch和n；每个r1独立地选自h、oh、卤素、cn、c1-4烷基、o(c1-4烷基)、nh(c1-4烷基)和n(c1-4烷基)2；n是选自1-5的整数；r2和r3相同或不同，并且选自h和c1-4烷基；并且r4选自h、c1-4烷基、c3-6环烷基、c1-4烷基oh、ch2c(o)nhc1-2烷基、ch2c(o)n(c1-2烷基)2、ch2(so)2c1-2烷基、4-(λ3-甲基)四氢-2h-吡喃、4-(λ3-甲基)哌啶、ch2p(o)(c1-2烷基)2、ch2p(o)(oc1-2烷基)2、ch2p(o)(oc1-2烷基)oh和ch2p(o)(oh)2。[0091]如式ii所示的本发明特别优选的物质包括以下：[0092][0093]或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。[0094]式iii化合物的其他优选物质包括以下：[0095][0096]或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。[0097]在另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含式i、ii或iii中任一项的化合物、盐、溶剂化物或前药，以及药学上可接受的载体。[0098]在另一方面，本发明涉及治疗患者疾病、病症或医学病况的方法，包括向有此需要的患者提供或施用治疗剂的步骤，其中所述治疗剂是式i、ii或iii中任一项的化合物、其盐、溶剂化物或前药。治疗疾病、病症或医学病况的方法包括治疗患有各种癌症的患者，所述癌症包括但不限于神经胶质瘤(胶质母细胞瘤)、急性髓性白血病、急性髓细胞白血病、骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤、肉瘤、慢性粒单核细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、星形细胞瘤、黑色素瘤、非小细胞肺癌、胆管癌、软骨肉瘤、结肠癌、胰腺癌等。[0099]治疗疾病、病症或医学病况的方法还包括治疗患有由成纤维细胞生长因子受体(fgfr)，特别是由fgfr1-4介导的疾病、病症或医学病况的患者。[0100]本文公开的化合物可以以纯化学物质的形式施用，但优选以药物组合物的形式施用。因此，本发明包括药物组合物，其包含化合物(例如式i、ii或iii的化合物)或化合物的药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。所述药物组合物可以含有式i、ii或iii的化合物或盐作为唯一的活性剂，但是优选含有至少一种另外的活性剂。在某些实施方案中，所述药物组合物的剂型包含约0.1mg至约2000mg、约10mg至约1000mg、约100mg至约800mg或约200mg至约600mg的式i、ii或iii的化合物，以及任选的约0.1mg至约2000mg、约10mg至约1000mg、约100mg至约800mg或约200mg至约600mg的单位剂型中的另外的活性剂。所述药物组合物还可以包括一定摩尔比的化合物，例如式i、ii或iii的化合物和另外的活性剂。例如，所述药物组合物可含有摩尔比为约0.5:1、约1:1、约2:1、约3:1或约1.5:1至约4:1的另外的活性剂与式i、ii或iii的化合物。[0101]本文公开的化合物可以口服、局部、胃肠外、通过吸入或喷雾、舌下、经皮、经颊施用、直肠、作为眼用溶液或通过其它方式以含有常规药学上可接受的载体的剂量单位制剂的形式施用。该药物组合物可以配制成任何药学上有用的形式，例如作为气雾剂、乳膏剂、凝胶剂、丸剂、胶囊剂、片剂、糖浆剂、透皮贴剂或眼用溶液。一些剂型，如片剂和胶囊剂，被细分成适当大小的单位剂量，含有适当量的活性成分，例如达到所需目的的有效量。[0102]载体包括赋形剂和稀释剂，并且必须具有足够高的纯度和足够低的毒性，以使它们适于施用于接受治疗的患者。载体可以是惰性的，或者它可以具有自身的药物益处。与化合物结合使用的载体的量足以为每单位剂量的化合物提供实用量的施用物质。[0103]载体的种类包括但不限于粘合剂、缓冲剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、调味剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂、制片剂和湿润剂。一些载体可能被列入不止一类，例如植物油可能在一些制剂中用作润滑剂，而在其他制剂中用作稀释剂。示例性的药学上可接受的载体包括糖、淀粉、纤维素、粉状黄蓍胶、麦芽、明胶、滑石和植物油。药物组合物中可以包含任选的活性剂，其基本上不会干扰本发明化合物的活性。[0104]药物组合物/组合可以被配制用于口服施用。这些组合物包含0.1至99重量％(wt.％)的式i、ii或iii的化合物。一些实施方案包含约25wt％至约50wt％或约5wt％至约75wt％的式i、ii或iii的化合物。[0105]治疗方法[0106]如上所述，式i、ii和iii的化合物以及包含所述化合物的药物组合物可用于诊断或治疗由fgfr，特别是fgfr1-4介导的疾病、病症或医学病况，包括各种癌症，例如神经胶质瘤(成胶质细胞瘤)、急性髓性白血病、急性髓细胞白血病、骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤、肉瘤、慢性粒单核细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、星形细胞瘤、黑色素瘤、非小细胞肺癌、胆管癌、软骨肉瘤、结肠癌或胰腺癌。[0107]根据本发明，fgfr介导的疾病或病况的方法包括向需要这种治疗的患者提供治疗有效量的式i、ii或iii的化合物。在一个实施方案中，患者是哺乳动物，更具体地是人。如本领域技术人员所理解的，本发明还包括治疗非人类患者(例如伴生动物，例如猫、狗和家畜)的方法。[0108]药物组合物的治疗有效量优选是足以减轻或改善疾病或病况的症状的量。例如，在fgfr介导的疾病的情况下，治疗有效量可以是足以减轻或改善癌症的量。当施用于患者时，治疗有效量的本文所述化合物或药物组合物也将提供足够浓度的式i、ii或iii的化合物。足够的浓度优选为患者体内预防或对抗病症所需的化合物浓度。这种量可以通过实验确定，例如通过测定化合物的血液浓度，或者通过计算生物利用度从理论上确定。[0109]根据本发明，本文公开的治疗方法包括向患者提供一定剂量的式i、ii或iii的化合物。每种化合物每天每公斤体重约0.01mg至约100mg的剂量水平可用于治疗上述病况(每名患者每天约0.5mg至约7g)。可与载体物质结合以产生单一剂型的化合物的量将根据所治疗的患者和特定的施用方式而变化。剂量单位形式通常含有约1mg至约500mg的每种活性化合物。在某些实施方案中，每天向患者提供25mg至500mg或25mg至200mg的式i、ii或iii的化合物。施用频率也可以根据使用的化合物和治疗的特定疾病而变化。然而，对于大多数fgfr介导的疾病和病症的治疗，可以使用每天4次或更少的剂量方案，并且在某些实施方案中，使用每天1次或2次的剂量方案。[0110]然而，可以理解的是，任何特定患者的特定剂量水平将取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径和排泄率、药物组合和接受治疗的特定疾病的严重程度。[0111]式i、ii或iii的化合物可以单独施用(即，方案的唯一治疗剂)以治疗或预防fgfr介导的疾病和病况，例如各种癌症，或者可以与另一种活性剂联合施用。一种或多种式i、ii或iii的化合物可以与一种或多种其它活性剂如抗癌细胞毒性剂的方案配合施用。在一个实施方案中，治疗或诊断哺乳动物中fgfr介导的癌症的方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式i、ii或iii的化合物，任选与一种或多种另外的活性成分组合。[0112]如本领域技术人员所理解的，本文提供的治疗方法也可用于治疗除人以外的哺乳动物，包括用于兽医应用，例如治疗马和家畜，例如牛、绵羊、奶牛、山羊、猪等，以及宠物(伴侣动物)例如狗和猫。[0113]对于诊断或研究应用，多种哺乳动物是合适的受试者，包括啮齿动物(例如小鼠、大鼠、仓鼠)、兔子、灵长类动物和猪(例如近交系猪)等。此外，对于体外应用，例如体外诊断和研究应用，上述受试者的体液(例如血液、血浆、血清、细胞间质液、唾液、粪便和尿液)以及细胞和组织样品也适用。[0114]在一个实施方案中，本发明提供了一种在被鉴定为需要这种治疗的患者中治疗由fgfr，特别是fgfr1-4介导的疾病、病症或医学病况，包括各种癌症的方法，该方法包括向患者提供有效量的式i、ii或iii的化合物。本文提供的式i、ii或iii的化合物可以单独施用，或者与一种或多种其它活性剂联合施用。[0115]在另一个实施方案中，治疗或诊断fgfr介导的疾病或病况的方法可以另外包括将式i、ii或iii的化合物与一种或多种另外的化合物联合施用于需要这种治疗的患者，其中所述另外的化合物中的至少一种是活性剂。所述一种或多种另外的化合物可以包括另外的治疗化合物，包括抗癌治疗化合物，例如阿霉素、紫杉醇、多西他赛、顺铂、喜树碱、替莫唑胺、阿瓦斯丁、赫赛汀、爱必妥等。[0116]实施例[0117]化学合成[0118]本文所述的式i、ii或iii的化合物和/或其药学上可接受的盐可以通过合成有机化学领域的技术人员熟知的方法由市售原料合成。以下通用合成方案1和2说明了制备大多数实施例化合物的代表性方法。如此获得的化合物可以在它们的外围位置进一步修饰，以提供所需的化合物。合成化学转化描述于，例如，r.larock,comprehensiveorganictransformations,vchpublishers(1989)；t.w.greeneandp.g.m.wuts,protectivegroupsinorganicsynthesis,3rded.,johnwileyandsons(1999)；l.fieserandm.fieser,fieserandfieser'sreagentsfororganicsynthesis,johnwileyandsons(1994)；和l.paquette,ed.,encyclopediaofreagentsfororganicsynthesis,johnwileyandsons(1995)及其后续版本。本文所述的式i的化合物和/或其药学上可接受的盐可以通过柱色谱、高效液相色谱、结晶或其他合适的方法纯化。列出的起始材料、反应、试剂、溶剂、温度、催化剂和配体不限于仅出于说明目的而描述的内容。为清楚起见，本领域技术人员熟知的可用于方案1和2以及以下实施例的某些缩写和首字母缩写词列举如下。[0119]缩写和首字母缩写词[0120]本技术中可能使用以下缩写和首字母缩写词：[0121]anhyd.＝无水；[0122]aq.＝水溶液；[0123]b2pin2＝双(频哪醇)二硼；[0124]boc＝叔丁氧基羰基；[0125]n-bu3p＝三正丁基膦；[0126]cas#＝化学文摘服务社登记号；[0127]compd＝化合物；[0128]d＝天数；[0129]dcm＝二氯甲烷；[0130]diea＝dipea＝n,n-二异丙基乙胺；[0131]dme＝1,2-二甲氧基乙烷；[0132]dmf＝n,n-二甲基甲酰胺；[0133]dmso＝二甲基亚砜；[0134]dma＝n,n-二甲基乙酰胺；[0135]dppf＝1,1’‑双(二苯基膦基)二茂铁)[0136]etoac＝乙酸乙酯；[0137]ex＝实施例；[0138]fcc＝使用二氧化硅的快速柱色谱；[0139]h＝小时；[0140]khmds＝双(三甲基甲硅烷基)氨基钾[kn(sime3)2]；[0141]lda＝二异丙基氨基锂；[0142]lihmds＝双(三甲基甲硅烷基)氨基锂[lin(sime3)2]；[0143]meoh＝甲醇；[0144]min.＝分钟；[0145]pd2(dba)3＝三(二亚苄基丙酮)二钯(0)；[0146]pd(dppf)cl2＝[1,1′‑双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)；[0147]rt＝室温；[0148]ruphos＝2-二环己基膦基-2′,6′‑二异丙氧基联苯基；[0149]ruphospdgen1·t-buome＝氯-(2-二环己基膦基-2′,6′‑二异丙氧基-1,1′‑联苯基)[2-(2-氨乙基)苯基]钯(ii)-甲基-叔丁基醚加合物；[0150]satd.＝饱和溶液；[0151]tea＝三乙胺；[0152]tfa＝三氟乙酸；[0153]thf＝四氢呋喃；[0154]xantphos＝4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(cas#161265-03-8)。[0155]方案1从1-(2-氨基-5-溴苯基)乙酮(2a)与nano2在5nhcl中的重氮化反应和中间体重氮盐的环化反应生成噌啉(cinnoline)2b开始。用br2和乙酸钠在乙酸中溴化2b得到化合物2c。用pcl5和pocl3的混合物氯化2c，得到3,4-二氯噌啉2d，其在室温下与肼反应，得到2e。在甲醇中用cuso4水溶液还原化合物2e，得到6-溴-3-氯噌啉(2f)。用苯胺2g对2f进行buchwald-hartwig胺化得到2h，随后将其与硼酸酯2i偶联得到化合物2j。用四丁基氟化铵将2j进行去甲硅烷基化得到醇2k。2k与甲磺酰氯在三乙胺存在下反应生成甲磺酸酯2m。最后，2m与w-h反应生成式ii的化合物。[0156]方案2从氟化合物3a与氯化胍在叔丁醇钾存在下反应得到3b开始。3b在h2so4水溶液中进行重氮化形成羟基化合物3c。3c与pocl3反应形成相应的氯衍生物3d。3d与硼酸酯2i的suzuki-miyaura偶联提供了化合物3e。3e与苯胺2g的buchwald-hartwig胺化提供了加合物3f。用四丁基氟化铵将3f进行去甲硅烷基化得到醇3g。3g与甲磺酰氯在三乙胺存在下反应生成相应的甲磺酸酯3h。最后，3h与w-h反应产生式iii的化合物。[0157]方案1[0158][0159]方案2[0160][0161]实施例[0162]以下非限制性实施例进一步说明了本发明的某些方面。这些化合物根据上述一般合成方案制备。[0163]实施例1[0164]n1-(3,5-二甲氧基苯基)-n2-异丙基-n1-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)噌啉-6-基)乙烷-1,2-二胺(1)。[0165][0166]实施例1的制备如下面的方案3所示。[0167]方案3[0168][0169]6-溴-3-氯-4-肼基噌啉(2e)。将6-溴-3,4-二氯噌啉(2d；cas#2065250-59-9；232mg，0.835mmol)在无水乙醇(4.0ml)中的浆体用无水肼(262μl,8.35mmol)进行处理，并在室温下在氮气下搅拌。1.5小时后，反应混合物真空浓缩，残留物在ch2cl2/meoh(7:3)和水的混合物之间分配。分离各层，水层再次用ch2cl2/meoh(7:3)萃取。用水洗涤合并的有机萃取液，干燥(na2so4)，过滤并真空浓缩，得到168mg(74％)的6-溴-3-氯-4-肼基噌啉(2e)，为褐色固体：ms(m/z)mh ＝273；1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ11.17(s,1h),8.34(d,j＝2.1hz,1h),7.50(dd,j＝8.8,2.1hz,1h),6.94(d,j＝8.8hz,1h),6.87(s,2h)。[0170]6-溴-3-氯噌啉(2f)。将6-溴-3-氯-4-肼基噌啉(2e；195mg，0.384mmol)在甲醇(7.7ml)中的搅拌浆体在室温下用1mcuso4·5h2o水溶液(0.384ml,0.384mmol)处理。1小时后，所得溶液真空浓缩，残留物在ch2cl2(20ml)和3％nh4oh水溶液(15ml)之间分配。基础水层用ch2cl2(10ml)萃取两次，用3％nh4oh水溶液(15ml)、盐水(20ml)萃取合并的ch2cl2萃取液两次，干燥(na2so4)，过滤并真空浓缩。残余物在硅胶上进行色谱分离，用100％ch2cl2洗脱，得到54mg(58％)的6-溴-3-氯噌啉(2f)，为粉红色闪亮固体：ms(m/z)mh ＝243；1hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.41(ddd,j＝9.1,0.9,0.6hz,1h),7.98(d,j＝2.0hz,1h),7.93(dd,j＝9.1,2.0hz,1h),7.85(d,,j＝0.7hz,1h)。[0171]n-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-3-氯-n-(3,5-二甲氧基苯基)噌啉-6-胺(3b)。将n-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-3,5-二甲氧基苯胺(3a；cas#:1346245-09-7；43mg，0.131mmol)、6-溴-3-氯噌啉(2f；32mg，0.131mmol)、csco3(40mg，0.394mmol)和无水叔戊醇(1.31ml)加入到微波反应管中，并通过向反应混合物中吹入氮气1小时来脱气。加入ruphos(6.1mg；0.0131mmol)和ruphospdgen1·t-buome(10.7mg,0.0131mmol)，并将反应混合物在微波反应器中于85℃加热3小时。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩，并在ch2cl2和水之间分配。水层用ch2cl2萃取两次，将合并的有机萃取液干燥(na2so4)，过滤并真空浓缩。残留物在硅胶上进行色谱分离，用梯度为0-5％甲醇的ch2cl2溶液洗脱，得到50mg(80％)的n-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-3-氯-n-(3,5-二甲氧基苯基)噌啉-6-胺(3b)，为粘稠的琥珀色油状物：ms(m/z)mh ＝474；1hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.13(d,j＝9.6hz,1h),7.54(d,j＝0.7hz,1h),7.39(dd,j＝9.6,2.6hz,1h),6.79(d,j＝2.6hz,1h),6.41(s,3h),3.98(t,j＝5.5hz,2h),3.87(t,j＝5.5hz,2h),3.79(s,6h),0.85(s,9h),0.02(s,6h)。[0172]n-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-n-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)噌啉-6-胺(3d)。将n-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-3-氯-n-(3,5-二甲氧基苯基)噌啉-6-胺(3b；43mg，0.907mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)-1h-吡唑(3c；57mg，0.272mmol)、2mna2co3水溶液(272μl,0.544mmol)和1,4-二恶烷(1.09ml)在微波反应管中混合，并通过向反应混合物中吹入氮气1小时来脱气。加入pd(pph3)4(31mg,0.0272mmol)并将反应混合物在微波反应器中在150℃加热。30分钟后，将反应混合物冷却至室温，真空浓缩并在ch2cl2和水之间分配。用ch2cl2萃取水层两次，将合并的有机萃取液干燥(na2so4)，过滤并真空浓缩。残留物在硅胶上进行色谱分离，用梯度为0-5％甲醇的ch2cl2溶液洗脱，得到22mg(57％)的n-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-n-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)噌啉-6-胺(3d)，为稠的棕色油状物：ms(m/z)mh ＝520；；1hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.21(s,1h),8.13(d,j＝9.5hz,1h),8.05(d,j＝0.6hz,1h),7.61(d,j＝0.6hz,1h),7.35(dd,j＝9.5,2.6hz,1h),6.91(d,j＝2.6hz,1h),6.43(d,j＝2.2hz,2h),6.38(dd,j＝4.4,2.2hz,1h),4.01(s,3h),4.00(t,j＝5.5hz,2h),3.88(t,j＝5.5hz,2h),3.79(s,6h),0.87(s,9h),0.24(s,6h)。[0173]2-((3,5-二甲氧基苯基)(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)噌啉-6-基)氨基)乙烷-1-醇(3e)。n-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-n-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)噌啉-6-胺(3d；25mg，0.0482mmol)在室温下用1m四丁基氟化铵的thf溶液(59μl，0.059mmol)处理，并在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物真空浓缩，并在乙酸乙酯(7ml)和水(7ml)之间分配。用乙酸乙酯(7ml)萃取水层两次，将合并的有机萃取液干燥(na2so4)，过滤并真空浓缩，得到2-((3,5-二甲氧基苯基)(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)噌啉-6-基)氨基)乙烷-1-醇(3e)，为琥珀色玻璃：ms(m/z)mh ＝406；1hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.17(s,1h),7.97(d,j＝9.5hz,1h),7.88(s,1h),7.46(s,1h),7.16(dd,j＝9.5,2.5hz,1h),6.88(d,j＝2.5hz,1h),6.45(d,j＝2.2hz,2h),6.38(dd,j＝4.4,2.2hz,1h),4.08-4.00(重叠m,4h),3.98(s,3h),3.77(s,7h)。[0174]2-((3,5-二甲氧基苯基)(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)噌啉-6-基)氨基)甲基磺酸乙酯(3f)。2-((3,5-二甲氧基苯基)(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)噌啉-6-基)氨基)乙烷-1-醇(3e；20mg，0.0493mmol)、三乙胺(21μl，0.148mmol)的ch2cl2(1.0ml)溶液冷却至5℃，并用甲磺酰氯(76μl，0.099mmol)处理，并在5℃搅拌1小时。然后将反应混合物温热至室温并搅拌1小时，然后用水(10ml)淬灭。分离各层，水层用ch2cl2(5ml)萃取两次。用水(10ml)洗涤合并的有机萃取液，干燥(na2so4)，过滤并真空浓缩，得到2-((3,5-二甲氧基苯基)(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)噌啉-6-基)氨基)甲基磺酸乙酯(3f)，为稠的红色油状物：ms(m/z)mh ＝484。[0175]n1-(3,5-二甲氧基苯基)-n2-异丙基-n1-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)噌啉-6-基)乙烷-1,2-二胺(1)。将2-((3,5-二甲氧基苯基)(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)噌啉-6-基)氨基)甲基磺酸乙酯(3f；24mg，0.0493mmol)与异丙胺(5ml，61mmol)在密封的压力管中混合，并在搅拌下于90℃加热23小时。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。残留物在硅胶上进行色谱分离，用梯度为0-10％甲醇的ch2cl2溶液洗脱，得到14mg(64％)的n1-(3,5-二甲氧基苯基)-n2-异丙基-n1-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)噌啉-6-基)乙烷-1,2-二胺(1)，为琥珀色玻璃：ms(m/z)mh ＝447；1hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.21(s,1h),8.08(d,j＝9.5hz,1h),8.05(s,1h),7.66(s,1h),7.22(dd,j＝9.5,2.5hz,1h),6.95(d,j＝2.5hz,1h),6.38(s,3h),4.10(t,j＝7.0hz,2h),4.04(s,3h),3.77(s,6h),3.13-2.91(重叠m,3h),1.19(d,j＝6.3hz,6h),0.87(宽s,1h)。[0176]体外测定[0177]生化测定。rbc热点激酶测定由reactionbiologycorporation，1greatvalleyparkway，suite2malvern，pa19355，usa进行。反应缓冲液是20mmhepes(ph7.5)，10mmmgcl2，1mmegta，0.02％brij35，0.02mg/mlbsa，0.1mmna3vo4，2mmdtt，1％dmso。所需的辅因子被单独加入到每个激酶反应中。酶浓度为1.75nm，atpkm为5μm。底物是聚(glu，tyr)钠盐，浓度为0.2mg/ml(sigma；cat.#p7244)，其中glu:tyr(4:1)的分子量为5,000-20,000。将测试化合物溶解在100％dmso中，以10剂量ic50模式进行试验，从1μm开始进行3倍系列稀释。参考标准星形孢菌素以10剂量ic50模式进行测试，从20μm开始进行4倍系列稀释。反应在10μmatp下进行。通过integraviafloassist在dmso中进行系列稀释。反应程序如下进行:[0178]1)在新鲜制备的反应缓冲液中制备底物。[0179]2)添加mncl2(2mm)作为如上所列的辅因子。[0180]3)将激酶递送到底物溶液中并轻轻混合。[0181]4)通过acoustic技术(echo550；纳升范围)将100％dmso中的化合物输送到激酶反应混合物中，室温下孵育20分钟。[0182]5)将33p-atp(比活度10μci/μl)输送到反应混合物中以引发反应。[0183]6)室温下孵育2小时。[0184]7)用过滤结合法检测放射性。[0185]8)激酶活性数据表示为与载体(dmso)反应相比，测试样品中剩余激酶活性的百分比。进行曲线拟合，其中最高化合物浓度下的酶活性低于65％。ic50值和曲线拟合使用prism(graphpad软件)获得，结果如下所示：[0186][0187]细胞测定。靶标结合的rbcnanobret测定由reactionbiologycorporation，1greatvalleyparkway，suite2malvern，pa19355，usa进行。该测定在用fgfr1-nanoluc融合载体瞬时转染的hek293细胞中进行。hek293细胞(atcc)在384孔格式中用1μgfgfr1-nanoluc融合载体转染，然后用测试化合物(从10μm开始，10剂量，3倍稀释)处理转染的细胞1小时，使用ctx-0294885作为参考标准，使用k5(1μm)作为示踪剂。测量fgfr1靶标结合，仅当最高化合物浓度下的％nanobret信号小于55％时进行曲线拟合。结果如下所示：[0188][0189]体内测定[0190]药代动力学测定。实施例1的药代动力学测定由wuxiapptec公司，6cedarbrookdrive，cranbury，nj08512usa进行。这项研究是在6-8周龄的雄性cd-1小鼠(hilltoplaboratories)中进行的。在适应期间和整个研究期间将动物分组饲养。根据设备操作控制动物室环境(温度：20至26℃；相对湿度：30至70％；照明：12小时明/暗周期)。温度、相对湿度和照明由pointview环境监控系统监控。给动物喂食经认证的颗粒饲料(经认证的啮齿动物饲料#5002，labdiet)。饮食批号和规格记录在研究笔记本中，并在wuxiapptec存档。随意向动物提供水(反渗透)。将动物禁食过夜，并在给药后4小时返食。[0191]精确称量适量的上述实施例化合物1(n1-(3,5-二甲氧基苯基)-n2-异丙基-n1-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)噌啉-6-基)乙烷-1,2-二胺)并与合适体积的20％羟丙基-β-环糊精混合；80％h2o(w/v)以提供透明溶液或均匀悬浮液(仅po)。在预定的时间点从外周静脉采集约30-40μl的血样，放入含有k2edta作为抗凝剂的预冷的微量管中，并置于冰上直至离心。在采集后半小时内，将血样在4℃、3000g下离心15分钟。将血浆收集到96孔板中，在干冰上快速冷冻，并储存在-70±10℃下，直到进行lc-ms/ms分析。lc-ms/ms分析方法描述如下：[0192][0193][0194]基于非房室分析模型，使用phoenixwinnonlin软件(版本6.3)分析实施例化合物1的药代动力学，结果显示在下面的图1和2以及表1和2中。m7、m8、m9等指研究中使用的特定小鼠受试者。[0195]表1[0196][0197]表2[0198][0199]nd＝由于未充分定义终末消除阶段或数值数量不足而未确定[0200]bql＝低于定量下限(lloq)[0201]如果调整后的rsq(终相浓度值的线性回归系数)小于0.9，t1/2可能无法被准确估计。[0202]如果％aucextra》20％，auc0-inf、cl、mrt0-inf和vdss可能无法被准确估计。[0203]如果％aumcextra》20％，mrt0-inf和vdss可能无法被准确估计。[0204]a：使用标称剂量(80％《剂量准确度《120％)或施用剂量(80％》剂量准确度》120％)的auc0-inf(％aucextra《20％)或auc0-last(％aucextra》20％)计算生物利用度(％)。当前第1页12当前第1页12
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