RAF激酶抑制剂胶囊组合物的制作方法

raf激酶抑制剂胶囊组合物
技术领域
1.本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有raf激酶抑制剂5-(((1r，1as，6br)-1-(6-(三氟甲基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-1a，6b-二氢-1h-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3，4-二氢-1，8-二氮杂萘-2(1h)-酮或其药学可接受的盐的制剂。


背景技术：

[0002]
ras/raf/mek/erk是调控肿瘤细胞生长的重要通路，参与调控细胞内多种生物过程，如细胞生长，分化和凋亡等。raf是丝/苏氨酸特异性激酶家族，包括a-raf、b-raf和c-raf，其中，b-raf基因被发现在众多恶性肿瘤中有突变，如黑色素瘤(40-50％)，甲状腺癌(27％)，卵巢癌(15％)，结直肠癌(5-14％)，非小细胞肺癌(2-4％)。两个第一代的b-raf抑制剂已获fda和ema批准用于治疗b-raf突变的黑色素瘤，他们分别是罗氏的vemurafenib和葛兰素史克的dabrafenib。然而，这两个第一代b-raf抑制剂，在耐药性、副作用和适应症上存在局限与不足。因此肿瘤病人仍然急需更安全，更有效和适应症更广泛的b-raf抑制剂。
[0003]
wo2013/097224a1公开了第二代b-raf抑制剂5-(((1r，1as，6br)-1-(6-(三氟甲基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-1a，6b-二氢-1h-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3，4-二氢-1，8-二氮杂萘-2(1h)-酮，该化合物被证实对丝氨酸/苏氨酸激酶的raf家族具有有效抑制作用，目前已经形成针对b-raf基因靶标正在开发的第二代全新分子口服靶向抗肿瘤药物，用于b-raf或k-ras突变的实体瘤，包括黑色素瘤，结直肠癌，非小细胞肺癌等的治疗。临床前研亢表明，该化合物与美国刚批准的两个相同靶标的第一代b-raf抑制剂相比有显著安全性，有效性的优势。wo2016/165626进一步公开了5-(((1r，1as，6br)-1-(6-(三氟甲基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-1a，6b-二氢-1h-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3，4-二氢-1，8-二氮杂萘-2(1h)-酮的倍半马来酸盐(被称为lifirafenib)，该化合物对于热非常稳定，且几乎不具引湿性，且具有更好的生物利用度。
[0004]
然而lifirafenib自身的流动性较差，容易团聚，存在静电作用，且溶解度低，这为lifirafenib进行制剂开发提出了一些挑战。发明人曾尝试采用与诸如乳糖等常规填充剂干粉直接混合的方式制备胶囊填充物，特别针对高剂量规格的制剂仍然无法解决静电作用所带来的流动性差的问题，干粉直接混合获得的粉末无法进行自动化或半自动化的胶囊填充，极大地限制了lifirafenib制剂的开发。经过多种制粒方法的尝试(如湿法制粒和普通的干法制粒)均不能解决本发明的技术问题，发明人确定了碾压制粒作为胶囊内容物生产工艺的开发方向。
[0005]
在进行碾压制粒工艺开发过程中，发明人发现当填充剂为硅化微晶纤维素时，碾压获得的带状物性能较佳，适于后续的粉碎制粒并可获得适于进一步使用的颗粒组合物。而在对小剂量(5mg规格)制剂的研究中，发明人进一步发现，外加硅化微晶纤维素或硅化微晶纤维素含量相对较高时，在加速实验中杂质含量增多，制剂不稳定。因此，发明人进一步开发了针对提高小剂量(5mg规格)制剂稳定性的特殊比例的制剂。


技术实现要素：

[0006]
本发明的目的是在于提供一种含有raf激酶抑制剂的制剂及其制备工艺，所述的raf激酶抑制剂为5-(((1r，1as，6br)-1-(6-(三氟甲基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-1a，6b-二氢-1h-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3，4-二氢-1，8-二氮杂萘-2(1h)-酮或其药学可接受的盐；通过使用硅化微晶纤维素，采用碾压制粒技术，获得流动性好的颗粒，并通过调整硅化微晶纤维素的比例实现小剂量(5mg)规格制剂的稳定性提高。
[0007]
为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：
[0008]
一方面，本发明涉及一种raf激酶抑制剂小规格(5mg)胶囊组合物，所述组合物包含：(1)作为活性成分的5-(((1r，1as，6br)-1-(6-(三氟甲基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-1a，6b-二氢-1h-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3，4-二氢-1，8-二氮杂萘-2(1h)-酮或其药学可接受的盐，(2)硅化微晶纤维素以及(3)任选含有的其他药学上可接受的赋形剂，其中所述颗粒组合物是采用碾压制粒法制备的，在于制备方法中不外加硅化微晶纤维素，制剂中硅化微晶纤维素的总含量不超过90％。
[0009]
所述其他药学上可接受的赋形剂包含崩解剂、润滑剂、填充剂中的一种或多种。
[0010]
本发明所述的活性成分优选为5-(((1r，1as，6br)-1-(6-(三氟甲基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-1a，6b-二氢-1h-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3，4-二氢-1，8-二氮杂萘-2(1h)-酮药学可接受的盐，所述的盐选自盐酸盐，甲磺酸盐，2-羟基乙磺酸盐，马来酸盐以及草酸盐。
[0011]
所述的盐为固体，更优选所述的盐为结晶形式。
[0012]
优选地，所述的盐为马来酸盐。
[0013]
最优选地，所述的活性成分为5-(((1r，1as，6br)-1-(6-(三氟甲基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-1a，6b-二氢-1h-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3，4-二氢-1，8-二氮杂萘-2(1h)-酮的结晶倍半马来酸盐，该化合物具有如下结构：
[0014]
该化合物也称为lifirafenib。
[0015]
基于胶囊内含的颗粒组合物固体总重计算，所述的活性成分的重量百分比为5％～50％，优选10％～30％，更优选13％-20％。
[0016]
基于颗粒组合物固体总重计算，所述的硅化微晶纤维素的重量百分比为不超过85％，优选不超过83％。
[0017]
优选地，所述颗粒组合物还含有崩解剂、润滑剂中的一种或多种。
[0018]
优选地，所述颗粒组合物还含有崩解剂和润滑剂。
[0019]
基于颗粒组合物固体总重计算，所述的崩解剂的重量百分比为0.1％～15％；优选1％～5％。
[0020]
基于颗粒组合物固体总重计算，所述的润滑剂的重量百分比为0.1％～10％，优选0.5％～5％。
[0021]
所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠，低取代羟丙基纤维素，交联聚乙烯吡咯烷酮，交联
羧甲基纤维素钠中的一种或一种以上的组合。优选地，所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。
[0022]
所述润滑剂选自硬脂酸镁，硬脂酸，硬脂酸钙，硬脂富马酸钠，微粉硅胶，滑石粉，聚乙二醇，单硬脂酸甘油酯中的一种或一种以上的组合。优选地，所述的润滑剂为微粉硅胶和/或硬脂富马酸钠。
[0023]
在一个优选的实施方式中，所述颗粒组合物还含有崩解剂和润滑剂，并且，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，所述润滑剂为微粉硅胶，硬脂富马酸钠的至少一种。
[0024]
在另一个优选的实施方式中，本发明涉及一种raf激酶抑制剂颗粒组合物，所述组合物包含：(1)重量百分比为5％～50％的5-(((1r，1as，6br)-1-(6-(三氟甲基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-1a，6b-二氢-1h-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3，4-二氢-1，8-二氮杂萘-2(1h)-酮的结晶倍半马来酸盐，(2)50～89％的硅化微晶纤维素，(3)1％～5％崩解剂和(4)0.5％～5％的润滑剂，其中所述颗粒组合物是采用碾压制粒法制备的，制粒直接用于胶囊填充。
[0025]
除硅化微晶纤维素外，所述的颗粒组合物还可任选地含有其他填充剂，所述填充剂选自微晶纤维素，乳糖，蔗糖，甘露醇，淀粉，预胶化淀粉，糊精，海藻多糖，壳聚糖，磷酸二氢钙，硫酸钙中的一种或一种以上的组合。
[0026]
第二方面，本发明涉及小规格(5mg)raf激酶抑制剂胶囊剂的制备方法，所述方法包括如下步骤：
[0027]
(1)混合：将处方量的活性成分，全部量的硅化微晶纤维素，崩解剂及全部或部分量的润滑剂混合；
[0028]
(2)干法制粒：将混合物加入制粒机内，进行碾压制备成带状物，将带状物粉碎通过筛网，获得颗粒；
[0029]
(3)润滑：当步骤(1)仅加入部分润滑剂时，加入剩余的润滑剂到上述所得颗粒中，进行混合；
[0030]
(4)胶囊填充：将步骤(2)或(3)制得的颗粒填充至胶囊壳中制备得到5mg规格的胶囊制剂。
[0031]
所述的活性成分、崩解剂、润滑剂、硅化微晶纤维素的种类及用量如前述所定义。
[0032]
优选地，所述的步骤(4)使用自动胶囊填充机。
[0033]
第三方面，本发明还涉及一种治疗和/或预防raf激酶相关的疾病或病症的方法，所述方法包括使用本发明所述的小规格(5mg)胶囊剂所制备的口服制剂。
[0034]
本发明还涉及所述颗粒组合物或颗粒组合物所制备的口服制剂在制备用于治疗和/或预防raf激酶相关疾病或病症的药物的用途。
[0035]
所述的疾病或病症为癌症。所述癌症选自：脑癌、肺癌、肾癌、骨癌、肝癌、膀胱癌、乳腺癌、头颈癌、卵巢癌、黑素瘤、皮肤癌、肾上腺癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、淋巴瘤或甲状腺肿瘤以及它们的并发症。
[0036]
优选地，其中所述疾病选自braf、nras和kras突变的脑癌、肺癌、肾癌、骨癌、肝癌、膀胱癌、乳腺癌、头颈癌、卵巢癌、黑素瘤、皮肤癌、肾上腺癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、淋巴瘤或甲状腺肿瘤以及它们的并发症。
[0037]
本发明所使用的术语“包含”、“包括”或其语法变型表示所述组合物和方法等包括
所列举的要素且不排除其它。
[0038]
本发明所述的组合物包括活性成分与其他化学成分的混合物。
[0039]
本发明所述的任选地(的)，表示可以选择或不选择，如任选地外加赋形剂表示含有外加赋形剂或不含有外加赋形剂。
[0040]
本发明通过优化处方和工艺，采用控制小规格(5mg)胶囊填充时不外加硅化微晶纤维素且控制硅化微晶纤维素的含量的方式，解决了小规格(5mg)胶囊稳定性差的问题。获得的小规格(5mg)胶囊组合物制剂稳定性良好，生产工艺适于放大，各批次含量均匀。
具体实施方式
[0041]
通过以下实施例对本发明的含有raf激酶抑制剂颗粒组合物的胶囊作进一步的说明，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
[0042]
实施例1：lifirafenib颗粒的制备，每100g处方为：
[0043][0044]
其中lifirafenib的处方量以5-(((1r，1as，6br)-1-(6-(三氟甲基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-1a，6b-二氢-1h-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3，4-二氢-1，8-二氮杂萘-2(1h)-酮的结晶倍半马来酸盐计。
[0045]
制备工艺：
[0046]
(1)混合：将处方量的lifirafenib原料药，处方量的硅化微晶纤维素，处方量的交联羧甲基纤维素钠及处方量的内加硬脂富马酸钠混合。
[0047]
(2)干法制粒：将混合物加入freund vector制粒机(tfc-lab micro)内，以20～40rpm的速度进料，进行碾压制备成带状物，将带状物通过35目筛网研磨筛分，获得颗粒。
[0048]
(3)润滑：加入的外加硬脂富马酸钠到上述所得颗粒中，进行混合，得到颗粒组合物。
[0049]
实施例2：lifirafenib的小规格(5mg)胶囊剂，每粒胶囊处方为：
[0050]
lifirafenib颗粒(实施例1产品)
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
50mg
[0051]
合计
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
50mg
[0052]
规格5mg以5-(((1r，1as，6br)-1-(6-(三氟甲基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-1a，6b-二氢-1h-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3，4-二氢-1，8-二氮杂萘-2(1h)-酮计。
[0053]
制备工艺：
[0054]
(1)填充：将实施例1的混合物颗粒，根据胶囊内容物中原料药的含量以及内容物的重量用自动胶囊填充机填充到空胶囊中得到5mg规格的胶囊剂。
[0055]
重复2批次。
[0056]
对比例1：lifirafenib的小规格(5mg)胶囊剂，每粒胶囊处方为：
[0057]
lifirafenib颗粒(实施例1产品)
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
50mg
[0058]
硅化微晶纤维素
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
70mg
[0059]
合计
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
120mg
[0060]
规格5mg以5-(((1r，1as，6br)-1-(6-(三氟甲基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-1a，6b-二氢-1h-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3，4-二氢-1，8-二氮杂萘-2(1h)-酮计。
[0061]
制备工艺：
[0062]
(1)外混填充剂：按处方量取实施例1的混合物颗粒，外混处方量硅化微晶纤维素。
[0063]
(2)填充：将最终的混合物颗粒，根据胶囊内容物中原料药的含量以及内容物的重量用自动胶囊填充机填充到空胶囊中。
[0064]
重复4批次。
[0065]
试验例1——加速实验
[0066]
对实施例2和对比例1所制备的lifirafenib胶囊进行质量检查，同时进行加速试验(试验条件为40℃/75％rh，6个月)。结果显示在表1中。
[0067]
表1.lifirafenib胶囊加速实验结果
[0068][0069][0070]
如表1结果显示，对比例1的各个批次的杂质数量、含量都明显多于实施例2。通过省略外加硅化微晶纤维素同时控制硅化微晶纤维素的含量，能够明显改善lifirafenib胶囊的稳定性。
[0071]
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明做任何形式上的限制，故凡未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化或修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。