一种格列齐特片(Ⅱ)药物组合物及其制备方法与流程

一种格列齐特片(ⅱ)药物组合物及其制备方法
技术领域
1.本发明属于医药技术领域，具体涉及一种格列齐特片(ⅱ)药物组合物及其制备方法。


背景技术：

2.格列齐特(甲磺吡脲，gliclazide)属于第二代磺酰脲类口服降糖药，其通过对胰腺的直接作用，促进ca
2
向β细胞转运，从而刺激胰岛素的分泌，同时提高周围组织对葡萄糖的代谢作用，最终降低血糖。它的主要特点是口服吸收快、降血糖活性比第一代大数十至上百倍，且引发低血糖、粒细胞减少以及心血管不良反应的发生率较小，兼具降血糖及改善凝血功能的双重作用，不仅可以改善糖尿病患者的代谢，而且可以改善或延缓糖尿病血管并发症的发生，在国内外已被广泛应用于临床，成为目前治疗ii型糖尿病最常用的药物之一。
3.格列齐特化学名为1-(3-氮杂双环[3,3,0]辛基)-3-对甲苯磺酰脲，是第二代磺脲类降糖药，分子式c
15h21
n3o3s，相对分子质量323.41，为白色结晶或结晶性粉末，不溶于水，微溶于乙醇。
[0004]
格列齐特片的原研制剂由les laboratoires servier开发，商品名为达美康，包括格列齐特普通片、格列齐特片(ⅱ)和格列齐特缓释片。格列齐特普通片起效过快，容易出现低血糖的现象，并且患者用药频繁，服用不便，也易出现漏服，血药浓度波动大等缺点。基于糖尿病需长期服药的现状，制成日服一次的缓释制剂，将极大地提高患者的顺应性。但目前，市售格列齐特缓释片中多采用缓释骨架材料，虽改善了普通片剂的缺陷，但骨架型缓释片仍存在释药不均一、易发生突释或释药不完全的问题。格列齐特片(ⅱ)在一定意义上有控释制剂的作用释药更平缓。然而，les laboratoires servier开发的格列齐特片 (ⅱ)从溶出曲线看释药极其平缓，此外，该制剂在影响因素期间有关物质增长较快，加速试验甚至极其接近限度。


技术实现要素：

[0005]
针对现有技术存在的不足，本发明提供一种格列齐特片(ⅱ)药物组合物及其制备方法，本发明将格列齐特和二甲硅油进行高剪切混合，再将预混合物料与卡波姆、乳糖、聚维酮及硬脂酸镁混合后压片，所制备的格列齐特片拥有更优的稳定性和较好的溶出。
[0006]
本发明的技术方案为：
[0007]
一种格列齐特片(ⅱ)药物组合物，包括憎水剂包裹的格列齐特，以及乳糖、卡波姆、聚维酮和硬脂酸镁。
[0008]
优选地，所述憎水剂为二甲硅油。
[0009]
优选地，按照重量份计，各原料的用量如下：格列齐特80重量份、憎水剂10-30重量份、乳糖20-60重量份、卡波姆5-25重量份、聚维酮3-7重量份、硬脂酸镁1-2重量份。
[0010]
优选地，按照重量份计，各原料的用量如下：格列齐特80重量份、憎水剂20-30重量份、乳糖24-39重量份、卡波姆15-20重量份、聚维酮5重量份、硬脂酸镁1重量份。
[0011]
优选地，按照重量份计，各原料的用量如下：格列齐特80重量份、憎水剂20重量份、乳糖39重量份、卡波姆15重量份、聚维酮5重量份、硬脂酸镁1重量份。
[0012]
优选地，憎水剂与卡波姆的重量比为4:1-5。
[0013]
优选地，憎水剂与卡波姆的重量比为4:3。
[0014]
一种格列齐特片(ⅱ)药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
[0015]
s1、将格列齐特和憎水剂在高剪切混合机中混和一段时间后出料，常温密封保存12h 以上，得到憎水剂包裹的格列齐特，备用；
[0016]
s2、将步骤s1得到的憎水剂包裹的格列齐特与卡波姆、乳糖、聚维酮和硬脂酸镁进行终混并混合均匀；
[0017]
s3、将步骤s2所得总混合物按标准片重进一步压片，即得。
[0018]
优选地，s1步骤中混合转速为15000rpm，混合时间为20min；s2步骤中的混合转速为12rpm，混合时间为5min。
[0019]
本发明的有益效果是：
[0020]
一般情况下，格列齐特片(ⅱ)在高温下水解产生杂质，这些杂质对产品的质量和安全性产生影响，为了减少杂质的产生，不仅需要切断外界的水分进入，也要切断片剂内部其他辅料所带水分对原料的影响，本发明利用例如二甲硅油的憎水剂的憎水性将其作为稳定剂包裹格列齐特原料，但其将阻碍片子的溶出，而卡波姆具有一定的润湿作用，可以促进片子的润湿，但其又不溶于水，在水中形成三位交联的微凝胶，控制药物的释放；本发明的制备方法简单便捷，本发明将利用二甲硅油预处理格列齐特原料，然后与其他辅料混合、压片，对格列齐特原料的性质影响也较小。
具体实施方式
[0021]
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面结合具体实施方式，对本发明进一步详细说明。应该理解，这些描述只是示例性的，而并非要限制本发明的范围。此外，在以下说明中，省略了对公知结构和技术的描述，以避免不必要地混淆本发明的概念。
[0022]
实施例1
[0023]
每片格列齐特片(ⅱ)药物组合物组分如下：格列齐特80mg、二甲硅油20mg、乳糖 39mg、卡波姆15mg、聚维酮5mg、硬脂酸镁1mg。
[0024]
制备方法为：
[0025]
s1、将格列齐特和二甲硅油在高剪切混合机中混和20min后出料，混合转速为 15000rpm，然后常温密封保存12h以上，得到憎水剂包裹的格列齐特，备用；
[0026]
s2、将步骤s1得到的憎水剂包裹的格列齐特与卡波姆、乳糖、聚维酮和硬脂酸镁进行终混并混合均匀，混合转速为12rpm，混合时间为5min；
[0027]
s3、将步骤s2所得总混合物按标准片重进一步压片，压片机转速20-30rpm，即得。
[0028]
实施例2
[0029]
每片格列齐特片(ⅱ)药物组合物组分如下：格列齐特80mg、二甲硅油30mg、乳糖 24mg、卡波姆15mg、聚维酮5mg、硬脂酸镁1mg。
[0030]
制备方法同实施例1。
[0031]
实施例3
[0032]
每片格列齐特片(ⅱ)药物组合物组分如下：格列齐特80mg、二甲硅油20mg、乳糖 34mg、卡波姆20mg、聚维酮5mg、硬脂酸镁1mg。
[0033]
制备方法同实施例1。
[0034]
对比例1
[0035]
每片格列齐特片(ⅱ)药物组合物组分如下：格列齐特80mg、乳糖59mg、卡波姆15mg、聚维酮5mg、硬脂酸镁1mg。
[0036]
制备方法为：
[0037]
a1、配制一定比例的聚维酮溶液作粘合剂，溶剂为50％乙醇；
[0038]
a2、将步骤a1制得的粘合剂对格列齐特、卡波姆和乳糖进行湿法制粒，搅拌速度为 300
±
20rpm，切割刀转速为1200
±
200rpm，湿制粒时间为3min，过20目筛；
[0039]
a3、步骤a1制得的产物在流化床40℃以下烘干至干燥失重低于2.0％，出料过24目筛；
[0040]
a4、外加硬脂酸镁终混并混合均匀，混合转速为12rpm，混合时间为5min；
[0041]
a5、将步骤a4所得总混合物按标准片重进一步压片，压片机转速20-30rpm，即得。
[0042]
对比例2
[0043]
每片格列齐特片(ⅱ)药物组合物组分如下：格列齐特80mg、乳糖58mg、卡波姆15mg、聚维酮5mg、硬脂酸镁2mg。
[0044]
制备方法为：
[0045]
b1、格列齐特原料和乳糖、卡波姆、聚维酮、50％处方量硬脂酸镁预混3min后进行干法制粒，工艺参数如下：油压为30-50bar、粉粹机转速为90-150rpm、整粒机转速为 150-200rpm、推料速度为40-100rpm，其中＞24目颗粒为不得少于25％；
[0046]
b2、将步骤1得到的干法颗粒外加剩余硬脂酸镁进行终混并混合均匀，混合转速为 12rpm，混合时间为5min；
[0047]
b3、将步骤b2所得总混合物按标准片重进一步压片，压片机转速20-30rpm，即得；对比例3
[0048]
每片格列齐特片(ⅱ)药物组合物组分如下：格列齐特80mg、二甲硅油20mg、乳糖 54mg、聚维酮5mg、硬脂酸镁1mg。
[0049]
制备方法为：
[0050]
c1、将格列齐特原料和二甲硅油在高剪切混合机中混和20min后出料，混合转速为 15000rpm，常温密封保存12h以上；
[0051]
c2、将步骤c1得到的混合物外加乳糖、聚维酮和硬脂酸镁进行终混并混合均匀，混合转速为12rpm，混合时间为5min；
[0052]
c3、将步骤c2所得总混合物按标准片重进一步压片，压片机转速20-30rpm，即得。
[0053]
将实施例1-3以及对比例1-3所制得的产品与达美康进行测试，ph8.6(30％乙醇磷酸盐缓冲液)介质溶出度结果如表1所示：
[0054]
表1
[0055][0056]
将实施例1-3以及对比例1-3所制得的产品与达美康分别于40℃、75％rh条件下进行加速稳定性实验，测定有关物质，结果如表2所示：
[0057]
表2
[0058][0059][0060]
从上述实验结果可知，按照本发明的制备方法所制备的格列齐特片拥有更优的稳定性和较好的溶出，尤其是实施例1所制得产品具有与达美康相近的缓释曲线，并且在影响因素期间有关物质无明显增长，加速条件下也无明显增长。本发明利用二甲硅油对格列齐特原料进行高剪切混合，使其均一性好且有效包裹原料，保证其稳定性，控制有关物质的增长，外加卡波姆既能促进这疏水性混合物的溶出，又能控制释放的速率，达到缓慢释放的效果。
[0061]
应当理解的是，本发明的上述具体实施方式仅仅用于示例性说明或解释本发明的原理，而不构成对本发明的限制。因此，在不偏离本发明的精神和范围的情况下所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。此外，本发明所附权利要求旨在涵盖落入所附权利要求范围和边界、或者这种范围和边界的等同形式内的全部变化和修改例。