包含微晶纤维素的可直接压制的组合物1.本技术是申请号为201580040684.0专利申请的分案申请。2.本发明涉及用于制备片剂的可直接压制的组合物，所述组合物以共混物的形式包含细粒聚乙烯醇(pva)和细粒微晶纤维素(mcc)。本发明的主题还有混合物的用途及其制备方法。
背景技术：
：：3.聚乙烯醇(pva)是特别关于其聚合度及其粘度能够以各种品质获得的合成聚合物。4.聚乙烯醇通过聚乙酸乙烯酯的碱性水解获得。聚乙酸乙烯酯又通过乙酸乙烯酯的自由基聚合获得。通过不同链长和不同水解度的所使用的聚乙酸乙烯酯可以获得具有各种物理性能的聚乙烯醇(pva)。5.聚乙烯醇特别在多个应用领域(例如油漆、纸、织物、化妆品以及制药(包括给药体系)等)中用作成膜剂、粘附凝胶和粘度调节剂。6.在制药工业中特别感兴趣的是pva在制药制剂(例如眼科制剂)中作为包衣片剂的成膜剂、作为颗粒中的粘合剂或作为膏药中的涂层组分以及在给药体系中的用途。非常特别感兴趣的是各种类型的pva在具有延长的活性成分释放的固体口服制药剂型的制剂(例如所谓的ꢀ“缓释片剂”)中的用途。在所述片剂中，活性成分在pva基质中以微细分布的形式存在。7.在口服之后，在所述含聚合物的制药制剂中以如下方式实现延缓的活性成分释放：片剂在例如口或胃肠道中的液体的存在下不直接溶解而是溶胀并且形成凝胶，仅通过扩散和凝胶基质在胃肠道中的缓慢侵蚀从所述凝胶中逐步释放活性成分。缓释片剂的延缓的活性成分释放又造成近似恒定的活性成分血液水平，因此造成更好的治疗效果。8.这意味着通过所述盖伦改性片剂，能够以受控方式在更长的时间内从剂型向体内释放活性成分，从而在更长的时间(数小时)内保持有治疗效果的药物血液水平。9.不同于在服用之后立即释放活性成分的片剂，所述缓释制剂的两个主要优点在于：一方面避免了不希望的可能具有毒性的api(api：药用活性成分)血液水平/血浆水平，并且片剂的服用频率降低(例如仅1次/天，而不是3次/天)，因此改进所谓的“患者依从性”，同时改进药物处理的治疗结果。10.然而，根据各种药典(欧洲药典ph.eur；美国药典(usp)和日本药典(jp或jpe))专门用于制药制剂的已知的聚乙烯醇不能或只有在特定条件下才能通过压力作用直接压片。11.就此而言的一个特别的问题在于，如何以简单方式制备主要由作为活性成分赋形剂的相应pva组成的片剂，其中活性成分均匀分布。通常只有在较高比例的其它粘合剂(例如乳糖)和润滑剂和可能的其它添加剂的存在下才能实现含pva的制剂的可直接压片性。通常在水溶液或醇溶液的存在下制备使用pva作为活性成分载体的制剂。例如已知通过如下方式制备具有延长时间的活性成分释放的相应片剂：在湿法造粒之后在其它掺加剂的存在下压制活性成分和pva。湿法造粒的缺点在于，必须通过使用大量能量重新除去湿法造粒所需的溶剂。12.本发明的目的13.通过上述内容可知，为了实现希望的缓释效果，通常使用溶胀聚合物作为基质，例如在胃和肠中润湿之后活性成分以时间受控的方式通过扩散过程和侵蚀过程从溶胀聚合物中释放并且用于吸收。当例如活性成分与通常用作缓释聚合物的羟丙基甲基纤维素(hpmc)之间存在不相容反应时或者当所使用的hpmc类型显示出不令人满意的活性成分释放特性时，通常使用聚乙烯醇(pva)。14.为了迅速开发具有缓释效果的片剂，制剂研究员需要可直接压制并且以时间受控的方式释放活性成分的溶胀聚合物。然而已知的粉末状pva本身不可直接压制，它们形成不能在制药实践中使用的具有不足硬度的片剂，因为它们例如具有不希望的破碎倾向或过高的磨损。15.因此为了迅速开发所述基于聚乙烯醇的缓释片剂，希望可直接压制的聚乙烯醇赋形材料。所述赋形材料使得无需进行为了使压片混合物可压制而通常必要的冗长和昂贵的造粒步骤。16.因此本发明的目的是提供可直接压制的缓释基质，所述缓释基质使得无需进行耗时的造粒方法；即无需进行例如由如下的步骤：使用造粒液体润湿，在混合系统或流化床设备中机械混合，以及用于除去造粒液体的后干燥方法和筛选，因此可以节省时间和能量，并且节省特殊造粒设备中的昂贵和耗时的投资。本发明的目的还在于，提供基于主要由pva组成的组合物的所述有利的可直接压制的缓释基质。本发明的目的还在于，提供可以将pva或市售pva品质转化成可直接压制的状态的方法。17.本发明的简要描述18.本发明的主题是可直接压制的共混物，所述共混物包含细粒聚乙烯醇(pva)和细粒微晶纤维素(mcc)，通过所述共混物可以提供具有缓释的活性成分释放的可直接压制的盖伦组合物。优选地，所述混合物为本发明的主题，其中所使用的细粒聚乙烯醇(pva)和细粒微晶纤维素(mcc)满足药典(ph.eur.、usp/nf和jpe)的要求。特别通过可直接压制的共混物实现本发明的目的的解决方案，所述共混物包含平均粒度dv50《100μm，优选平均粒度dv50《65μm，特别优选平均粒度dv50《20μm，特别是dv50在1μm-20μm范围内的细粒微晶纤维素。19.在根据本发明的具有改进性能的可直接压制的共混物中，所述细粒聚乙烯醇和细粒微晶纤维素基于重量以5:1至1:5的比例，优选以2:1至1:2的比例，特别优选以1:1的比例存在。20.根据本发明，相应的可直接压制的组合物可以包含符合药典ph.eur.、jpe和usp的18-88、26-88和40-88类型的细粒聚乙烯醇(pva)和品质介于其间的所有细粒聚乙烯醇，以及符合jpe和ph.eur.的28-99类型的细粒聚乙烯醇。21.特别通过可直接压制的共混物实现本发明的目的的解决方案，所述共混物包含符合ph.eur.并且通过乙酸乙烯酯的聚合和之后的聚乙酸乙烯酯的部分或几乎完全水解而获得的细粒聚乙烯醇(pva)。特别合适地，所述细粒聚乙烯醇具有在20000和150000g/mol之间的平均相对分子量，并且具有在3-70mpa.s范围内(在20℃下,在4ige％的溶液中测得)的根据ph.eur.的粘度，并且具有不大于280mgkoh/g的酯值(水解度》72.2摩尔％)。22.特别合适地，相应的可直接压制的共混物包含根据usp通过下式表征的作为水溶胀性树脂的聚乙烯醇(pva)23.(c2h4o)n24.其中25.n表示500至5000范围内的整数，26.并且所述聚乙烯醇通过聚乙酸乙烯酯的85-89ige％的水解获得。27.此外，本发明的主题还有具有数小时的延长的活性成分释放的含活性成分的片剂，更确切地说包含具有上述特征的细粒聚乙烯醇(pva)和细粒微晶纤维素(mcc)的共混物的片剂。28.此外发现，基于片剂的总重量，以1-99重量％的量，优选以5‑ꢀ95重量％的量，非常特别优选以10-90重量％的量包含相应的可直接压制的共混物的含活性成分的片剂具有希望的延长的活性成分释放。29.有利地，在使用低压力时，借助所述组合物已经可以获得具有特别高的片剂硬度的片剂，所述片剂在制备过程中出人意料地需要低的推出力，并且仅具有≤0.2重量％的低脆碎度。30.在使用根据本发明的共混物时，通过施加10kn的压力已经可以获得具有≥153n的片剂硬度和≤0.2重量％的脆碎度的片剂。在使用根据本发明的共混物时，通过以20kn的压力压制获得具有≥289n的片剂硬度和≤0.1重量％的脆碎度的片剂。31.使用所述共混物可以特别容易地制备具有延缓的活性成分释放的片剂，所述片剂单独或与其它活性成分组合地优选包含bcs类别i的活性成分。然而，如果希望并且存在临床需要，也可以通过根据本发明的方法将其它bcs类别的活性成分加工成具有缓释的活性成分释放的可直接压制的剂型。32.本发明的详细描述33.药剂的充分疗效通常取决于均匀剂量和每天需要多次给药，从而可以避免不希望的副作用。然而在患者依从性方面，每天多次给药是不希望的。因此为了给药一定的活性成分，希望提供片剂制剂，通过所述片剂制剂在数小时内缓慢地释放活性成分，从而在定期服用时在一天内建立基本上恒定的有效血液水平，但是一天仅需要服用一次。34.取决于待使用的活性成分，各种组合物的需要不同。根据待使用的活性成分的化学和物理性能，需要使用其它活性成分赋形剂和压片助剂，因为并非每种活性成分都与每种压片助剂相容，或者由于化学和物理性能而不能彼此加工。35.可以根据美国九十年代中期由gordonamidon研发的生物药剂分类系统(bcs)划分活性成分的生物治疗性，所述生物药剂分类系统同时是us-fda(食品和药物管理局)指南以及欧洲药品局指南的一部分，用于评价药剂的生物等效性。36.例如，bcs类别i的活性成分是具有高渗透能力的易溶性活性成分。其吸收仅受胃排空和肠排空的速度的控制。对于属于该类别但是希望在一整天内产生疗效的活性成分，尝试研发能够实现延缓且均匀的活性成分释放的制剂。37.生物药剂分类系统(简称bcs，英文：biopharmaceuticsclassificationsystem)描述了在口服药物时起重要作用的关联。所述系统基于g.amidon和同事的1995年的论文。作者在该论文中描述了药物的口服生物利用度主要受其溶解度、溶解速率以及通过生物膜的渗透性的影响(amidongl，lennernash，shahvp；crisonjr.atheoreticalbasisforabiopharmaceuticdrugclassification:thecorrelationofinvitroproductdissolutionandinvivobioavailability.pharmres.1995；12:413.)。38.对于bcs类别1的活性成分，溶解度和渗透性二者均是高的。39.这意味着当药物的溶解度和渗透性较高时，可以假设吸收速率主要由胃排空和肠排空的速度决定。40.自从2000年8月以来，美国药剂审批机关fda(食品和药物管理局)的审批流程中开始使用bcs系统。在一定前提下，在申请审批成品药剂时，当使用bcs系统证实新的成品药剂(fam)和所述药物的已经审批的fam肯定生物等效时，可以无需进行生物利用度研究和生物等效性研究。之后可以申请放弃(英文：waiver)进行昂贵并且在该情况下不必要的生物利用度研究的义务。为此，药物在各种药物形式中必须满足与主要参数溶解度、渗透性和溶解速率相关的一定要求。41.溶解度：42.最高剂量的药物必须完全溶解在最多250ml的ph值范围在ph1和ph7.5之间的含水溶解介质中。43.渗透性：44.当至少90％的给药剂量被人体吸收时，药物则具有高渗透性。这必须通过合适的数据加以证明(例如质量平衡研究)。45.溶解速度：46.药物形式必须保证迅速的药物释放。这必须通过合适的体外释放试验(转篮法或转片法)加以证明。至少85％的相应剂量必须在30分钟内在三种不同的释放介质(0.1nhcl、ph4.5缓冲液和ph6.8缓冲液)中释放。47.如上所述，本发明的目标是提供在数小时内均匀的易溶性活性成分。出人意料地通过使用聚合的活性成分赋形剂实现了所述问题的解决方案，其中聚合的活性成分赋形剂在生理液体(例如唾液或胃液和肠液)的存在下缓慢地形成凝胶并且从片剂基质中受控地通过扩散缓慢释放活性成分。48.聚乙烯醇(pva)适合于该目的，聚乙烯醇作为合成聚合物为水溶胀性树脂并且具有出色的成膜性能和乳化性能，并且在水溶液中形成凝胶。pva根据usp通过下式表征49.(c2h4o)n50.其中51.n表示500至5000范围内的整数。根据聚合物的分子尺寸及其化学组成，其性能(特别是关于水溶性以及可压片性)大幅变化。pva由聚乙酸乙烯酯制成，其中乙酸酯基团部分或完全水解从而获得醇基团。随着水解度的增加，聚合物在含水介质中的溶解度增加，但是聚合物的结晶度和熔点也增加。此外，玻璃化转变温度也依据水解度而变化。52.例如，38％水解的材料不具有熔点，但是具有约48℃的玻璃化转变温度，相反75％水解的材料具有约178℃的熔点，88％水解的材料具有约196℃的熔点，并且99％水解的材料具有约220℃的熔点，但是其中聚合物倾向于在高于200℃的温度下迅速分解。53.为了制备根据本发明的组合物，可以使用18-88、26-88和40-88型聚乙烯醇(pva)和品质介于其间的所有聚乙烯醇，包括根据jpe和ph.eur.的28-99型聚乙烯醇。54.尽管聚乙烯醇溶于水，但除了少数溶剂之外(例如以低溶解度溶于乙醇)其几乎不溶于几乎所有有机溶剂。聚合物的所述性能使得非常难以制备包含高比例pva并且可直接压片的片剂制剂。55.为了用在制药制剂中，根据各种药典列举了具有不同水解度的聚乙烯醇。56.欧洲药典规定，用在制药制剂中的经审批的聚乙烯醇必须具有不大于280的酯值和在20000和150000之间的平均相对分子量。水解百分比(h)可以通过如下方程计算：57.h＝((100-(0.1535)(ev))/(100-(0.0749)(ev)))x100，58.其中ev对应于聚合物的酯值。酯值表示皂化1g样品中的酯所需的氢氧化钾量的单位为mg的数据。酯值通过皂化值和酸值的差值计算。59.因此根据欧洲药典的专题论文，仅可使用水解百分比大于72.2％的pva聚合物。60.根据美国药典，适合用在制药剂型中的聚乙烯醇必须具有在85和89％之间的水解度百分比和500至5000的聚合度。聚合度(dm)通过如下方程计算：61.dm＝(摩尔质量)/((86)-(0.42(水解度)))62.根据欧洲药典专题论文可以用在制药制剂中的pva为水解度在72.2％和90％之间的pva，因此包括根据ph.eur.的pva(水解度大于72.2％但是小于90％)和根据usp的pva(水解度在85-89％之间)。这些pva品质具有14000g/mol至250000g/mol范围内的分子量。63.目前通过试验发现，对于片剂制剂的易加工性，不仅所使用的聚乙烯醇的水解度和因此结晶度起作用，而且所使用的市售pva品质的物理性能和外观形式也起作用。64.如上所述，具有相应的高水解度的聚乙烯醇只有在特定条件下才能直接压片，即其必须预先进行造粒步骤或者所使用的pva必须与其它压片助剂和易压缩粘合剂混合，使得在整体组合物中的聚乙烯醇的比例降低。65.目前通过试验出人意料地发现，特别细粒的聚乙烯醇可以实现直接压片性。当对用于制药制剂的合适的聚乙烯醇进行研磨和筛选时，可以获得相应的细粒聚乙烯醇。66.通过这种方式可以制备包含pva粉末的可直接压片的混合物，其中可以出人意料高地设定pva含量。67.进行的试验已表明，通过以合适的方式与其它聚合物助剂组合，这样预处理的聚乙烯醇的压片性可以得到进一步改进。亦即，经研磨的细粒粉末可以随后与其它合适的聚合物助剂组合，由此进一步改进所获得的共混物的压制性。68.在此发现，当经研磨的细粒聚乙烯与微晶纤维素混合时，获得压片性特别好的组合。为此可以使用被证明用于制药制剂的市售微晶纤维素，例如jrspharma的102和类型以及fmcbiopolymer的ph102类型。特别地，当所使用的微晶纤维素特别细粒时，显示出共混物的明显改进的压制性。69.对于可直接压制的缓释片剂的开发来说这是特别重要的，因为制剂研究员始终需要“更好的助剂”，即具有进一步改进的压制性的基质。其原因在于，寻求的是能够在直接压片过程中加工可压制性极差的api，然而使用具有低压制性的dc材料不能实现这一目的。70.此外在使用具有改进的压制性的可直接压制的压片基质时，可以减少其用量，从而可以制备具有更小重量和减小尺寸的片剂，其中获得的片剂也具有极好的片剂硬度(所谓的“稀释效应”)。对于所谓的“高剂量”缓释片剂来说，这些性能是特别引人注意的，因为减小的片剂尺寸改善了患者的吞咽，因此保证了依从性和由此的治疗效果。71.通过测试经研磨pva类型与各种微晶纤维素(mcc)的压片性的试验出人意料地发现，可以根据所使用的mcc类型降低或提高压制性。特别地，相比于其它mcc类型，类型avicelph105、vivapur101和avicelph101在相同的压力下实现片剂硬度的明显升高。这些mcc类型的详细研究表明，其与其它类型的区别在于其粒度。mcc的粒度dv50优选在17-67μm的范围内。已经显示，mcc粒度越精细，与细粒pva组合实现的片剂硬度越好。因此优选地，用于制备根据本发明的共混物的mcc类型的粒度(以dv50的形式通过激光衍射测得)尽可能地小于100μm，特别优选平均粒度小于70μm，特别优选小于20μm。相反在使用“粗粒”(高达100μm，特别是高达180μm)时，片剂硬度明显降低。72.就此而言特别出人意料地发现，正如本研究表明，非常明显只有所述mcc适合实现改进的可直接压制的性能；其它常规促进直接压制的赋形剂，例如可直接压制的磷酸氢钙(包括本身极易直接压片的(日本fujicemicalindustry))、可直接压制的山梨醇(例如sl400，德国merckkgaa)、可直接压制的甘露醇(例如m200，德国merckkgaa)或可直接压制的淀粉(例如淀粉1500，英国colorconlimited)在与pva组合时不显示该作用并且不能与pva形成可直接压制的粉末混合物。73.通过所述出人意料发现的效果，制剂研究员目前可以提供用于制备片剂的主要由pva和细粒微晶纤维素组成并且可直接压制的预混物，这加速了新的片剂制剂的研发过程。74.由于在直接压制基质中在相同pva/mcc比例下片剂硬度得到改进，制剂研究员目前能够将迄今不能压制或压制性差的活性成分转化成缓释片剂。此外，制剂研究员目前还能够将高剂量api转化成具有无问题地吞咽尺寸的“患者友好”的缓释片剂。此外对于相同的pva量，目前能够根据需要减少微晶纤维素的量，因此减小片剂重量和片剂尺寸而pva的缓释效果不会改变。相比于基于粗粒mcc类型的对比材料，这些材料造成更好的所谓的“稀释”效应。75.微晶纤维素(mcc)为制备药剂的最重要的压片助剂并且优选用作活性成分赋形剂，并且是几乎所有类型的口服剂型(例如片剂、胶囊、袋剂、颗粒等)的重要组分。具有通式(c6h10o5)n的微晶纤维素(mcc)在纯净形式下为白色可自由流动的粉末状纤维素，并且可以以不同粒度市售获得。在制药品质下，其满足usp标准。微晶纤维素特别充当减少卡路里的食品(例如沙拉酱、甜点和冰淇淋)的不可消化且不可吸收的纤维，充当隔离剂或赋形剂物质。如上所述，微晶纤维素在药剂中充当用于制备片剂的粘合剂或赋形剂物质。在本文中，微晶纤维素被证明特别适合直接压片并且导致对于合适的制剂具有短分解时间的硬质片剂。76.mcc由木质植物部分获得(并非来自废纸)。在此，使用稀盐酸在超过100℃的温度下使植物纤维素不含非结晶的纤维素部分。亦即，能够通过高纯度纤维素的部分水解和之后的纯化和干燥获得制药品质的mcc。在水解之后可以任选进行羧化，从而改进亲水性能。77.mcc不溶于水、醇和有机溶剂。mcc在水中形成由大量不溶微晶组成的三维基质，所述微晶形成稳定的触变凝胶。即使在由温度造成的相态变化时(例如在转变成冻结状态时或者在加热至较高温时)，mcc仍然保持其有利性能，使得mcc非常适合用于进一步加工的成品混合物。78.被证明适合实现足够片剂硬度的mcc是平均粒度dv50(以dv50的形式通过激光衍射测得)尽可能小于100μm，优选小于70μm，特别优选dv50在17-67μm范围内，特别优选小于20μm的市售类型。在此，所述细粒mcc类型优选具有在0.20至0.35g/cm3范围内，优选在0.20至0.31g/cm3范围内的堆积密度。满足这些标准并且有资格用在制药制剂中的合适的市售mcc品质例如为vivapur101(在空气流中干燥，通过激光衍射确定的平均粒度dv50为65μm，堆积密度0.26-0.31g/cm3)、avicelph101(平均粒度为50μm，堆积密度0.26-0.31g/cm3)以及avicelph105(喷雾干燥，通过激光衍射确定的平均粒度dv50为20μm，堆积密度0.20-0.30g/cm3)。79.然而根据本文描述的发明也可以使用本文未提及的满足本文描述的要求的其它市售产品。80.特别出人意料的是，通过组合合适的微晶纤维素与各种pva品质(特别是具有不同粘度的pva)，获得可直接压制的混合物，所述混合物根据需要主要由pva组成，任选也可以由相同比例的pva和微晶纤维素组成。当希望时，也可以使用细粒微晶纤维素的比例高于细粒聚乙烯醇的比例的混合物。81.被证明特别有利的是，在根据本发明的组合物中，所述细粒聚乙烯醇和细粒微晶纤维素的基于重量的比例在5:1至1:5的范围内，优选在2:1至1:2的范围内，特别优选1:1。所述共混物被证明特别适合制备具有延缓的活性成分释放的片剂。在密切混合之后，本文发现的pva和mcc的共混物具有0.38-0.48g/ml范围内的堆积密度和0.53-0.65g/ml范围内的夯实密度。82.由于细粒聚乙烯醇和细粒微晶纤维素的组合的所述有利性能，制剂研究员在制药工业以及食品工业或其它
技术领域：
：中获得材料，所述材料显著简化了具有延长的活性成分释放的固体压制剂型的研发工作。制剂研究员只需要混合待缓释的活性成分和根据本发明的pva-mcc组合，任选加入一些助剂(特别是润滑剂)然后在压片机上压制所述混合物。由于所述基质的特别好的压片性能，也能够开发具有活性成分的缓释片剂，所述缓释片剂本身实际上不适合直接压制并且必须在以常规方式进行的工艺中预先造粒。pva-mcc基质的使用节省了研发时间和设备投资，并且导致在研发和生产中的改进的过程可靠性。83.在压片过程中，在使用根据本发明的共混物时，一个有利的副作用在于，根据本发明的混合物导致相对低的推出力，由此相比于压片中通常使用的量，能够使用明显更少量的润滑剂进行加工。因此代替通常使用的1％的硬脂酸镁的加入量，只需要约四分之一的量，任选地甚至需要更少的量。在特定条件下还可以完全无需加入所述润滑剂。这造成颗粒间结合力的额外改进，即在相同的压力下获得更硬的片剂，其中可以实现可重现的活性成分释放。可重现的活性成分释放的原因在于，释放基本上受pva含量的控制，加入更少的疏水性硬脂酸镁仅对释放行为产生轻微影响。84.本发明还涉及用于影响仅具有低压制性的细粒pva品质(特别是经研磨pva)的压片性能的方法。通过试验发现，细粒pva通过与细粒mcc组合可以转变成可直接压制的形式。85.细粒pva特别适合用作缓释基质，因为其通常极易使用从而制备具有待缓释的活性成分的均匀混合物。为了在每个单独片剂中始终获得相同的活性成分量，均匀混合物对于单次剂量精确度含量均匀度摂来说具有重要意义。86.此外具有细粒pva品质的这种类型的制剂的优点在于，细pva颗粒的较大表面造成在胃肠道中润湿之后形成均匀的凝胶层，当患者服用片剂时这造成活性成分以可重现的并且还任选延长扩散通过凝胶。87.工序88.为了制备根据本发明的共混物，使经研磨的细粒聚乙烯醇(pva)与所选择的细粒微晶纤维素(mcc)密切混合并且转化成共混物，所述共混物出色地适合作为可直接压制的压片基质。这是特别出人意料的，因为这样的pva与市面上的其它(本身也极易压制的)可直接压片的助剂的掺合物不能与粉末状pva(特别地也不能与任意微晶纤维素)显示出所述直接压制效果。只有当组合细粒pva和特别细粒的微晶纤维素时，才能形成可直接压制的共混物。89.有利地，使用根据本发明的细粒共混物可以将压制性较差的活性成分转化成制剂，所述制剂可以非常容易地压制成片剂而无需其它预处理。通过所制备的包含相应共混物作为活性成分赋形剂的片剂还显示，这样制备的片剂可以在极长的时间内以受控方式释放活性成分。取决于所使用的活性成分和细粒聚乙烯醇与微晶纤维素的混合比例，相应的含活性成分的片剂显示出至少2小时，优选超过至少6小时，特别优选至少8小时，特别优选至少10小时的延缓的活性成分释放，非常特别优选长达12小时的活性成分释放。90.由于关于片剂制剂的制备并没有以结合方式定义术语“可直接压制”，在本说明书中使用市面上的极易压制的甘露醇(m200(甘露醇)，适合用作赋形剂expph.eur，bp，jp，usp，e421，货号1.00419，merckkgaa，达姆施塔特，德国)的压制行为作为对比标准。目的是特别使包含更大量细粒pva结合细粒微晶纤维素的可直接压制的共混物在压制性方面尽可能地接近m200的行为。91.通过进行的试验发现，基于片剂的总重量，以共混物的形式以1-99重量％的量，优选以5-95重量％的量，非常特别优选以10-90重量％的量包含根据本发明的组合物的含活性成分的片剂具有希望的特别好的压制性。有利地，在使用低压力时，通过这样的组合物正如希望的已经可以获得具有特别高的片剂硬度的片剂，所述片剂在制备过程中出人意料地需要低的推出力。在使用20kn的压力时已经可以获得具有高达462n的片剂硬度的片剂，所述片剂仅需要小于60n的推出力。此外正如通过合适的试验表明，所述片剂仅具有低的脆碎度。92.因此，通过本发明提供可直接压制的组合物的制备方法，所述组合物具有延长的活性成分释放和特别好的压制性，由此制备细粒微晶纤维素(mcc)和细粒聚乙烯醇(pva)的共混物，其中将聚乙烯醇研磨成平均粒度dv50在50至260μm范围内、堆积密度在0.55至0.62g/ml范围内并且休止角在35至38°范围内的细粒粉末并且通过800μm的筛进行筛选，并且使所获得的粉末与细粒微晶纤维素(mcc)混合，所述细粒微晶纤维素具有《100μm范围内的平均粒度dv50，优选dv50《70μm的平均粒度，特别优选17至67μm范围内的平均粒度dv50，特别是17μm-20μm范围内的dv50，并且具有0.20至0.35g/cm3范围内，优选0.20至0.31g/cm3范围内的堆积密度。通过这种方式获得可直接压制的共混物，所述共混物根据需要可以与不同的活性成分混合并且压制成具有延缓的活性成分释放的片剂。93.下文给出的实施例公开了用于制备根据本发明的pva-mcc共混物的方法和条件。对于本领域技术人员不言而喻的是，除了本文描述的方法之外，还可以使用其它方法来研磨和混合起始物质。94.相比于通过细粒pva与其它(也特别适合压片的)赋形物质的组合获得的不足的压制性，通过实施例可知pva-mcc组合的特别的优点。95.在掺合根据本发明的细粒pva-mcc基质和本身差压制性的粉末状抗坏血酸并且加入非常少量的硬脂酸镁作为润滑剂时，可以通过简单的直接压片获得具有足够硬度和低机械磨损的片剂，所述片剂可以无问题地进行进一步处理，例如装入泡罩包装或者被患者从推挤式包装中无损坏的取出。相应的含活性成分的片剂表明，可以保证在数小时内从所述pva-mcc基质片剂中延长地释放活性成分。96.附图列表：97.在附图中，图1至4以图表方式显示了试验结果用于进行说明：98.图1：压力-片剂硬度特性(得自表1b)99.图2：压力-片剂硬度特性(得自表2b)100.图3：压力-片剂硬度特性(得自表3b)101.图4：压力-片剂硬度特性(得自表4b)实施例102.本说明书使得本领域技术人员能够全面地实施本发明。虽然没有其它论述，因此假设本领域技术人员可以在最宽的范围内利用上述说明。103.当描述不清楚时，不言而喻应当参见所引用的出版物和专利文献。因此这些文献被视为是本说明书的公开的一部分。104.为了便于理解和说明本发明，下文给出实施例，所述实施例落入本发明的保护范围内。实施例也用于说明可能的变体形式。然而由于所描述的发明原理的普遍适用性，实施例不用于缩小本技术的保护范围。105.此外，对于本领域技术人员不言而喻的是，在给出的实施例和其它说明中，组合物中包含的组分的量始终合计100重量％或100摩尔％，以整个组合物计，即使当通过给出的百分比范围得出更高的值时也不能超过100重量％或100摩尔％。如果没有另外声明，百分比数据为重量％或摩尔％，除了以体积数据给出的比例之外。106.在实施例和说明书以及权利要求书中给出的温度以℃表示。107.各个实施例中给出了根据本发明的特定pva-mcc组合的制备条件。非常特别合适的是fmcbiopolymer公司的mcc类型avicelph105(实施例a1-a4)和avicelph101(实施例c1-c4)以及jrspharma公司的vivapur101类型(实施例b1-b4)。在使用相当的压力时通过这些材料获得最硬的片剂，即这些特定组合显示出最佳的“稀释”ꢀ潜力。108.所使用的材料的表征109.1.所使用的pva类型及其性能：110.1.1待研磨原料111.1.1.1.pva4-88，聚乙烯醇4-88，适用于赋形剂expph.eur.，usp，jpe，货号1.41350，德国达姆施塔特merckkgaa112.1.1.2.pva18-88，聚乙烯醇18-88，适用于赋形剂expph.eur.，usp，jpe，货号1.41355，德国达姆施塔特merckkgaa113.1.1.3.pva26-88，聚乙烯醇26-88，适用于赋形剂expph.eur.，usp，jpe，货号1.41352，德国达姆施塔特merckkgaa114.1.1.4.pva40-88，聚乙烯醇40-88，适用于赋形剂expph.eur.，usp，jpe，货号1.41353，德国达姆施塔特merckkgaa115.1.1.5.pva28-99，聚乙烯醇28-99，适用于赋形剂expjpe，货号1.41356，德国达姆施塔特merckkgaa116.这些pva类型以数毫米大的粗颗粒的形式存在，其在所述形式下不能用作可直接压制的压片基质。117.大颗粒不允许可重现地填充冲模，因此在(循环)压片机的高旋转速度下也不允许恒定的片剂重量。此外只有细粒pva可以保证活性成分的均匀分布而不会出现在片剂中的分离效应。为了保证生产的每个片剂中的活性成分的单剂量精确度(含量均匀度)，这是必不可少的。此外，只有通过细粒pva才可以保证对于可重现缓释来说必不可少的整个片剂本体中的均匀的凝胶形成。118.出于这些原因，在用作可直接压制的缓释基质之前，对上述粗粒pva类型必须进行粉碎，即研磨。119.1.2经研磨pva类型120.1.2.1.经研磨pva4-88，获自聚乙烯醇4-88，货号1.41350121.1.2.2.经研磨pva18-88，获自聚乙烯醇18-88，货号1.41355122.1.2.3.经研磨pva26-88，获自聚乙烯醇26-88，货号1.41352123.1.2.4.经研磨pva40-88，获自聚乙烯醇40-88，货号1.41353124.1.2.5.经研磨pva28-99，获自聚乙烯醇28-99，货号1.41356125.研磨：126.在德国奥格斯堡公司hosokawaalpine的200as型aeroplex螺旋喷射磨机上使用液氮以低温研磨的方式在0℃至负30℃下进行对pva类型的研磨。所得的经研磨pva类型的产品性能(特别是粉末特征值例如堆积密度、夯实密度、休止角、bet表面积、bet孔体积以及粒度分布)列于下表：127.堆积密度、夯实密度、休止角、bet表面积、bet孔体积：128.(测量方法的细节参见如下方法)[0129][0130]*经研磨pva[0131]通过激光衍射使用干式分散(1bar背压)确定的粒度分布：[0132]单位为μm(测量方法的细节参见如下方法)[0133][0134]*经研磨pva[0135]通过激光衍射使用干式分散(2bar背压)确定的粒度分布：[0136]单位为μm(测量方法的细节参见如下方法)[0137][0138][0139]*经研磨pva[0140]通过激光衍射使用干式分散(3bar背压)确定的粒度分布：[0141]单位为μm(测量方法的细节参见如下方法)[0142][0143]*经研磨pva[0144]通过激光衍射使用湿式分散(在稀液硅油中)确定粒度分布：[0145]单位为μm(测量方法的细节参见如下方法)[0146][0147]*经研磨pva[0148]通过塔式筛分确定粒度分布：[0149]单位为重量百分比(测量方法的细节参见如下方法)[0150][0151][0152]*经研磨pva[0153]2.用于制备具有聚乙烯醇(经研磨)的掺合物的微晶纤维素(mcc)[0154]2.1ph101，微晶纤维素，ph.eur.，nf，jp，美国fmcbiopolymer[0155]2.2ph102，微晶纤维素，ph.eur.，nf，jp，美国fmcbiopolymer[0156]2.3ph102scg，微晶纤维素，ph.eur.，nf，jp，美国fmcbiopolymer[0157]2.4ph105，微晶纤维素，ph.eur.，nf，jp，美国fmcbiopolymer[0158]2.5类型12，微晶纤维素，ph.eur.，nf，jp，德国罗森贝格jrspharma[0159]2.6类型101，微晶纤维素，ph.eur.，nf，jp，德国罗森贝格jrspharma[0160]2.7类型102premium，微晶纤维素，ph.eur.，nf，jp，德国罗森贝格jrspharma[0161]2.8类型200，微晶纤维素，ph.eur.，nf，jp，德国罗森贝格jrspharma[0162]2.990m，微晶纤维素，ph.eur.，nf，jp，德国罗森贝格jrspharma[0163]2.10lp200，微晶纤维素，ph.eur.，nf，jp，德国罗森贝格jrspharma[0164]2.11m302，微晶纤维素，ph.eur.，nf，jp，bp，usp，中国台湾mingtaichemicalco.ltd.，[0165]通过激光衍射使用干式分散(1bar背压)确定的粒度分布：[0166]单位为μm(测量方法的细节参见如下方法)[0167][0168]通过激光衍射使用干式分散(2bar背压)确定的粒度分布：[0169]单位为μm(测量方法的细节参见如下方法)[0170][0171][0172]通过激光衍射使用干式分散(3bar背压)确定的粒度分布：[0173]单位为μm(测量方法的细节参见如下方法)[0188]3.休止角：根据diniso4324：1983(德国版本)[0189]-数据单位为“度”[0190]4.根据bet确定的表面积：根据s.brunauer等人的文献“betsurfaceareabynitrogenabsorption”(journalofamericanchemicalsociety，60，9，1983)的评估和程序，设备：micromeriticsinstrumentcorporation公司(美国)的asap2420；氮气；样品重量：约3,0000g；加热：50℃(5h)；加热速率3k/min；通过三次确定得到算术平均数据[0191]5.通过激光衍射使用干式分散确定粒度：具有分散单元scirocco2000的mastersizer2000(英国malverninstrumentsltd.公司)，在1、2和3bar的背压下确定；fraunhofer评估；分散剂ri：1.000，遮蔽极限：0.1-10.0％，托盘类型：一般目的，背景时间：7500毫秒，测量时间：7500毫秒，根据iso13320-1的程序以及来自设备生产商的技术手册和说明书的信息；数据单位为体积％[0192]6.通过激光衍射使用湿式分散确定粒度：具有湿式分散单元hydro2000sm的mastersizer2000(英国malverninstrumentsltd.公司)；分散介质：稀液硅油(生产商：德国evonicgoldschmidtgmbh；生产商名称：tegiloxan3，生产商货号：9000305)；分散剂ri：1.403；搅拌速度：2500rpm；托盘类型：一般目的；背景时间：7500毫秒；测量时间：7500毫秒，遮蔽极限：7.0-13.0％；根据iso13320-1的程序以及来自设备生产商的技术手册和说明书的信息；数据单位为体积％[0193]工序：用稀液硅油填充悬浮室，按份加入样品直至达到目标遮蔽范围(7.0-13.0％)，并且在2分钟的等待时间之后开始测量。[0194]7.通过干式筛选经由筛选塔确定粒度：retschas200对照，retsch公司(德国)；物质量：约110.00g；筛选时间：30分钟；振幅强度：1mm；间隔：5秒；根据diniso3310的具有金属丝织物的分析筛；网孔宽度(单位μm)：710、600、500、400、355、300、250、200、150、100、75、50、32；表格中的每个筛选粒度级的分布量的单位为“样品重量的重量％”[0195]8.以如下方式进行压片试验：[0196]具有根据试验部分给出的组成的混合物在封闭的不锈钢容器(容积：约2l，高度：约19.5cm，外部直径：约12cm)中在实验室滚筒混合器(瑞士turbulat2a，willya.bachofen公司)中混合5分钟。[0197]作为硬脂酸镁，使用通过250μm筛的partecklubmst(植物性硬脂酸镁)emproveexpph.eur.，bp，jp，nf，fcc货号1.00663(德国merckkgaa)。[0198]在具有评估系统catman5.0(德国hottingerbaldwinmesstechnik–hbm公司)的仪表化偏心压片机korschek0-dms(德国korsch公司)上压制成500mg片剂(11mm冲模，圆形，平面，具有棱边)。[0199]根据试验的压力(标称设置：～5、～10、～20和～30kn；有效测得的实际值在实施例中给出)，制备至少100个片剂从而评估压制数据并且确定盖伦特征值。[0200]片剂硬度、直径和高度：erwekamulticheck5.1(德国erweka公司)；对于每个压力分别由20次片剂测量获得的平均数据(算术平均值)。在制备片剂一天之后进行测量。[0201]片剂磨损：脆碎度试验设备ta420(德国erweka公司)；根据ph.eur.第7版“vonnichtüberzogenentabletten”的设备参数和测量程序。在制备片剂一天之后进行测量。[0202]片剂质量：称重20个片剂/压力获得平均值(算数平均值)：具有天平sartoriuscpa64(德国sartorius公司)的multicheck5.1(德国erweka公司)。在制备片剂一天之后进行测量。[0203]试验结果[0204]通过试验发现，特别地只有具有三种特定的微晶纤维素(mcc)的共混物才能实现良好的压制性。[0205]通过试验还发现，显然并非所有市售获得的mcc类型在与经研磨pva的共混物中显示出压制性的改进。[0206]由于没有以结合方式定义术语“可直接压制”，使用市面上的极易压制的甘露醇(m200(甘露醇)，适合用作赋形剂expph.eur.，bp，jp，usp，e421，货号100419，merckkgaa，达姆施塔特，德国)的压制行为作为标准。目的是特别使可直接压制的pva(以共混物的形式)在压制性方面尽可能地接近m200的行为。通过试验发现，基于经研磨的细粒聚乙烯醇和细粒微晶纤维素(例如市售获得的产物avicelph105(实施例a1-a4)、vivapur101(实施例b1-b4)和avicelph101(实施例c1-c4))的共混物具有非常特别良好的压制性。相比于被视为特别容易直接压制的m200的压制性，这些压制性相当或甚至明显更好。[0207]这些特定的pva-mcc共混物因此特别适合作为基质从而与差压制性的活性成分组合在直接压片中配制缓释片剂。[0208]步骤：[0209]1a.[0210]制备由市面上的各种微晶纤维素和经研磨pva类型4-88的掺合物[0211]1b.[0212]压制所述掺合物(加入0.25重量％的lubmst)并且关于参数片剂硬度、片剂质量、片剂高度、片剂磨损以及必要推出力进行片剂表征[0213]2a.[0214]制备由市面上的各种微晶纤维素和经研磨pva类型18-88的掺合物[0215]2b.[0216]压制所述掺合物(加入0.25重量％的lubmst)并且关于参数片剂硬度、片剂质量、片剂高度、片剂磨损以及必要推出力进行片剂表征[0217]3a.[0218]制备由市面上的各种微晶纤维素和经研磨pva类型26-88的掺合物[0219]3b.[0220]压制所述掺合物(加入0.25重量％的lubmst)并且关于参数片剂硬度、片剂质量、片剂高度、片剂磨损以及必要推出力进行片剂表征[0221]4a.[0222]制备由市面上的各种微晶纤维素和经研磨pva类型40-88的掺合物[0223]4b.[0224]压制所述掺合物(加入0.25重量％的lubmst)并且关于参数片剂硬度、片剂质量、片剂高度、片剂磨损以及必要推出力进行片剂表征[0225]a)试验结果：[0226]1a.可直接压制的赋形物质与经研磨pva类型4-88的掺合物的制备[0227]一般说明：使经研磨pva4-88穿过800μm的手筛从而除去可能的粗粒和团块。称重300g筛选的物料并且将其置入2l涡流混合容器，加入300g相应的表1a的微晶纤维素并且在涡流混合器t2a中混合5分钟。[0228]表1a：经研磨pva4-88与微晶纤维素的共混物的组成[0229][0230]*：经研磨pva[0231]1b.压制掺合物并且进行片剂表征[0232]一般说明：在涡流混合容器中分别使498.75g如上制得的实施例a1-c1或对比例d1-g1的共混物与1.25g硬脂酸镁混合，在涡流混合器t2a中再混合5分钟并且在偏心压机korschek0-dms上压片。[0233]将1％lubmst掺合的m200充当对比样。备注：由于所得的极高推出力，因此在使用少量硬脂酸镁的情况下不能压制m200。[0234]表1b：经研磨pva4-88与微晶纤维素的共混物的压片数据[0235]说明：[0236]a：压力[kn][0237]b：1天之后的片剂硬度[n][0238]c：片剂质量[mg][0239]d：片剂高度[mm][0240]e：磨损[％][0241]f：推出力(n)[0242][0243][0244]图1中以图表方式显示了明显不同的压力-片剂硬度特性用于进行更好的说明。[0245]2a.可直接压制的赋形物质与经研磨pva类型18-88的掺合物的制备[0246]一般说明：使经研磨pva18-88穿过800μm的手筛从而除去可能的粗粒和团块。称重300g筛选的物料并且将其置入2l涡流混合容器，加入300g相应的表2a的微晶纤维素并且在涡流混合器t2a中混合5分钟。[0247]表2a：经研磨pva18-88与微晶纤维素的共混物的组成[0248][0249][0250]*：经研磨pva[0251]2b.掺合物的压制和片剂表征[0252]一般说明：[0253]在涡流混合容器中分别使498.75g如上制得的实施例a2-c2或对比例d2-g2的共混物与1.25g硬脂酸镁混合，在涡流混合器t2a中再混合5分钟并且在偏心压机korschek0-dms上压片。[0254]将1％lubmst掺合的m200充当对比样。备注：由于所得的极高推出力，因此在使用少量硬脂酸镁的情况下不能压制m200。[0255]表2b：经研磨pva18-88与微晶纤维素的共混物的压片数据[0256]说明：[0257]a：压力[kn][0258]b：1天之后的片剂硬度[n][0259]c：片剂质量[mg][0260]d：片剂高度[mm][0261]e：磨损[％][0262]f：推出力(n)[0263][0264][0265]图2中以图表方式显示了明显不同的压力-片剂硬度特性用于进行更好的说明。[0266]3a.可直接压制的赋形物质与经研磨pva类型26-88的掺合物的制备[0267]一般说明：使经研磨pva26-88穿过800μm的手筛从而除去可能的粗粒和团块。称重300g筛选的物料并且将其置入2l涡流混合容器，加入300g相应的表3a的微晶纤维素并且在涡流混合器t2a中混合5分钟。[0268]表3a：经研磨pva26-88与微晶纤维素的共混物的组成[0269][0270][0271]*：经研磨pva[0272]3b.压制掺合物并且进行片剂表征[0273]一般说明：在涡流混合容器中分别使498.75g如上制得的实施例a3-c3或对比例d3-k3的共混物与1.25g硬脂酸镁混合，在涡流混合器t2a中再混合5分钟并且在偏心压机korschek0-dms上压片。[0274]将1％lubmst掺合的m200充当对比样。备注：由于在其他方面所得的极高推出力，因此在使用少量硬脂酸镁的情况下不能压制m200。[0275]表3b：经研磨pva26-88与微晶纤维素的共混物的压片数据[0276]说明：[0277]a：压力[kn][0278]b：1天之后的片剂硬度[n][0279]c：片剂质量[mg][0280]d：片剂高度[mm][0281]e：磨损[％][0282]f：推出力(n)[0283][0284][0285][0286]图3中以图表方式显示了明显不同的压力-片剂硬度特性用于进行更好的说明。[0287]4a.可直接压制的赋形物质与经研磨pva类型40-88的掺合物的制备[0288]一般说明：使经研磨pva40-88穿过800μm的手筛从而除去可能的粗粒和团块。称重300g筛选的物料并且将其置入2l涡流混合容器，加入300g相应的表4a的微晶纤维素并且在涡流混合器t2a中混合5分钟。[0289]表4a：经研磨pva40-88与微晶纤维素的共混物的组成[0290][0291]*：经研磨pva[0292]4b.压制掺合物并且进行片剂表征[0293]一般说明：在涡流混合容器中分别使498.75g如上制得的实施例a4-c4或对比例d4-g4的共混物与1.25g硬脂酸镁混合，在涡流混合器t2a中再混合5分钟并且在偏心压机korschek0-dms上压片。[0294]与1％lubmst混合的m200充当对比样。备注：由于在其他方面所需的极高推出力，因此在使用少量硬脂酸镁的情况下不能压制m200。[0295]表4b：经研磨pva40-88与微晶纤维素的共混物的压片数据[0296]说明：[0297]a：压力[kn][0298]b：1天之后的片剂硬度[n][0299]c：片剂质量[mg][0300]d：片剂高度[mm][0301]e：磨损[％][0302]f：推出力(n)[0303][0304][0305]图4中以图表方式显示了明显不同的压力-片剂硬度特性用于进行更好的说明。当前第1页12当前第1页12
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：：3.聚乙烯醇(pva)是特别关于其聚合度及其粘度能够以各种品质获得的合成聚合物。4.聚乙烯醇通过聚乙酸乙烯酯的碱性水解获得。聚乙酸乙烯酯又通过乙酸乙烯酯的自由基聚合获得。通过不同链长和不同水解度的所使用的聚乙酸乙烯酯可以获得具有各种物理性能的聚乙烯醇(pva)。5.聚乙烯醇特别在多个应用领域(例如油漆、纸、织物、化妆品以及制药(包括给药体系)等)中用作成膜剂、粘附凝胶和粘度调节剂。6.在制药工业中特别感兴趣的是pva在制药制剂(例如眼科制剂)中作为包衣片剂的成膜剂、作为颗粒中的粘合剂或作为膏药中的涂层组分以及在给药体系中的用途。非常特别感兴趣的是各种类型的pva在具有延长的活性成分释放的固体口服制药剂型的制剂(例如所谓的ꢀ“缓释片剂”)中的用途。在所述片剂中，活性成分在pva基质中以微细分布的形式存在。7.在口服之后，在所述含聚合物的制药制剂中以如下方式实现延缓的活性成分释放：片剂在例如口或胃肠道中的液体的存在下不直接溶解而是溶胀并且形成凝胶，仅通过扩散和凝胶基质在胃肠道中的缓慢侵蚀从所述凝胶中逐步释放活性成分。缓释片剂的延缓的活性成分释放又造成近似恒定的活性成分血液水平，因此造成更好的治疗效果。8.这意味着通过所述盖伦改性片剂，能够以受控方式在更长的时间内从剂型向体内释放活性成分，从而在更长的时间(数小时)内保持有治疗效果的药物血液水平。9.不同于在服用之后立即释放活性成分的片剂，所述缓释制剂的两个主要优点在于：一方面避免了不希望的可能具有毒性的api(api：药用活性成分)血液水平/血浆水平，并且片剂的服用频率降低(例如仅1次/天，而不是3次/天)，因此改进所谓的“患者依从性”，同时改进药物处理的治疗结果。10.然而，根据各种药典(欧洲药典ph.eur；美国药典(usp)和日本药典(jp或jpe))专门用于制药制剂的已知的聚乙烯醇不能或只有在特定条件下才能通过压力作用直接压片。11.就此而言的一个特别的问题在于，如何以简单方式制备主要由作为活性成分赋形剂的相应pva组成的片剂，其中活性成分均匀分布。通常只有在较高比例的其它粘合剂(例如乳糖)和润滑剂和可能的其它添加剂的存在下才能实现含pva的制剂的可直接压片性。通常在水溶液或醇溶液的存在下制备使用pva作为活性成分载体的制剂。例如已知通过如下方式制备具有延长时间的活性成分释放的相应片剂：在湿法造粒之后在其它掺加剂的存在下压制活性成分和pva。湿法造粒的缺点在于，必须通过使用大量能量重新除去湿法造粒所需的溶剂。12.本发明的目的13.通过上述内容可知，为了实现希望的缓释效果，通常使用溶胀聚合物作为基质，例如在胃和肠中润湿之后活性成分以时间受控的方式通过扩散过程和侵蚀过程从溶胀聚合物中释放并且用于吸收。当例如活性成分与通常用作缓释聚合物的羟丙基甲基纤维素(hpmc)之间存在不相容反应时或者当所使用的hpmc类型显示出不令人满意的活性成分释放特性时，通常使用聚乙烯醇(pva)。14.为了迅速开发具有缓释效果的片剂，制剂研究员需要可直接压制并且以时间受控的方式释放活性成分的溶胀聚合物。然而已知的粉末状pva本身不可直接压制，它们形成不能在制药实践中使用的具有不足硬度的片剂，因为它们例如具有不希望的破碎倾向或过高的磨损。15.因此为了迅速开发所述基于聚乙烯醇的缓释片剂，希望可直接压制的聚乙烯醇赋形材料。所述赋形材料使得无需进行为了使压片混合物可压制而通常必要的冗长和昂贵的造粒步骤。16.因此本发明的目的是提供可直接压制的缓释基质，所述缓释基质使得无需进行耗时的造粒方法；即无需进行例如由如下的步骤：使用造粒液体润湿，在混合系统或流化床设备中机械混合，以及用于除去造粒液体的后干燥方法和筛选，因此可以节省时间和能量，并且节省特殊造粒设备中的昂贵和耗时的投资。本发明的目的还在于，提供基于主要由pva组成的组合物的所述有利的可直接压制的缓释基质。本发明的目的还在于，提供可以将pva或市售pva品质转化成可直接压制的状态的方法。17.本发明的简要描述18.本发明的主题是可直接压制的共混物，所述共混物包含细粒聚乙烯醇(pva)和细粒微晶纤维素(mcc)，通过所述共混物可以提供具有缓释的活性成分释放的可直接压制的盖伦组合物。优选地，所述混合物为本发明的主题，其中所使用的细粒聚乙烯醇(pva)和细粒微晶纤维素(mcc)满足药典(ph.eur.、usp/nf和jpe)的要求。特别通过可直接压制的共混物实现本发明的目的的解决方案，所述共混物包含平均粒度dv50《100μm，优选平均粒度dv50《65μm，特别优选平均粒度dv50《20μm，特别是dv50在1μm-20μm范围内的细粒微晶纤维素。19.在根据本发明的具有改进性能的可直接压制的共混物中，所述细粒聚乙烯醇和细粒微晶纤维素基于重量以5:1至1:5的比例，优选以2:1至1:2的比例，特别优选以1:1的比例存在。20.根据本发明，相应的可直接压制的组合物可以包含符合药典ph.eur.、jpe和usp的18-88、26-88和40-88类型的细粒聚乙烯醇(pva)和品质介于其间的所有细粒聚乙烯醇，以及符合jpe和ph.eur.的28-99类型的细粒聚乙烯醇。21.特别通过可直接压制的共混物实现本发明的目的的解决方案，所述共混物包含符合ph.eur.并且通过乙酸乙烯酯的聚合和之后的聚乙酸乙烯酯的部分或几乎完全水解而获得的细粒聚乙烯醇(pva)。特别合适地，所述细粒聚乙烯醇具有在20000和150000g/mol之间的平均相对分子量，并且具有在3-70mpa.s范围内(在20℃下,在4ige％的溶液中测得)的根据ph.eur.的粘度，并且具有不大于280mgkoh/g的酯值(水解度》72.2摩尔％)。22.特别合适地，相应的可直接压制的共混物包含根据usp通过下式表征的作为水溶胀性树脂的聚乙烯醇(pva)23.(c2h4o)n24.其中25.n表示500至5000范围内的整数，26.并且所述聚乙烯醇通过聚乙酸乙烯酯的85-89ige％的水解获得。27.此外，本发明的主题还有具有数小时的延长的活性成分释放的含活性成分的片剂，更确切地说包含具有上述特征的细粒聚乙烯醇(pva)和细粒微晶纤维素(mcc)的共混物的片剂。28.此外发现，基于片剂的总重量，以1-99重量％的量，优选以5‑ꢀ95重量％的量，非常特别优选以10-90重量％的量包含相应的可直接压制的共混物的含活性成分的片剂具有希望的延长的活性成分释放。29.有利地，在使用低压力时，借助所述组合物已经可以获得具有特别高的片剂硬度的片剂，所述片剂在制备过程中出人意料地需要低的推出力，并且仅具有≤0.2重量％的低脆碎度。30.在使用根据本发明的共混物时，通过施加10kn的压力已经可以获得具有≥153n的片剂硬度和≤0.2重量％的脆碎度的片剂。在使用根据本发明的共混物时，通过以20kn的压力压制获得具有≥289n的片剂硬度和≤0.1重量％的脆碎度的片剂。31.使用所述共混物可以特别容易地制备具有延缓的活性成分释放的片剂，所述片剂单独或与其它活性成分组合地优选包含bcs类别i的活性成分。然而，如果希望并且存在临床需要，也可以通过根据本发明的方法将其它bcs类别的活性成分加工成具有缓释的活性成分释放的可直接压制的剂型。32.本发明的详细描述33.药剂的充分疗效通常取决于均匀剂量和每天需要多次给药，从而可以避免不希望的副作用。然而在患者依从性方面，每天多次给药是不希望的。因此为了给药一定的活性成分，希望提供片剂制剂，通过所述片剂制剂在数小时内缓慢地释放活性成分，从而在定期服用时在一天内建立基本上恒定的有效血液水平，但是一天仅需要服用一次。34.取决于待使用的活性成分，各种组合物的需要不同。根据待使用的活性成分的化学和物理性能，需要使用其它活性成分赋形剂和压片助剂，因为并非每种活性成分都与每种压片助剂相容，或者由于化学和物理性能而不能彼此加工。35.可以根据美国九十年代中期由gordonamidon研发的生物药剂分类系统(bcs)划分活性成分的生物治疗性，所述生物药剂分类系统同时是us-fda(食品和药物管理局)指南以及欧洲药品局指南的一部分，用于评价药剂的生物等效性。36.例如，bcs类别i的活性成分是具有高渗透能力的易溶性活性成分。其吸收仅受胃排空和肠排空的速度的控制。对于属于该类别但是希望在一整天内产生疗效的活性成分，尝试研发能够实现延缓且均匀的活性成分释放的制剂。37.生物药剂分类系统(简称bcs，英文：biopharmaceuticsclassificationsystem)描述了在口服药物时起重要作用的关联。所述系统基于g.amidon和同事的1995年的论文。作者在该论文中描述了药物的口服生物利用度主要受其溶解度、溶解速率以及通过生物膜的渗透性的影响(amidongl，lennernash，shahvp；crisonjr.atheoreticalbasisforabiopharmaceuticdrugclassification:thecorrelationofinvitroproductdissolutionandinvivobioavailability.pharmres.1995；12:413.)。38.对于bcs类别1的活性成分，溶解度和渗透性二者均是高的。39.这意味着当药物的溶解度和渗透性较高时，可以假设吸收速率主要由胃排空和肠排空的速度决定。40.自从2000年8月以来，美国药剂审批机关fda(食品和药物管理局)的审批流程中开始使用bcs系统。在一定前提下，在申请审批成品药剂时，当使用bcs系统证实新的成品药剂(fam)和所述药物的已经审批的fam肯定生物等效时，可以无需进行生物利用度研究和生物等效性研究。之后可以申请放弃(英文：waiver)进行昂贵并且在该情况下不必要的生物利用度研究的义务。为此，药物在各种药物形式中必须满足与主要参数溶解度、渗透性和溶解速率相关的一定要求。41.溶解度：42.最高剂量的药物必须完全溶解在最多250ml的ph值范围在ph1和ph7.5之间的含水溶解介质中。43.渗透性：44.当至少90％的给药剂量被人体吸收时，药物则具有高渗透性。这必须通过合适的数据加以证明(例如质量平衡研究)。45.溶解速度：46.药物形式必须保证迅速的药物释放。这必须通过合适的体外释放试验(转篮法或转片法)加以证明。至少85％的相应剂量必须在30分钟内在三种不同的释放介质(0.1nhcl、ph4.5缓冲液和ph6.8缓冲液)中释放。47.如上所述，本发明的目标是提供在数小时内均匀的易溶性活性成分。出人意料地通过使用聚合的活性成分赋形剂实现了所述问题的解决方案，其中聚合的活性成分赋形剂在生理液体(例如唾液或胃液和肠液)的存在下缓慢地形成凝胶并且从片剂基质中受控地通过扩散缓慢释放活性成分。48.聚乙烯醇(pva)适合于该目的，聚乙烯醇作为合成聚合物为水溶胀性树脂并且具有出色的成膜性能和乳化性能，并且在水溶液中形成凝胶。pva根据usp通过下式表征49.(c2h4o)n50.其中51.n表示500至5000范围内的整数。根据聚合物的分子尺寸及其化学组成，其性能(特别是关于水溶性以及可压片性)大幅变化。pva由聚乙酸乙烯酯制成，其中乙酸酯基团部分或完全水解从而获得醇基团。随着水解度的增加，聚合物在含水介质中的溶解度增加，但是聚合物的结晶度和熔点也增加。此外，玻璃化转变温度也依据水解度而变化。52.例如，38％水解的材料不具有熔点，但是具有约48℃的玻璃化转变温度，相反75％水解的材料具有约178℃的熔点，88％水解的材料具有约196℃的熔点，并且99％水解的材料具有约220℃的熔点，但是其中聚合物倾向于在高于200℃的温度下迅速分解。53.为了制备根据本发明的组合物，可以使用18-88、26-88和40-88型聚乙烯醇(pva)和品质介于其间的所有聚乙烯醇，包括根据jpe和ph.eur.的28-99型聚乙烯醇。54.尽管聚乙烯醇溶于水，但除了少数溶剂之外(例如以低溶解度溶于乙醇)其几乎不溶于几乎所有有机溶剂。聚合物的所述性能使得非常难以制备包含高比例pva并且可直接压片的片剂制剂。55.为了用在制药制剂中，根据各种药典列举了具有不同水解度的聚乙烯醇。56.欧洲药典规定，用在制药制剂中的经审批的聚乙烯醇必须具有不大于280的酯值和在20000和150000之间的平均相对分子量。水解百分比(h)可以通过如下方程计算：57.h＝((100-(0.1535)(ev))/(100-(0.0749)(ev)))x100，58.其中ev对应于聚合物的酯值。酯值表示皂化1g样品中的酯所需的氢氧化钾量的单位为mg的数据。酯值通过皂化值和酸值的差值计算。59.因此根据欧洲药典的专题论文，仅可使用水解百分比大于72.2％的pva聚合物。60.根据美国药典，适合用在制药剂型中的聚乙烯醇必须具有在85和89％之间的水解度百分比和500至5000的聚合度。聚合度(dm)通过如下方程计算：61.dm＝(摩尔质量)/((86)-(0.42(水解度)))62.根据欧洲药典专题论文可以用在制药制剂中的pva为水解度在72.2％和90％之间的pva，因此包括根据ph.eur.的pva(水解度大于72.2％但是小于90％)和根据usp的pva(水解度在85-89％之间)。这些pva品质具有14000g/mol至250000g/mol范围内的分子量。63.目前通过试验发现，对于片剂制剂的易加工性，不仅所使用的聚乙烯醇的水解度和因此结晶度起作用，而且所使用的市售pva品质的物理性能和外观形式也起作用。64.如上所述，具有相应的高水解度的聚乙烯醇只有在特定条件下才能直接压片，即其必须预先进行造粒步骤或者所使用的pva必须与其它压片助剂和易压缩粘合剂混合，使得在整体组合物中的聚乙烯醇的比例降低。65.目前通过试验出人意料地发现，特别细粒的聚乙烯醇可以实现直接压片性。当对用于制药制剂的合适的聚乙烯醇进行研磨和筛选时，可以获得相应的细粒聚乙烯醇。66.通过这种方式可以制备包含pva粉末的可直接压片的混合物，其中可以出人意料高地设定pva含量。67.进行的试验已表明，通过以合适的方式与其它聚合物助剂组合，这样预处理的聚乙烯醇的压片性可以得到进一步改进。亦即，经研磨的细粒粉末可以随后与其它合适的聚合物助剂组合，由此进一步改进所获得的共混物的压制性。68.在此发现，当经研磨的细粒聚乙烯与微晶纤维素混合时，获得压片性特别好的组合。为此可以使用被证明用于制药制剂的市售微晶纤维素，例如jrspharma的102和类型以及fmcbiopolymer的ph102类型。特别地，当所使用的微晶纤维素特别细粒时，显示出共混物的明显改进的压制性。69.对于可直接压制的缓释片剂的开发来说这是特别重要的，因为制剂研究员始终需要“更好的助剂”，即具有进一步改进的压制性的基质。其原因在于，寻求的是能够在直接压片过程中加工可压制性极差的api，然而使用具有低压制性的dc材料不能实现这一目的。70.此外在使用具有改进的压制性的可直接压制的压片基质时，可以减少其用量，从而可以制备具有更小重量和减小尺寸的片剂，其中获得的片剂也具有极好的片剂硬度(所谓的“稀释效应”)。对于所谓的“高剂量”缓释片剂来说，这些性能是特别引人注意的，因为减小的片剂尺寸改善了患者的吞咽，因此保证了依从性和由此的治疗效果。71.通过测试经研磨pva类型与各种微晶纤维素(mcc)的压片性的试验出人意料地发现，可以根据所使用的mcc类型降低或提高压制性。特别地，相比于其它mcc类型，类型avicelph105、vivapur101和avicelph101在相同的压力下实现片剂硬度的明显升高。这些mcc类型的详细研究表明，其与其它类型的区别在于其粒度。mcc的粒度dv50优选在17-67μm的范围内。已经显示，mcc粒度越精细，与细粒pva组合实现的片剂硬度越好。因此优选地，用于制备根据本发明的共混物的mcc类型的粒度(以dv50的形式通过激光衍射测得)尽可能地小于100μm，特别优选平均粒度小于70μm，特别优选小于20μm。相反在使用“粗粒”(高达100μm，特别是高达180μm)时，片剂硬度明显降低。72.就此而言特别出人意料地发现，正如本研究表明，非常明显只有所述mcc适合实现改进的可直接压制的性能；其它常规促进直接压制的赋形剂，例如可直接压制的磷酸氢钙(包括本身极易直接压片的(日本fujicemicalindustry))、可直接压制的山梨醇(例如sl400，德国merckkgaa)、可直接压制的甘露醇(例如m200，德国merckkgaa)或可直接压制的淀粉(例如淀粉1500，英国colorconlimited)在与pva组合时不显示该作用并且不能与pva形成可直接压制的粉末混合物。73.通过所述出人意料发现的效果，制剂研究员目前可以提供用于制备片剂的主要由pva和细粒微晶纤维素组成并且可直接压制的预混物，这加速了新的片剂制剂的研发过程。74.由于在直接压制基质中在相同pva/mcc比例下片剂硬度得到改进，制剂研究员目前能够将迄今不能压制或压制性差的活性成分转化成缓释片剂。此外，制剂研究员目前还能够将高剂量api转化成具有无问题地吞咽尺寸的“患者友好”的缓释片剂。此外对于相同的pva量，目前能够根据需要减少微晶纤维素的量，因此减小片剂重量和片剂尺寸而pva的缓释效果不会改变。相比于基于粗粒mcc类型的对比材料，这些材料造成更好的所谓的“稀释”效应。75.微晶纤维素(mcc)为制备药剂的最重要的压片助剂并且优选用作活性成分赋形剂，并且是几乎所有类型的口服剂型(例如片剂、胶囊、袋剂、颗粒等)的重要组分。具有通式(c6h10o5)n的微晶纤维素(mcc)在纯净形式下为白色可自由流动的粉末状纤维素，并且可以以不同粒度市售获得。在制药品质下，其满足usp标准。微晶纤维素特别充当减少卡路里的食品(例如沙拉酱、甜点和冰淇淋)的不可消化且不可吸收的纤维，充当隔离剂或赋形剂物质。如上所述，微晶纤维素在药剂中充当用于制备片剂的粘合剂或赋形剂物质。在本文中，微晶纤维素被证明特别适合直接压片并且导致对于合适的制剂具有短分解时间的硬质片剂。76.mcc由木质植物部分获得(并非来自废纸)。在此，使用稀盐酸在超过100℃的温度下使植物纤维素不含非结晶的纤维素部分。亦即，能够通过高纯度纤维素的部分水解和之后的纯化和干燥获得制药品质的mcc。在水解之后可以任选进行羧化，从而改进亲水性能。77.mcc不溶于水、醇和有机溶剂。mcc在水中形成由大量不溶微晶组成的三维基质，所述微晶形成稳定的触变凝胶。即使在由温度造成的相态变化时(例如在转变成冻结状态时或者在加热至较高温时)，mcc仍然保持其有利性能，使得mcc非常适合用于进一步加工的成品混合物。78.被证明适合实现足够片剂硬度的mcc是平均粒度dv50(以dv50的形式通过激光衍射测得)尽可能小于100μm，优选小于70μm，特别优选dv50在17-67μm范围内，特别优选小于20μm的市售类型。在此，所述细粒mcc类型优选具有在0.20至0.35g/cm3范围内，优选在0.20至0.31g/cm3范围内的堆积密度。满足这些标准并且有资格用在制药制剂中的合适的市售mcc品质例如为vivapur101(在空气流中干燥，通过激光衍射确定的平均粒度dv50为65μm，堆积密度0.26-0.31g/cm3)、avicelph101(平均粒度为50μm，堆积密度0.26-0.31g/cm3)以及avicelph105(喷雾干燥，通过激光衍射确定的平均粒度dv50为20μm，堆积密度0.20-0.30g/cm3)。79.然而根据本文描述的发明也可以使用本文未提及的满足本文描述的要求的其它市售产品。80.特别出人意料的是，通过组合合适的微晶纤维素与各种pva品质(特别是具有不同粘度的pva)，获得可直接压制的混合物，所述混合物根据需要主要由pva组成，任选也可以由相同比例的pva和微晶纤维素组成。当希望时，也可以使用细粒微晶纤维素的比例高于细粒聚乙烯醇的比例的混合物。81.被证明特别有利的是，在根据本发明的组合物中，所述细粒聚乙烯醇和细粒微晶纤维素的基于重量的比例在5:1至1:5的范围内，优选在2:1至1:2的范围内，特别优选1:1。所述共混物被证明特别适合制备具有延缓的活性成分释放的片剂。在密切混合之后，本文发现的pva和mcc的共混物具有0.38-0.48g/ml范围内的堆积密度和0.53-0.65g/ml范围内的夯实密度。82.由于细粒聚乙烯醇和细粒微晶纤维素的组合的所述有利性能，制剂研究员在制药工业以及食品工业或其它
技术领域：
：中获得材料，所述材料显著简化了具有延长的活性成分释放的固体压制剂型的研发工作。制剂研究员只需要混合待缓释的活性成分和根据本发明的pva-mcc组合，任选加入一些助剂(特别是润滑剂)然后在压片机上压制所述混合物。由于所述基质的特别好的压片性能，也能够开发具有活性成分的缓释片剂，所述缓释片剂本身实际上不适合直接压制并且必须在以常规方式进行的工艺中预先造粒。pva-mcc基质的使用节省了研发时间和设备投资，并且导致在研发和生产中的改进的过程可靠性。83.在压片过程中，在使用根据本发明的共混物时，一个有利的副作用在于，根据本发明的混合物导致相对低的推出力，由此相比于压片中通常使用的量，能够使用明显更少量的润滑剂进行加工。因此代替通常使用的1％的硬脂酸镁的加入量，只需要约四分之一的量，任选地甚至需要更少的量。在特定条件下还可以完全无需加入所述润滑剂。这造成颗粒间结合力的额外改进，即在相同的压力下获得更硬的片剂，其中可以实现可重现的活性成分释放。可重现的活性成分释放的原因在于，释放基本上受pva含量的控制，加入更少的疏水性硬脂酸镁仅对释放行为产生轻微影响。84.本发明还涉及用于影响仅具有低压制性的细粒pva品质(特别是经研磨pva)的压片性能的方法。通过试验发现，细粒pva通过与细粒mcc组合可以转变成可直接压制的形式。85.细粒pva特别适合用作缓释基质，因为其通常极易使用从而制备具有待缓释的活性成分的均匀混合物。为了在每个单独片剂中始终获得相同的活性成分量，均匀混合物对于单次剂量精确度含量均匀度摂来说具有重要意义。86.此外具有细粒pva品质的这种类型的制剂的优点在于，细pva颗粒的较大表面造成在胃肠道中润湿之后形成均匀的凝胶层，当患者服用片剂时这造成活性成分以可重现的并且还任选延长扩散通过凝胶。87.工序88.为了制备根据本发明的共混物，使经研磨的细粒聚乙烯醇(pva)与所选择的细粒微晶纤维素(mcc)密切混合并且转化成共混物，所述共混物出色地适合作为可直接压制的压片基质。这是特别出人意料的，因为这样的pva与市面上的其它(本身也极易压制的)可直接压片的助剂的掺合物不能与粉末状pva(特别地也不能与任意微晶纤维素)显示出所述直接压制效果。只有当组合细粒pva和特别细粒的微晶纤维素时，才能形成可直接压制的共混物。89.有利地，使用根据本发明的细粒共混物可以将压制性较差的活性成分转化成制剂，所述制剂可以非常容易地压制成片剂而无需其它预处理。通过所制备的包含相应共混物作为活性成分赋形剂的片剂还显示，这样制备的片剂可以在极长的时间内以受控方式释放活性成分。取决于所使用的活性成分和细粒聚乙烯醇与微晶纤维素的混合比例，相应的含活性成分的片剂显示出至少2小时，优选超过至少6小时，特别优选至少8小时，特别优选至少10小时的延缓的活性成分释放，非常特别优选长达12小时的活性成分释放。90.由于关于片剂制剂的制备并没有以结合方式定义术语“可直接压制”，在本说明书中使用市面上的极易压制的甘露醇(m200(甘露醇)，适合用作赋形剂expph.eur，bp，jp，usp，e421，货号1.00419，merckkgaa，达姆施塔特，德国)的压制行为作为对比标准。目的是特别使包含更大量细粒pva结合细粒微晶纤维素的可直接压制的共混物在压制性方面尽可能地接近m200的行为。91.通过进行的试验发现，基于片剂的总重量，以共混物的形式以1-99重量％的量，优选以5-95重量％的量，非常特别优选以10-90重量％的量包含根据本发明的组合物的含活性成分的片剂具有希望的特别好的压制性。有利地，在使用低压力时，通过这样的组合物正如希望的已经可以获得具有特别高的片剂硬度的片剂，所述片剂在制备过程中出人意料地需要低的推出力。在使用20kn的压力时已经可以获得具有高达462n的片剂硬度的片剂，所述片剂仅需要小于60n的推出力。此外正如通过合适的试验表明，所述片剂仅具有低的脆碎度。92.因此，通过本发明提供可直接压制的组合物的制备方法，所述组合物具有延长的活性成分释放和特别好的压制性，由此制备细粒微晶纤维素(mcc)和细粒聚乙烯醇(pva)的共混物，其中将聚乙烯醇研磨成平均粒度dv50在50至260μm范围内、堆积密度在0.55至0.62g/ml范围内并且休止角在35至38°范围内的细粒粉末并且通过800μm的筛进行筛选，并且使所获得的粉末与细粒微晶纤维素(mcc)混合，所述细粒微晶纤维素具有《100μm范围内的平均粒度dv50，优选dv50《70μm的平均粒度，特别优选17至67μm范围内的平均粒度dv50，特别是17μm-20μm范围内的dv50，并且具有0.20至0.35g/cm3范围内，优选0.20至0.31g/cm3范围内的堆积密度。通过这种方式获得可直接压制的共混物，所述共混物根据需要可以与不同的活性成分混合并且压制成具有延缓的活性成分释放的片剂。93.下文给出的实施例公开了用于制备根据本发明的pva-mcc共混物的方法和条件。对于本领域技术人员不言而喻的是，除了本文描述的方法之外，还可以使用其它方法来研磨和混合起始物质。94.相比于通过细粒pva与其它(也特别适合压片的)赋形物质的组合获得的不足的压制性，通过实施例可知pva-mcc组合的特别的优点。95.在掺合根据本发明的细粒pva-mcc基质和本身差压制性的粉末状抗坏血酸并且加入非常少量的硬脂酸镁作为润滑剂时，可以通过简单的直接压片获得具有足够硬度和低机械磨损的片剂，所述片剂可以无问题地进行进一步处理，例如装入泡罩包装或者被患者从推挤式包装中无损坏的取出。相应的含活性成分的片剂表明，可以保证在数小时内从所述pva-mcc基质片剂中延长地释放活性成分。96.附图列表：97.在附图中，图1至4以图表方式显示了试验结果用于进行说明：98.图1：压力-片剂硬度特性(得自表1b)99.图2：压力-片剂硬度特性(得自表2b)100.图3：压力-片剂硬度特性(得自表3b)101.图4：压力-片剂硬度特性(得自表4b)实施例102.本说明书使得本领域技术人员能够全面地实施本发明。虽然没有其它论述，因此假设本领域技术人员可以在最宽的范围内利用上述说明。103.当描述不清楚时，不言而喻应当参见所引用的出版物和专利文献。因此这些文献被视为是本说明书的公开的一部分。104.为了便于理解和说明本发明，下文给出实施例，所述实施例落入本发明的保护范围内。实施例也用于说明可能的变体形式。然而由于所描述的发明原理的普遍适用性，实施例不用于缩小本技术的保护范围。105.此外，对于本领域技术人员不言而喻的是，在给出的实施例和其它说明中，组合物中包含的组分的量始终合计100重量％或100摩尔％，以整个组合物计，即使当通过给出的百分比范围得出更高的值时也不能超过100重量％或100摩尔％。如果没有另外声明，百分比数据为重量％或摩尔％，除了以体积数据给出的比例之外。106.在实施例和说明书以及权利要求书中给出的温度以℃表示。107.各个实施例中给出了根据本发明的特定pva-mcc组合的制备条件。非常特别合适的是fmcbiopolymer公司的mcc类型avicelph105(实施例a1-a4)和avicelph101(实施例c1-c4)以及jrspharma公司的vivapur101类型(实施例b1-b4)。在使用相当的压力时通过这些材料获得最硬的片剂，即这些特定组合显示出最佳的“稀释”ꢀ潜力。108.所使用的材料的表征109.1.所使用的pva类型及其性能：110.1.1待研磨原料111.1.1.1.pva4-88，聚乙烯醇4-88，适用于赋形剂expph.eur.，usp，jpe，货号1.41350，德国达姆施塔特merckkgaa112.1.1.2.pva18-88，聚乙烯醇18-88，适用于赋形剂expph.eur.，usp，jpe，货号1.41355，德国达姆施塔特merckkgaa113.1.1.3.pva26-88，聚乙烯醇26-88，适用于赋形剂expph.eur.，usp，jpe，货号1.41352，德国达姆施塔特merckkgaa114.1.1.4.pva40-88，聚乙烯醇40-88，适用于赋形剂expph.eur.，usp，jpe，货号1.41353，德国达姆施塔特merckkgaa115.1.1.5.pva28-99，聚乙烯醇28-99，适用于赋形剂expjpe，货号1.41356，德国达姆施塔特merckkgaa116.这些pva类型以数毫米大的粗颗粒的形式存在，其在所述形式下不能用作可直接压制的压片基质。117.大颗粒不允许可重现地填充冲模，因此在(循环)压片机的高旋转速度下也不允许恒定的片剂重量。此外只有细粒pva可以保证活性成分的均匀分布而不会出现在片剂中的分离效应。为了保证生产的每个片剂中的活性成分的单剂量精确度(含量均匀度)，这是必不可少的。此外，只有通过细粒pva才可以保证对于可重现缓释来说必不可少的整个片剂本体中的均匀的凝胶形成。118.出于这些原因，在用作可直接压制的缓释基质之前，对上述粗粒pva类型必须进行粉碎，即研磨。119.1.2经研磨pva类型120.1.2.1.经研磨pva4-88，获自聚乙烯醇4-88，货号1.41350121.1.2.2.经研磨pva18-88，获自聚乙烯醇18-88，货号1.41355122.1.2.3.经研磨pva26-88，获自聚乙烯醇26-88，货号1.41352123.1.2.4.经研磨pva40-88，获自聚乙烯醇40-88，货号1.41353124.1.2.5.经研磨pva28-99，获自聚乙烯醇28-99，货号1.41356125.研磨：126.在德国奥格斯堡公司hosokawaalpine的200as型aeroplex螺旋喷射磨机上使用液氮以低温研磨的方式在0℃至负30℃下进行对pva类型的研磨。所得的经研磨pva类型的产品性能(特别是粉末特征值例如堆积密度、夯实密度、休止角、bet表面积、bet孔体积以及粒度分布)列于下表：127.堆积密度、夯实密度、休止角、bet表面积、bet孔体积：128.(测量方法的细节参见如下方法)[0129][0130]*经研磨pva[0131]通过激光衍射使用干式分散(1bar背压)确定的粒度分布：[0132]单位为μm(测量方法的细节参见如下方法)[0133][0134]*经研磨pva[0135]通过激光衍射使用干式分散(2bar背压)确定的粒度分布：[0136]单位为μm(测量方法的细节参见如下方法)[0137][0138][0139]*经研磨pva[0140]通过激光衍射使用干式分散(3bar背压)确定的粒度分布：[0141]单位为μm(测量方法的细节参见如下方法)[0142][0143]*经研磨pva[0144]通过激光衍射使用湿式分散(在稀液硅油中)确定粒度分布：[0145]单位为μm(测量方法的细节参见如下方法)[0146][0147]*经研磨pva[0148]通过塔式筛分确定粒度分布：[0149]单位为重量百分比(测量方法的细节参见如下方法)[0150][0151][0152]*经研磨pva[0153]2.用于制备具有聚乙烯醇(经研磨)的掺合物的微晶纤维素(mcc)[0154]2.1ph101，微晶纤维素，ph.eur.，nf，jp，美国fmcbiopolymer[0155]2.2ph102，微晶纤维素，ph.eur.，nf，jp，美国fmcbiopolymer[0156]2.3ph102scg，微晶纤维素，ph.eur.，nf，jp，美国fmcbiopolymer[0157]2.4ph105，微晶纤维素，ph.eur.，nf，jp，美国fmcbiopolymer[0158]2.5类型12，微晶纤维素，ph.eur.，nf，jp，德国罗森贝格jrspharma[0159]2.6类型101，微晶纤维素，ph.eur.，nf，jp，德国罗森贝格jrspharma[0160]2.7类型102premium，微晶纤维素，ph.eur.，nf，jp，德国罗森贝格jrspharma[0161]2.8类型200，微晶纤维素，ph.eur.，nf，jp，德国罗森贝格jrspharma[0162]2.990m，微晶纤维素，ph.eur.，nf，jp，德国罗森贝格jrspharma[0163]2.10lp200，微晶纤维素，ph.eur.，nf，jp，德国罗森贝格jrspharma[0164]2.11m302，微晶纤维素，ph.eur.，nf，jp，bp，usp，中国台湾mingtaichemicalco.ltd.，[0165]通过激光衍射使用干式分散(1bar背压)确定的粒度分布：[0166]单位为μm(测量方法的细节参见如下方法)[0167][0168]通过激光衍射使用干式分散(2bar背压)确定的粒度分布：[0169]单位为μm(测量方法的细节参见如下方法)[0170][0171][0172]通过激光衍射使用干式分散(3bar背压)确定的粒度分布：[0173]单位为μm(测量方法的细节参见如下方法)[0188]3.休止角：根据diniso4324：1983(德国版本)[0189]-数据单位为“度”[0190]4.根据bet确定的表面积：根据s.brunauer等人的文献“betsurfaceareabynitrogenabsorption”(journalofamericanchemicalsociety，60，9，1983)的评估和程序，设备：micromeriticsinstrumentcorporation公司(美国)的asap2420；氮气；样品重量：约3,0000g；加热：50℃(5h)；加热速率3k/min；通过三次确定得到算术平均数据[0191]5.通过激光衍射使用干式分散确定粒度：具有分散单元scirocco2000的mastersizer2000(英国malverninstrumentsltd.公司)，在1、2和3bar的背压下确定；fraunhofer评估；分散剂ri：1.000，遮蔽极限：0.1-10.0％，托盘类型：一般目的，背景时间：7500毫秒，测量时间：7500毫秒，根据iso13320-1的程序以及来自设备生产商的技术手册和说明书的信息；数据单位为体积％[0192]6.通过激光衍射使用湿式分散确定粒度：具有湿式分散单元hydro2000sm的mastersizer2000(英国malverninstrumentsltd.公司)；分散介质：稀液硅油(生产商：德国evonicgoldschmidtgmbh；生产商名称：tegiloxan3，生产商货号：9000305)；分散剂ri：1.403；搅拌速度：2500rpm；托盘类型：一般目的；背景时间：7500毫秒；测量时间：7500毫秒，遮蔽极限：7.0-13.0％；根据iso13320-1的程序以及来自设备生产商的技术手册和说明书的信息；数据单位为体积％[0193]工序：用稀液硅油填充悬浮室，按份加入样品直至达到目标遮蔽范围(7.0-13.0％)，并且在2分钟的等待时间之后开始测量。[0194]7.通过干式筛选经由筛选塔确定粒度：retschas200对照，retsch公司(德国)；物质量：约110.00g；筛选时间：30分钟；振幅强度：1mm；间隔：5秒；根据diniso3310的具有金属丝织物的分析筛；网孔宽度(单位μm)：710、600、500、400、355、300、250、200、150、100、75、50、32；表格中的每个筛选粒度级的分布量的单位为“样品重量的重量％”[0195]8.以如下方式进行压片试验：[0196]具有根据试验部分给出的组成的混合物在封闭的不锈钢容器(容积：约2l，高度：约19.5cm，外部直径：约12cm)中在实验室滚筒混合器(瑞士turbulat2a，willya.bachofen公司)中混合5分钟。[0197]作为硬脂酸镁，使用通过250μm筛的partecklubmst(植物性硬脂酸镁)emproveexpph.eur.，bp，jp，nf，fcc货号1.00663(德国merckkgaa)。[0198]在具有评估系统catman5.0(德国hottingerbaldwinmesstechnik–hbm公司)的仪表化偏心压片机korschek0-dms(德国korsch公司)上压制成500mg片剂(11mm冲模，圆形，平面，具有棱边)。[0199]根据试验的压力(标称设置：～5、～10、～20和～30kn；有效测得的实际值在实施例中给出)，制备至少100个片剂从而评估压制数据并且确定盖伦特征值。[0200]片剂硬度、直径和高度：erwekamulticheck5.1(德国erweka公司)；对于每个压力分别由20次片剂测量获得的平均数据(算术平均值)。在制备片剂一天之后进行测量。[0201]片剂磨损：脆碎度试验设备ta420(德国erweka公司)；根据ph.eur.第7版“vonnichtüberzogenentabletten”的设备参数和测量程序。在制备片剂一天之后进行测量。[0202]片剂质量：称重20个片剂/压力获得平均值(算数平均值)：具有天平sartoriuscpa64(德国sartorius公司)的multicheck5.1(德国erweka公司)。在制备片剂一天之后进行测量。[0203]试验结果[0204]通过试验发现，特别地只有具有三种特定的微晶纤维素(mcc)的共混物才能实现良好的压制性。[0205]通过试验还发现，显然并非所有市售获得的mcc类型在与经研磨pva的共混物中显示出压制性的改进。[0206]由于没有以结合方式定义术语“可直接压制”，使用市面上的极易压制的甘露醇(m200(甘露醇)，适合用作赋形剂expph.eur.，bp，jp，usp，e421，货号100419，merckkgaa，达姆施塔特，德国)的压制行为作为标准。目的是特别使可直接压制的pva(以共混物的形式)在压制性方面尽可能地接近m200的行为。通过试验发现，基于经研磨的细粒聚乙烯醇和细粒微晶纤维素(例如市售获得的产物avicelph105(实施例a1-a4)、vivapur101(实施例b1-b4)和avicelph101(实施例c1-c4))的共混物具有非常特别良好的压制性。相比于被视为特别容易直接压制的m200的压制性，这些压制性相当或甚至明显更好。[0207]这些特定的pva-mcc共混物因此特别适合作为基质从而与差压制性的活性成分组合在直接压片中配制缓释片剂。[0208]步骤：[0209]1a.[0210]制备由市面上的各种微晶纤维素和经研磨pva类型4-88的掺合物[0211]1b.[0212]压制所述掺合物(加入0.25重量％的lubmst)并且关于参数片剂硬度、片剂质量、片剂高度、片剂磨损以及必要推出力进行片剂表征[0213]2a.[0214]制备由市面上的各种微晶纤维素和经研磨pva类型18-88的掺合物[0215]2b.[0216]压制所述掺合物(加入0.25重量％的lubmst)并且关于参数片剂硬度、片剂质量、片剂高度、片剂磨损以及必要推出力进行片剂表征[0217]3a.[0218]制备由市面上的各种微晶纤维素和经研磨pva类型26-88的掺合物[0219]3b.[0220]压制所述掺合物(加入0.25重量％的lubmst)并且关于参数片剂硬度、片剂质量、片剂高度、片剂磨损以及必要推出力进行片剂表征[0221]4a.[0222]制备由市面上的各种微晶纤维素和经研磨pva类型40-88的掺合物[0223]4b.[0224]压制所述掺合物(加入0.25重量％的lubmst)并且关于参数片剂硬度、片剂质量、片剂高度、片剂磨损以及必要推出力进行片剂表征[0225]a)试验结果：[0226]1a.可直接压制的赋形物质与经研磨pva类型4-88的掺合物的制备[0227]一般说明：使经研磨pva4-88穿过800μm的手筛从而除去可能的粗粒和团块。称重300g筛选的物料并且将其置入2l涡流混合容器，加入300g相应的表1a的微晶纤维素并且在涡流混合器t2a中混合5分钟。[0228]表1a：经研磨pva4-88与微晶纤维素的共混物的组成[0229][0230]*：经研磨pva[0231]1b.压制掺合物并且进行片剂表征[0232]一般说明：在涡流混合容器中分别使498.75g如上制得的实施例a1-c1或对比例d1-g1的共混物与1.25g硬脂酸镁混合，在涡流混合器t2a中再混合5分钟并且在偏心压机korschek0-dms上压片。[0233]将1％lubmst掺合的m200充当对比样。备注：由于所得的极高推出力，因此在使用少量硬脂酸镁的情况下不能压制m200。[0234]表1b：经研磨pva4-88与微晶纤维素的共混物的压片数据[0235]说明：[0236]a：压力[kn][0237]b：1天之后的片剂硬度[n][0238]c：片剂质量[mg][0239]d：片剂高度[mm][0240]e：磨损[％][0241]f：推出力(n)[0242][0243][0244]图1中以图表方式显示了明显不同的压力-片剂硬度特性用于进行更好的说明。[0245]2a.可直接压制的赋形物质与经研磨pva类型18-88的掺合物的制备[0246]一般说明：使经研磨pva18-88穿过800μm的手筛从而除去可能的粗粒和团块。称重300g筛选的物料并且将其置入2l涡流混合容器，加入300g相应的表2a的微晶纤维素并且在涡流混合器t2a中混合5分钟。[0247]表2a：经研磨pva18-88与微晶纤维素的共混物的组成[0248][0249][0250]*：经研磨pva[0251]2b.掺合物的压制和片剂表征[0252]一般说明：[0253]在涡流混合容器中分别使498.75g如上制得的实施例a2-c2或对比例d2-g2的共混物与1.25g硬脂酸镁混合，在涡流混合器t2a中再混合5分钟并且在偏心压机korschek0-dms上压片。[0254]将1％lubmst掺合的m200充当对比样。备注：由于所得的极高推出力，因此在使用少量硬脂酸镁的情况下不能压制m200。[0255]表2b：经研磨pva18-88与微晶纤维素的共混物的压片数据[0256]说明：[0257]a：压力[kn][0258]b：1天之后的片剂硬度[n][0259]c：片剂质量[mg][0260]d：片剂高度[mm][0261]e：磨损[％][0262]f：推出力(n)[0263][0264][0265]图2中以图表方式显示了明显不同的压力-片剂硬度特性用于进行更好的说明。[0266]3a.可直接压制的赋形物质与经研磨pva类型26-88的掺合物的制备[0267]一般说明：使经研磨pva26-88穿过800μm的手筛从而除去可能的粗粒和团块。称重300g筛选的物料并且将其置入2l涡流混合容器，加入300g相应的表3a的微晶纤维素并且在涡流混合器t2a中混合5分钟。[0268]表3a：经研磨pva26-88与微晶纤维素的共混物的组成[0269][0270][0271]*：经研磨pva[0272]3b.压制掺合物并且进行片剂表征[0273]一般说明：在涡流混合容器中分别使498.75g如上制得的实施例a3-c3或对比例d3-k3的共混物与1.25g硬脂酸镁混合，在涡流混合器t2a中再混合5分钟并且在偏心压机korschek0-dms上压片。[0274]将1％lubmst掺合的m200充当对比样。备注：由于在其他方面所得的极高推出力，因此在使用少量硬脂酸镁的情况下不能压制m200。[0275]表3b：经研磨pva26-88与微晶纤维素的共混物的压片数据[0276]说明：[0277]a：压力[kn][0278]b：1天之后的片剂硬度[n][0279]c：片剂质量[mg][0280]d：片剂高度[mm][0281]e：磨损[％][0282]f：推出力(n)[0283][0284][0285][0286]图3中以图表方式显示了明显不同的压力-片剂硬度特性用于进行更好的说明。[0287]4a.可直接压制的赋形物质与经研磨pva类型40-88的掺合物的制备[0288]一般说明：使经研磨pva40-88穿过800μm的手筛从而除去可能的粗粒和团块。称重300g筛选的物料并且将其置入2l涡流混合容器，加入300g相应的表4a的微晶纤维素并且在涡流混合器t2a中混合5分钟。[0289]表4a：经研磨pva40-88与微晶纤维素的共混物的组成[0290][0291]*：经研磨pva[0292]4b.压制掺合物并且进行片剂表征[0293]一般说明：在涡流混合容器中分别使498.75g如上制得的实施例a4-c4或对比例d4-g4的共混物与1.25g硬脂酸镁混合，在涡流混合器t2a中再混合5分钟并且在偏心压机korschek0-dms上压片。[0294]与1％lubmst混合的m200充当对比样。备注：由于在其他方面所需的极高推出力，因此在使用少量硬脂酸镁的情况下不能压制m200。[0295]表4b：经研磨pva40-88与微晶纤维素的共混物的压片数据[0296]说明：[0297]a：压力[kn][0298]b：1天之后的片剂硬度[n][0299]c：片剂质量[mg][0300]d：片剂高度[mm][0301]e：磨损[％][0302]f：推出力(n)[0303][0304][0305]图4中以图表方式显示了明显不同的压力-片剂硬度特性用于进行更好的说明。当前第1页12当前第1页12
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