用于全身递送Bcl-2和Bcl-xL拮抗剂的组合物和方法

技术特征：
1.一种组合物，包括与癌细胞中的bcl-2和bcl-xl蛋白活性的一种或多种拮抗剂缔合的纳米颗粒，其中，所述纳米颗粒是基于白蛋白的纳米颗粒。2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述bcl-2和bcl-xl蛋白活性的一种或多种拮抗剂是apg-12523.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物能够抑制癌细胞中的bcl-2和bcl-xl蛋白活性。4.根据权利要求1所述的组合物，其中，具有bcl-2和bcl-xl蛋白活性的一种或多种拮抗剂的所述纳米颗粒进一步与抗原缔合。5.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述纳米颗粒的平均粒度在50-200nm之间。6.根据权利要求1所述的组合物，其中，apg-1252的浓度在10-15mg/ml之间。7.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述纳米制剂在apg-1252的外部具有非常稳定的纳米壳，其在循环中保持稳定；其中所述纳米壳能够通过以下机制降低apg-1252的血小板毒性：(1)降低血液循环中的浓度，(2)降低血小板摄取，(3)防止循环中apg-1252的过早降解。8.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述纳米制剂能够提高apg-1252在制造和储存条件期间的稳定性；其中水解产物bms-1244的百分比控制良好，并且未检测出其他相关物质；其中牢固结合的白蛋白纳米壳能够减缓apg-1252的水解并延长所述制剂的贮藏寿命。9.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述纳米制剂能够提高apg-1252的溶解度；其中apg-1252的溶解度能够大幅度提高，并且满足10～15mg/ml的临床给药要求而无需添加表面活性剂。10.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述bcl-2和bcl-xl蛋白活性的一种或多种拮抗剂选自bm-1244、abt-737、abt-263、abt-199、a-1155463、氯化白屈菜红碱、氯化脱氢紫堇碱、s55746、wehi-539盐酸盐、棉酚、tw-37、a-385358、(r)-(-)-乙酸棉酚、azd4320、脱氢紫堇碱、ha14-1、bh3i-1、(r)-(-)-棉酚、(s)-乙酸棉酚、navitoclax-哌嗪、mcl-1/bcl-2-in-1、mcl-1/bcl-2-in-3、bcl-2-in-2、bad(103-127)、( )-阿朴棉子酚、去吗啉基navitoclax-nh-me、口服可用bcl-xl选择性抑制剂a-1331852、xz739(crbn依赖性protac bcl-xl降解剂)、protac bcl2降解剂-1和其他bcl-2家族抑制剂，诸如pan-bcl-2抑制剂sabutoclax、奥巴克拉甲磺酸盐以及mcl-1抑制剂s63845、azd-5991、(r)-mik665(一种特定的mcl-1抑制剂)、amg-176、mik665、a-1210477、maritoclax、umi-77、ml311和protac mcl1降解剂-1、黄
花夹竹桃黄酮、mcl-i/bcl-2-in-2和pyridoclax。11.一种治疗被诊断为患有癌症或有患癌症风险的受试者的方法，包括向所述受试者给药药学有效量的权利要求1所述的组合物，从而治疗瘤形成。12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述组合物与化疗剂(例如，阿地白介素、六甲蜜胺、氨磷汀、天冬酰胺酶、博来霉素、卡培他滨、卡铂、卡莫司汀、克拉立滨、西沙必利、顺铂、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪(dtic)、放线菌素d、多西他赛、多柔比星、屈大麻酚、依泊汀α、依托泊苷、非格司亭、氟达拉滨、氟尿嘧啶、吉西他滨、格拉司琼、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、干扰素α、伊立替康、兰索拉唑、左旋咪唑、甲酰四氢叶酸、甲地孕酮、美司钠、甲氨蝶呤、甲氧氯普胺、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、奥美拉唑、昂丹司琼、紫杉醇(taxol)、毛果芸香碱、丙氯拉嗪、利妥昔单抗、他莫昔芬、泰素、盐酸拓泊替康、曲司珠单抗、长春碱、长春新碱和酒石酸长春瑞滨)共同给药。13.根据权利要求11所述的方法，其中,所述癌症选自乳腺、卵巢、前列腺、肺、肾、胃、结肠、睾丸、头颈、胰腺、脑、黑色素瘤和其他组织器官肿瘤，癌转移至淋巴结，以及起源于骨髓的血液肿瘤，诸如淋巴瘤和白血病，包括急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、t细胞淋巴细胞白血病和b细胞淋巴瘤。

技术总结
本公开提供了用于Bcl-2和Bcl-xL抑制剂APG-1252的白蛋白纳米制剂以压制和/或抑制癌细胞(例如，肿瘤细胞)的生长的组合物和方法。特定地，本发明涉及包括与APG-1252缔合(例如，复合、缀合、包封、吸收、吸附、混合)的纳米颗粒的组合物、用于合成这样的纳米颗粒的方法以及利用这样的纳米颗粒的系统和方法(例如在诊断和/或治疗环境中)。这样的APG-1252的纳米颗粒制剂能够增加溶解度，防止其降解，降低血小板毒性，并扩大(改善)不同的适应症，以改善对各种癌症的抗癌疗效和淋巴结中的癌转移。种癌症的抗癌疗效和淋巴结中的癌转移。种癌症的抗癌疗效和淋巴结中的癌转移。


技术研发人员：孙杜星 高伟 胡鸿翔
受保护的技术使用者：密执安大学评议会
技术研发日：2020.12.11
技术公布日：2022/7/22