作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的咪唑甲酰胺衍生物的制作方法

技术特征：
1.式i表示的化合物，或其药学上可接受的盐、活性代谢物、互变异构体、立体异构体或前药：其中：r1选自芳基、c
1-6
烷基、被卤素取代的c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
3-6
环烷基；独立地被卤素、氰基、c
1-6
烷氧基和c
1-4
氟代烷基取代的芳基；n是选自0、1、2、3的整数；r2、r3、r4、r5独立地选自氢、卤素、c
1-4
氟代烷基、氰基、c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基和c
1-6
烷氧基；x选自4-8元含氮杂环基，其中所述氮原子被y取代；被-nr6y取代的芳基；或独立地被卤素、氰基、c
1-6
烷氧基、c
1-4
氟代烷基中之一或任意组合以及-nr6y取代的芳基；被-nr6y取代的杂芳基；或独立地被卤素、氰基、c
1-6
烷氧基、c
1-4
氟代烷基中之一或任意组合以及-nr6y取代的芳基或杂芳基；含氮的螺杂环基，其中所述氮被y取代；-(ch2)
m
nr6y基团；其中，r6选自氢、c
1-6
烷基和被卤素或c
1-6
烷氧基取代的c
1-6
烷基；y选自-cn、-c(＝o)p、-s(＝o)p和-s(＝o)2p；p选自并且rx选自h、氰基、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
3-6
环烷基、苯基、(ch2)
m
nr
10
r
11
、被卤素或羟基取代的c
1-6
烷基；r7选自氢；卤素；氰基；c
1-6
烷基；被选自f、羟基和c
1-6
烷氧基的基团取代的c
1-6
烷基；c
3-6
环烷基；被f取代的c
3-6
环烷基；r8和r9独立地选自氢；卤素；氰基；cf3；芳基；被卤素、氰基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基取代的芳基；杂芳基；被卤素、氰基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基取代的杂芳基；c
1-6
烷基；被c
1-6
烷氧基、-nr
10
r
11
、卤素、羟基、c6或c
10
芳基、和杂芳基取代的c
1-6
烷基；c
3-6
环烷基；被卤素取代的c
3-6
环烷基；c
2-6
烯基；被c
1-6
烷氧基、-nr
10
r
11
、卤素、羟基、芳基和杂芳基取代的c
2-6
烯基；r
10
和r
11
各自独立地选自氢、c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基；或者与它们所取代的氮一起形成4-6元杂环烷基；m是选自1、2或3的整数；并且z选自nh或ch2。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，z选自nh。3.根据权利要求1所述的化合物，其中，z选自ch2。4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，n选自0或1。5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中x选自：
其中r
12
选自h、f、c
1-6
烷基、被卤素取代的c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基；并且r
12
可以取代多于一个位置；或者当是上述杂环基时，r
12
可以在其所连接的环中形成双键，或形成与其所连接的环稠合或螺合的3-6元环；y、m和r6同权利要求1中所定义。6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中：r6是氢；r
12
是氢；并且r2、r3、r4、r5是h。7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中x选自：其中y是-c(＝o)p或cn；p选自并且rx选自h、c
1-6
烷基、被卤素取代的c
1-6
烷基、和c
3-6
环烷基；r7选自氢、卤素、氰基、c
1-6
烷基、被卤素取代的c
1-6
烷基；并且r8和r9独立地选自氢、卤素、c
1-6
烷基、被卤素或-nr
10
r
11
取代的c
1-6
烷基；和c
3-6
环烷基；且r
10
和r
11
独立地选自c
1-6
烷基。8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中x选自：其中y是-c(＝o)p或cn；p选自并且rx选自h、ch3、cf3或环丙基；r7选自氢、甲基、卤素或氰基；
r8和r9独立地选自氢、cf3、ch3、c2h5、异丁基、环丙基或-(ch2)
m
n(ch3)2，m选自1-3的整数。9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中x选自：y是-c(＝o)p；p选自rx选自h或ch3；r7选自氢、f或氰基；r8和r9独立地选自氢或cf3。10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r1选自c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
3-6
环烷基或其中r
13
、r
14
、r
15
、r
16
、r
17
独立地选自h；氰基；c
1-6
烷基；被卤素取代的c
1-6
烷基，特别是被f取代的c
1-6
烷基；c
1-6
烷氧基；卤素；c6或c
10
芳基；被卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、氰基或三氟甲基取代的c6或c
10
芳基；杂芳基，特别是五元或六元杂芳基，或双环杂芳基，其中五元或六元环彼此稠合。11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中：r1是其中：r
13
、r
14
、r
15
、r
16
和r
17
独立地选自h、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、被卤素取代的c
1-6
烷基，或cn。12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中：r
15
选自h、ch3、ch2ch3、och3、f、cl、br、cn或cf3；并且r
13
、r
14
、r
16
和r
17
是h。13.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中：r
15
选自h、ch3、ch2ch3、och3、f、cl、br、cn或cf3；并且r
13
、r
14
、r
16
和r
17
是h。14.根据权利要求13所述的化合物，其中r
13
、r
14
、r
15
、r
16
和r
17
是h。15.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中：r2或r3是c
1-6
烷氧基。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中x选自：其中y是-c(＝o)p，其中p选自并且rx选自h、ch3、cf3、环丙基或-(ch2)
m
nr
10
r
11
，其中m是选自1、2、3的整数；n是0；z是ch2；r1是：其中r
13
、r
14
、r
15
、r
16
和r
17
独立地选自h、och3、f、cl、br、cf3和cn；r2是h或甲氧基；r3、r4、r5是h；r7选自氢、氰基和卤素；r8和r9独立地选自氢、cf3、ch3、环丙基和被-nr
10
r
11
取代的c
1-6
烷基；且r
10
和r
11
独立地选自c
1-6
烷基。17.根据权利要求1所述的化合物，其中x选自：其中y是-c(＝o)p，其中p是n是0；z是ch2；r1是苯基；r2是h或甲氧基；r3、r4、r5是h；r7选自氢、氰基和卤素；r8和r9独立地选自氢、cf3、ch3、环丙基。18.根据权利要求1所述的化合物，其中x选自：
其中y是-c(＝o)p，其中p选自n是1；z是nh；r1是苯基；r2是h或甲氧基；r3、r4、r5是h；r7选自氢、氰基和卤素；和r8和r9独立地选自氢、cf3、ch3、环丙基。19.以下化合物：8-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺，消旋体8-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺，左旋异构体8-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺，右旋异构体8-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺8-(1-(3-甲基丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺8-(1-甲基丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(e)-8-(1-(丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(e)-8-(1-(戊-2-烯酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(e)-8-(1-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺2-(4-苯氧基苯基)-8-(1-丙炔酰基哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(e)-8-(1-(2-氰基-3-环丙基丙烯酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺8-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺8-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,
2-b]哒嗪-3-甲酰胺(e)-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-8-(1-(4,4,4-三氟丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺8-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺8-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(e)-2-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-8-(1-(4,4,4-三氟丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺8-(1-(2-氟丙烯酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(e)-2-(4-苯氧基-苯基)-8-(1-(4,4,4-三氟-丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺，消旋体2-(4-苯氧基-苯基)-8-[1-(4,4,4-三氟-丁-2-烯酰基)-哌啶-4-基]-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺，左旋异构体2-(4-苯氧基-苯基)-8-[1-(4,4,4-三氟-丁-2-烯酰基)-哌啶-4-基]-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺，右旋异构体2-(4-苯氧基苯基)-8-(1-丙炔酰基哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺8-(2-丙烯酰氨基苯基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺8-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺8-(1-(丁-2-炔酰基)氮杂环丁烷-3-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(e)-2-(4-苯氧基苯基)-8-(1-(4,4,4-三氟丁-2-烯酰基)氮杂环丁烷-3-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺8-(4-丙烯酰氨基苯基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺8-(1-氰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(e)-8-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-甲酰胺8-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-甲酰胺
8-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺。20.一种药物组合物，其包含权利要求1至19中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、活性代谢物、互变异构体、立体异构体或前药，以及药学上可接受的载体。21.权利要求1至19中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、活性代谢物、互变异构体、立体异构体或前药在制备用于抑制btk活性的药物中的用途。22.权利要求1至19中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、活性代谢物、互变异构体、立体异构体或前药在制备用于治疗选自以下的疾病的药物中的用途：自身免疫疾病、炎症性疾病、癌症或过敏。23.权利要求1至19中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、活性代谢物、互变异构体、立体异构体或前药在制备用于治疗选自以下疾病的药物中的用途：弥漫性大b细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、大b细胞淋巴瘤、红斑狼疮、类风湿性关节炎、克罗恩病、牛皮癣、多发性硬化症或哮喘。

技术总结
本申请公开了式I化合物，式I化合物可作为BTK抑制剂。本申请还公开了制备和使用式I化合物治疗自身免疫疾病、炎症性疾病、癌症和潜在的过敏的方法。的过敏的方法。的过敏的方法。


技术研发人员：姜玉钦 丁清杰 马春华 徐桂清 张丹丹 李阳 李鹏飞 李伟 杨守宁 石鑫 史培培
受保护的技术使用者：河南知微生物医药有限公司
技术研发日：2020.12.04
技术公布日：2022/7/15