一种用于咽鼓管球囊扩张导管的水凝胶涂层及其制备方法与流程

1.本发明属于医疗器材技术领域，具体涉及一种用于咽鼓管球囊扩张导管的水凝胶涂层及其制备方法。


背景技术：

2.球囊扩张导管是一种医疗介入器材，通常由多腔管路、球囊和多个连接件组成。球囊在体内可以充气，以对体内狭窄的生理腔道进行扩张，以使其达到通畅或使其他器械通过。球囊扩张导管最初作为狭窄冠状动脉的介入治疗器械，目前临床上的应用已拓展至呼吸、消化、排泄与生殖腔道的扩张手术。该类生理腔道由于病变、炎症、水肿等原因发生收缩甚至完全闭塞。在球囊扩张导管插入或拔出生理腔道时由于机械摩擦易造成组织损伤，提高手术操作难度。现有常见的解决方案是在导管的外表面包覆一层或多层亲水性高分子聚合物，降低摩擦提高润滑性能。
3.如cn201410742829在惰性高分子表面通过接枝光引发剂，接枝丙烯酸或丙烯酸盐、丙烯酸酯类或乙烯基吡咯烷酮单体并进行紫外光聚合固化，形成亲水凝胶层；cn202110623067在气管导管表面，通过在浸入含疏水光引发剂的异丙醇溶液在气管导管的内壁形成溶胀黏附层，紫外接枝聚合丙烯酸或n,n-二甲基丙烯酰胺形成紫外光固化的水凝胶黏附层；cn202111511558将含有邻苯二酚基团的聚合物胶液沉积于基材表面，与丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酰胺、丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸聚氧乙烯酯、n-异丙基丙烯酰胺、2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸、2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸盐、甲基丙烯酸磺酸酯、丙烯酸壳聚糖酯、甲基丙烯酸壳聚糖酯、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸海藻酸钠酯、甲基丙烯酰乙基羧基甜菜碱和甲基丙烯酰乙基磺基甜菜碱中的一种或多种的溶液复合，进行原位聚合，得到修饰有水凝胶润滑涂层的基材。
4.现有水凝胶涂层通常使用紫外光引发接枝聚合的方式，在基材表面接枝水凝胶单体并进行原位聚合。在生产工艺中基层往往需要直接与具有生物学毒性的单体和引发剂直接接触，而导管本身高曲度的形状特性提高浸洗除去残留有毒单体与引发剂的难度。同时紫外光引发反应工艺较为复杂，设备成本较高。


技术实现要素：

5.本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种用于咽鼓管球囊扩张导管的水凝胶涂层及其制备方法。
6.为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：第一方面，提供一种用于咽鼓管球囊扩张导管的水凝胶涂层的制备方法，包含以下步骤：
7.(1)将咽鼓管球囊扩张导管进行氧等离子体处理后，浸泡在多元羧酸溶液中，然后取出烘干；
8.(2)将海藻酸盐溶液涂覆在步骤(1)所得咽鼓管球囊扩张导管表面，然后进行干燥；
9.(3)将步骤(2)所得咽鼓管球囊扩张导管浸泡在水溶性壳聚糖和多元羧酸的混合溶液中，取出后进行干燥，形成所述水凝胶涂层。
10.本发明通过氧等离子体处理在咽鼓管球囊扩张导管表面引入羟基官能团，通过浸泡多元羧酸溶液并干燥，使多元羧酸通过氢键作用在咽鼓管球囊扩张导管表面富集。
11.海藻酸盐涂覆于导管表面后，在80-120℃的条件下，海藻酸盐分子链上的羟基及导管表面的羟基与多元羧酸上的羧基发生酯化缩合反应，生成的水分子在高温下蒸发使可逆反应向缩合方向推进，最终使海藻酸盐与导管产生酯键共价结合固定。
12.再通过涂覆水溶性壳聚糖与多元羧酸，在60-90℃下，水溶性壳聚糖与海藻酸盐上的羟基通过多元羧酸上的羧基发生酯化缩合反应，生成的水分子在高温下蒸发使可逆反应向缩合方向推进，使水溶性壳聚糖通过酯键共价结合到导管表面的海藻酸盐层上。同时，酯键同时可作为化学交联位点形成水溶性壳聚糖与海藻酸盐水凝胶涂层，改善导管表面的亲水性起润滑作用。
13.优选地，所述步骤(1)，多元羧酸溶液中多元羧酸的质量分数为1-5％。
14.优选地，所述步骤(2)，海藻酸盐溶液中海藻酸盐的质量分数为10-15％。
15.优选地，所述步骤(3)，水溶性壳聚糖和多元羧酸的混合溶液中，多元羧酸的质量分数为0.05-0.1％，水溶性壳聚糖的质量分数为5-10％。
16.本发明选择合适质量分数的多元羧酸溶液、海藻酸盐溶液、水溶性壳聚糖和多元羧酸的混合溶液进一步提高水凝胶涂层的结合强度、亲水性和润滑效果。
17.优选地，所述多元羧酸为苹果酸、柠檬酸、己二酸、酒石酸、琥珀酸中的至少一种。优选地，所述多元羧酸为己二酸。
18.优选地，所述海藻酸盐为海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸铵中的至少一种。
19.优选地，所述水溶性壳聚糖为羧甲基壳聚糖、壳聚糖盐酸盐、壳聚糖季铵盐、壳聚糖乳酸盐中的至少一种。
20.优选地，所述水溶性壳聚糖的分子量为10-30kda，脱乙酰度为90-100％，取代度为80-90％。
21.优选地，所述水溶性壳聚糖为羧甲基壳聚糖。
22.选择特定水溶性壳聚糖的分子量、脱乙酰度与取代度，以及多元羧酸的种类可以进一步控制水凝胶涂层的结合强度，亲水性和润滑效果。同时也可以控制水溶性壳聚糖在人体腔道条件下的释放效果。
23.优选地，所述步骤(2)，干燥的温度为90-120℃，干燥的时间为3-6h。
24.优选地，所述步骤(3)，干燥的温度为60-90℃，干燥的时间为2-4h。
25.在不同加热温度与时间条件下进行酯化缩合反应，会影响可逆反应的进行程度，决定了水溶性壳聚糖、海藻酸盐与导管之间的结合强度。步骤(2)中选择较低的反应温度及较长的反应时间使反应进行更充分，提高海藻酸盐与导管的结合强度，防止涂层脱落。步骤(3)中选择较低的反应温度及较短的反应时间，控制水溶性壳聚糖与海藻酸盐的结合强度，使水溶性壳聚糖结合的酯键可以在35-40℃温度缓慢发生水解。当在带水凝胶涂层的导管进入腔道病灶进行球囊扩张时。在体温条件下水溶性壳聚糖的酯键水解，水溶性壳聚糖脱离水凝胶涂覆于腔道病灶，起镇痛、止血与抗菌的生理功能。
26.优选地，所述咽鼓管球囊扩张导管，包括细长导管，所述细长导管具有前端和末
端，所述前端固定套设有连接器，所述末端固定套设有球囊；其中，所述细长导管包括药物注射管和进气管；所述进气管套设在所述药物注射管的外侧，并与所述药物注射管连接；所述药物注射管的长度大于所述进气管的长度；在所述进气管的末端开设若干进气孔，且所述进气孔与所述球囊连通。
27.本发明使用的咽鼓管球囊扩张导管为专利cn202022250937中的咽鼓管球囊导管。
28.第二方面，本发明提供了一种咽鼓管球囊扩张导管水凝胶涂层，所述水凝胶涂层由第一方面所述的制备方法制备得到。
29.咽鼓管是连接鼻咽部和中耳鼓室的一个狭窄通道，成人全长为31-38mm，其最狭窄处直径仅有1-3mm，其中外1/3为骨部，内2/3为软骨部。病理状态下咽鼓管的阻塞或堵塞会引起中耳系统的病变，并导致听力障碍和头部的噪声。炎症性疾病、遗传、感染、过敏、机械性阻塞、鼻窦炎、咽喉反流、神经肌肉疾病等因素都可能引发咽鼓管堵塞。咽鼓管相对于其他生理腔道更为狭窄，且病变状态下的堵塞咽鼓管中可能由于分泌物不足而干燥。现有亲水润滑水凝胶涂层通常是利用高含水量水凝胶的水润滑特性降低导管与生理腔道接触表面的摩擦。对于病变状态下的干燥腔道，水凝胶涂层的润滑效果会明显降低。
30.本发明水凝胶涂层配合带给药功能的咽鼓管球囊扩张导管使用，在导管进入干燥狭窄的生理腔道如病变咽鼓管时，可以通过给药功能注入生理盐水润湿腔道提高水凝胶涂层的润滑效果。
31.与现有技术相比，本发明的有益效果为：
32.(1)本发明使用无毒的天然材料海藻酸盐、水溶性壳聚糖为主要原料，在咽鼓管球囊扩张导管表面形成水凝胶涂层，原材料中不含有毒单体与引发剂，提高了涂层的安全性。
33.(2)本发明水凝胶涂层中，水溶性壳聚糖通过酯键结合形成水凝胶涂层，在带水凝胶涂层的咽鼓管球囊扩张导管进入腔道病灶进行球囊扩张时，在体温条件下，水溶性壳聚糖的酯键发生水解，水溶性壳聚糖脱离水凝胶涂层，涂覆于病灶，起镇痛、止血与抗菌的作用。
34.(3)本发明的水凝胶涂层配合带有给药功能的咽鼓管球囊扩张导管使用，在导管进入干燥狭窄的生理腔道如病变咽鼓管时，可以通过给药功能注入生理盐水润湿腔道提高水凝胶涂层的润滑效果。
35.(4)本发明水凝胶涂层的制备过程中，不涉及紫外光引发工序，简化了生产设备，降低了生产成本。
附图说明
36.图1为实施例1所得水凝胶涂层的接触角；
37.图2为本发明所用咽鼓管球囊导管表面的接触角。
具体实施方式
38.为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步的说明。
39.下述实施例中使用的咽鼓管球囊扩张导管为专利cn202022250937中的咽鼓管球囊导管；所述咽鼓管球囊导管，包括细长导管，所述细长导管具有前端和末端，所述前端固
定套设有连接器，所述末端固定套设有球囊；其中，所述细长导管包括药物注射管和进气管；所述进气管套设在所述药物注射管的外侧，并与所述药物注射管连接；所述药物注射管的长度大于所述进气管的长度；在所述进气管的末端开设若干进气孔，且所述进气孔与所述球囊连通。
40.下述实施例中配制水溶液使用的水为超纯水。
41.实施例1
42.本实施例提供了一种用于咽鼓管球囊扩张导管的水凝胶涂层的制备方法，包括以下步骤：
43.(1)使用等离子体表面处理机对咽鼓管球囊导管进行处理，时间为20min，将处理后的咽鼓管球囊导管置于柠檬酸水溶液中浸泡30min，柠檬酸水溶液中柠檬酸的质量分数为3.5％；将浸泡后的咽鼓管球囊导管取出，在45℃下烘干；
44.(2)使用提拉设备将海藻酸钠水溶液浸渍包覆在步骤(1)所得咽鼓管球囊导管表面，提拉速度固定为10mm/min，海藻酸钠水溶液中海藻酸钠的质量分数为10％，包覆完成后，将咽鼓管球囊导管在95℃的烘箱中干燥6h；
45.(3)将步骤(2)所得咽鼓管球囊导管置于羧甲基壳聚糖和己二酸的混合水溶液中浸泡15min，然后将浸泡后的咽鼓管球囊导管在80℃的烘箱中干燥2h，形成水凝胶涂层；其中，羧甲基壳聚糖和己二酸的混合水溶液中羧甲基壳聚糖的质量分数为10％，己二酸的质量分数为0.05％；羧甲基壳聚糖的分子量为24kda，脱乙酰度为95％，取代度为85％。
46.实施例2
47.本实施例提供了一种用于咽鼓管球囊扩张导管的水凝胶涂层的制备方法，包括以下步骤：
48.(1)使用等离子体表面处理机对咽鼓管球囊导管进行处理，时间为20min，将处理后的咽鼓管球囊导管置于苹果酸水溶液中浸泡60min，苹果酸水溶液中苹果酸的质量分数为2.0％；将浸泡后的咽鼓管球囊导管取出，在50℃下烘干；
49.(2)使用提拉设备将海藻酸钠水溶液浸渍包覆在步骤(1)所得咽鼓管球囊导管表面，提拉速度固定为10mm/min，海藻酸钠水溶液中海藻酸钠的质量分数为12％，包覆完成后，将咽鼓管球囊导管在110℃的烘箱中干燥4h；
50.(3)将步骤(2)所得咽鼓管球囊导管置于壳聚糖盐酸盐和柠檬酸的混合水溶液中浸泡20min，然后将浸泡后的咽鼓管球囊导管在75℃的烘箱中干燥3h，形成水凝胶涂层；其中，壳聚糖盐酸盐和柠檬酸的混合水溶液中壳聚糖盐酸盐的质量分数为7％，柠檬酸的质量分数为0.08％；壳聚糖盐酸盐的分子量为30kda，脱乙酰度为95％，取代度为85％。
51.实施例3
52.本实施例提供了一种用于咽鼓管球囊扩张导管的水凝胶涂层的制备方法，包括以下步骤：
53.(1)使用等离子体表面处理机对咽鼓管球囊导管进行处理，时间为20min，将处理后的咽鼓管球囊导管置于琥珀酸水溶液中浸泡40min，琥珀酸水溶液中琥珀酸的质量分数为4.0％；将浸泡后的咽鼓管球囊导管取出，在50℃下烘干；
54.(2)使用提拉设备将海藻酸钠水溶液浸渍包覆在步骤(1)所得咽鼓管球囊导管表面，提拉速度固定为10mm/min，海藻酸钠水溶液中海藻酸钠的质量分数为10％，包覆完成
后，将咽鼓管球囊导管在120℃的烘箱中干燥3h；
55.(3)将步骤(2)所得咽鼓管球囊导管置于壳聚糖季铵盐和dl-酒石酸的混合水溶液中浸泡20min，然后将浸泡后的咽鼓管球囊导管在60℃的烘箱中干燥4h，形成水凝胶涂层；其中，壳聚糖季铵盐和dl-酒石酸的混合水溶液中壳聚糖季铵盐的质量分数为5％，dl-酒石酸的质量分数为0.1％；壳聚糖季铵盐的分子量为15kda，脱乙酰度为95％，取代度为85％。
56.效果例1
57.本效果例测试了实施例1-3所得水凝胶涂层的亲水性、润滑性和水溶性壳聚糖的释放能力，测试方法如下：
58.(1)接触角试验
59.使用触角测量仪通过对水凝胶涂层表面进行接触角试验以表征样品的亲水性；
60.试验样品的制备方法同以上实施例，但使用材质相同的板材取代球囊扩张导管；
61.使用材质相同的板材但不经涂层处理作为对比样品进行测试；
62.将合适尺寸的平整样品置于样品台上，观察屏幕调整样品台位置至合适位置，启动微量进样器向样品中央垂直滴加5μl的纯化水。待水滴在表面稳定后拍照，通过图像分析软件读取接触角。
63.(2)摩擦试验
64.使用万能力学试验机配合自制夹具对水凝胶涂层表面进行摩擦试验以表征样品的润滑性；
65.试验样品的制备方法同以上实施例，导管长度为10cm，直径为0.6mm；
66.使用相同尺寸与材质但不经涂层处理的导管为对比样品进行测试；
67.将使用纯化水润湿过的样品一端夹持在万能力学试验机的传感器上，另一端竖直垂下到装有纯化水的烧杯之中。在样品中部使用可以设定夹持力的夹具固定，夹持力为5n；设备以100mm/min的速率提拉样品重复20次。通过测试软件记录摩擦力大小。
68.(3)水溶性壳聚糖释放试验
69.按照《中华人民共和国药典(2020版四部)》通则0704氮测定法测试，水凝胶涂层中水溶性壳聚糖的释放能力。
70.试验样品的制备方法同以上实施例，导管长度为10cm，直径为0.6mm。将5根试验样品在37
±
1℃恒温条件下，浸泡于100ml容量瓶的纯化水中30min得到试验品浸提液。
71.取浸提液，精密称定并置于干燥的500ml凯氏烧瓶中，然后依次加入硫酸钾10g和硫酸铜粉末0.5g，再沿瓶壁缓缓加硫酸20ml。在凯氏烧瓶口放一小漏斗并使凯氏烧瓶成45
°
斜置，用直火缓缓加热，使溶液的温度保持在沸点以下，等泡沸停止，强热至沸腾，待溶液成澄明的绿色后，放冷。沿瓶壁缓缓加水250ml，振摇使混合，放冷后，加40％氢氧化钠溶液75ml，注意使沿瓶壁流至瓶底，自成一液层，加锌粒数粒，用氮气球将凯氏烧瓶与冷凝管连接；另取2％硼酸溶液50ml，置500ml锥形瓶中，加甲基红-溴甲酚绿混合指示液10滴；将冷凝管的下端插入硼酸溶液的液面下，轻轻摆动凯氏烧瓶，使溶液混合均匀，加热蒸馏，至接收液的总体积约为250ml时，将冷凝管尖端提出液面，使蒸气冲洗约1分钟，用水淋洗尖端后停止蒸馏；馏出液用硫酸滴定液(0.05mol/l)滴定至溶液由蓝绿色变为灰紫色，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml硫酸滴定液(0.05mol/l)相当于1.401mg的n。
72.单根导管水溶性壳聚糖的释放量按照下式计算：
[0073][0074]
式中：
[0075]
ω——待测样品中水溶性壳聚糖的释放量，单位为毫克(mg)；
[0076]
v1——样品管消耗硫酸滴定液的体积，单位为毫升(ml)；
[0077]
v0——空白管消耗硫酸滴定液的体积，单位为毫升(ml)；
[0078]
——水溶性壳聚糖糖单元平均相对分子质量。
[0079]
测试结果如下表1和图1-2所示。
[0080]
表1
[0081] 接触角平均摩擦力(n)水溶性壳聚糖释放量(mg)实施例17.8
°
0.076.8实施例29.6
°
0.095.4实施例311.5
°
0.154.3无涂层样品96.4
°
0.94/
[0082]
从表1和图1-2可以看出，本发明的水凝胶涂层具有优异的亲水性、润滑性，同时还具有较高的水溶性壳聚糖释放能力。
[0083]
效果例2
[0084]
本效果例考察了温度对于水凝胶涂层性能的影响，设置了试验组1-8，其中，试验组1-8方案与实施例1方案的区别仅在于：试验组1-4方案中仅步骤(2)的干燥温度不同，试验组5-8仅步骤(3)的干燥温度不同；按照实施例1的方法制备水凝胶涂层，所得水凝胶涂层的性能按照效果例1的方法进行测试，测试结果如下表2所示。
[0085]
表2
[0086][0087]
从表2中可以看出，步骤(2)的干燥温度在90-120℃时，步骤(3)的干燥温度在60-90℃时，水凝胶涂层的亲水性好，摩擦力低，水溶性壳聚糖的释放量高。
[0088]
效果例3
[0089]
本效果例考察了水溶性壳聚糖的分子量对于水凝胶涂层性能的影响，设置了试验组9-13，其中，试验组9-13方案与实施例1方案的区别仅在于：水溶性壳聚糖的分子量不同；按照实施例1的方法制备水凝胶涂层，所得水凝胶涂层的性能按照效果例1的方法进行测试，测试结果如下表3所示。
[0090]
表3
[0091]
[0092]
从表3的数据可知，当水溶性壳聚糖的分子量为10-30kda时，水凝胶涂层的性能更好。
[0093]
最后所应当说明的是，以上实施例用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者同等替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。