1.本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及一种尼可地尔口腔崩解片及其制备方法。
背景技术：
：：2.尼可地尔，化学名为n-(2-羟基乙基)烟酰胺硝酸酯，分子式为c8h9n3o4，是首个用于临床的atp敏感的钾离子通道开放剂。临床研究证实，尼可地尔适用于各类型心绞痛，包括劳力型心绞痛和痉挛性心绞痛，而且能显著减少心血管事件的发生风险，改善预后。尼可地尔具有阻止细胞内钙离子游离，增加细胞膜对钾离子的通透性，扩张冠状血管，持续性增加冠状动脉血流量，抑制冠状动脉痉挛的作用，在扩张冠状血管时，并不影响血压、心率、心肌收缩力以及心肌耗氧量，还具有抑制血小板聚集防止血栓形成的作用。3.口腔速崩片(orallydisintegratingtablets，简称odt)是一种新型口服剂型。该类制剂可在无水的条件下(或仅有少量水存在)于口腔中快速崩解，随吞咽动作进入消化道，在口腔内无粘膜吸收，体内吸收、代谢过程与普通片剂一致。odt与普通制剂相比，有服用方便、对消化道黏膜刺激性小等优点。相当大比例的老年或中风患者具有吞咽困难(咽下困难)，并且许多具有持续的问题。这可能导致在给予此类患者必须完整吞下的口服制剂时患者依从性降低。其它患者也可能受困于咽下困难，因为其在所有年龄组中常见并在大约35％的一般人群以及多达60％的老年机构照护(institutionalized)人群和长期护理机构中的所有患者的大约20％中观察到。4.然而尼可地尔稳定性差，需要在10℃以下保存，其在晶体状态下才有活性，由尼可地尔制备口腔速崩片，在常温下生产、储存，且存在压片等制备工序，制备过程中晶型易破坏进而失活，导致制得的尼可地尔的活性成分降低等问题，存在尼可地尔不稳定有失效的风险，同时尼可地尔制剂随储存时间也会变得不稳定，目前国内尚无尼可地尔口崩片制备方法相关发明专利，如何提供一种具有优异稳定性的新型无尼可地尔口崩片是目前本领域亟待解决的重要课题。技术实现要素：5.为了解决以上技术问题，本发明提供一种尼可地尔口腔崩解片及其制备方法。本发明提供的尼可地尔口腔崩解片质量更高，稳定性效果好、崩解快速、生物利用度高、对消化道黏膜刺激性小，临床使用上有更多的选择，服用方便、吸收快，增加患者适应性。6.第一方面，本发明提供的尼可地尔口腔崩解片，其原料(即活性成分和辅料)包含活性成分尼可地尔及润滑剂，所述润滑剂采用硬脂酸和/或硬脂醇，按尼可地尔口腔崩解片总质量100％计，所述润滑剂的用量为4～12％。7.本发明通过采用硬脂酸/硬脂醇作为尼可地尔口腔崩解片中的润滑剂，该润滑剂在压片过程中更易碎，进而保护尼可地尔晶粒完整性，能有效提高尼可地尔的稳定性；进一步地，本发明控制润滑剂的合理用量(优选5～8％)，除固有的润滑作用外，还能起到很理想的作为尼可地尔的保护剂的作用，通过选择特定用量的润滑剂，使得其能够与尼可地尔及其它辅料配合，提高尼可地尔口腔崩解片的稳定性及其综合性能。8.此外，本发明研究进一步发现，通过添加特定粒径活性成分尼可地尔进行压片，该粒径有助于保持尼可地尔的稳定性，且该粒径的尼可地尔配合特定压片压力能够更好保持尼可地尔的晶粒大小，进而保持制剂的稳定性。9.作为优选，所述尼可地尔的粒径d90为100～350μm，优选为150～250μm；和/或，压片压力为10～15kn，优选为11～13kn。本发明中提供的所述尼可地尔口腔崩解片由上述粒径的尼可地尔与辅料混合后在上述压力下压片得到。例如，所述尼可地尔的粒径d90可以为150μm、200μm、250μm、350μm等，尤其优选为200μm。10.本发明通过采用特定尼可地尔粒径和压力，不仅明显提高了稳定性，进一步配合采用的填充剂等辅料能改善可压性和流动性，尤其更有利于尼可地尔在上述压力下完成高质量高稳定性的成片。11.为进一步提高稳定性和制剂综合性能，本发明筛选到了尤为适配的填充剂：12.作为优选，所述填充剂采用多元糖醇类填充剂，所述多元糖醇类填充剂包含d-甘露醇和第二多元糖醇；优选的，所述第二多元糖醇选自山梨醇和/或木糖醇；进一步优选，所述d-甘露醇为beta和alpha混合晶甘露醇。13.本发明发现，采用含有一定量的d-甘露醇及第二多元糖醇配合能进一步使尼可地尔口崩片各有关物质和总杂降低，还改善了崩解性等综合性能，例如采用本发明所述填充剂的尼可地尔口崩片各有关物质和总杂是含其它填充剂如含乳糖的1/2倍，本发明崩解时限也更佳。而且，d-甘露醇的晶型对于尼可地尔的口腔速崩片制剂的溶解度、稳定性、密度等物理化学性质方面有积极影响，能够进一步影响其功能和应用。alpha和beta混合晶甘露醇相较采用delta晶型甘露醇制得的尼可地尔口腔速崩片制剂的溶解度、稳定性、密度等物理化学性质方面更优。14.进一步优选，所述填充剂中，d-甘露醇和第二多元糖醇的质量比为2～4:1，优选为2.5～3.9:1，更优选为3.25～3.85:1本发明采用一定比例下d-甘露醇和山梨醇/木糖醇联合使用能够进一步提高所制尼可地尔口腔崩解片的稳定性且改善口感，并利于上述粒径的尼可地尔在压片压力10-15kn下完成更高质量的成片。15.进一步优选，所述填充剂与所述尼可地尔的质量比为5～20:1；和/或，所述填充剂与所述润滑剂的质量比为8～18:1；优选为9～17:1。本发明采用特定质量比例的润滑剂和填充剂，能够显著提高可压性，还能进一步改善口感。16.作为优选，所述原料中还包含崩解剂，本发明筛选的适配的崩解剂为交联聚维酮和/或羧甲淀粉钠，能够提高崩解性、稳定性和制剂综合性能。17.进一步优选，所述崩解剂为交联聚维酮。18.本发明经研究发现崩解剂为交联聚维酮时，尼可地尔口崩片的稳定性和崩解性更佳，例如本发明采用交联聚维酮较采用交联羧甲基纤维素钠的方案，总杂降低约1/3，崩解时限减少80％左右。19.进一步优选，所述崩解剂与所述多元糖醇类填充剂的质量比为1:15～18，优选为1:15～17。20.所述尼可地尔口腔崩解片的硬度为30～70n，且崩解时间小于3min，优选崩解时间小于60s，例如15s、18s、19s、20s、30s、40s、50s、60s。21.作为优选，尼可地尔口腔崩解片的硬度为30～70n，且崩解时间小于60s，例如15s、18s、19s、20s、30s、40s、50s、60s。22.进一步优选，作为本发明的优选实施方式，采用特定用量及组成能实现更理想的尼可地尔稳定性和综合效果；具体如下：[0023][0024]所述填充剂为质量比为3.5～4:1的d-甘露醇和山梨醇的混合物。[0025]优选地，上述原料的总用量为100份。[0026]优选地，本发明所述的尼可地尔口腔崩解片，处方如下：4～12％的尼可地尔，60～65％的d-甘露醇，15～25％的山梨醇，4～12％的硬脂酸，2～6％的交联聚维酮。[0027]更优选地，处方如下：以4～6％的尼可地尔，64～66％的d-甘露醇，16～18％的山梨醇，7～9％的硬脂酸和4～6％的交联聚维酮，该处方可显著改善尼可地尔口崩片的稳定性和综合性能，且服用方便、崩解快速、吸收快、生物利用度高、对消化道黏膜刺激性小等效果好，而且还有助于改善患者服药体验感和适应性与口感。[0028]进一步地，本发明中更优的尼可地尔的粒径d90为200±10μm。[0029]作为优选，按活性成分计，所述尼可地尔口腔崩解片为5mg规格或10mg规格；所述5mg规格的尼可地尔口腔崩解片优选与5mg规格的喜格迈尼可地尔片具有体内生物等效性。[0030]第二方面，本发明提供所述尼可地尔口腔崩解片的制备方法，包括：将所述尼可地尔和辅料混合、压片，即得高稳定性的尼可地尔口腔崩解片。[0031]作为优选，将所述尼可地尔和所述辅料混合后在10～15kn压力下压片。[0032]进一步优选，本发明提供的制备方法中，优选将所述尼可地尔和所述润滑剂先混合，再加入所述崩解剂和所述填充剂混合。[0033]进一步优选，将所述尼可地尔和所述润滑剂在转速5～15rpm下混合1～20min，再加入所述崩解赋形剂和所述填充剂继续混合10～40min。本发明采用上述处理和条件能够更好制备高稳定性且各方面性能优异的尼可地尔口腔崩解片。[0034]本发明的有益效果至少在于：本发明通过采用特定润滑剂和用量，配合所述活性成分尼可地尔及其它辅料在一定压力下得到的尼可地尔口腔崩解片，获得了高稳定性及综合性能优异的尼可地尔口腔崩解片，该产品质量更高，稳定性效果好、崩解快速、生物利用度高、对消化道黏膜刺激性小，临床使用上提供更多的选择，服用方便、吸收快、口感好，增加患者适应性。附图说明[0035]为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中需要使用的附图作简单介绍，显而易见，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。[0036]图1为本发明实施例尼可地尔口崩片和尼可地尔片5mg空腹药时曲线图；[0037]图2为本发明实施例尼可地尔口崩片和尼可地尔片5mg餐后药时曲线图。具体实施方式[0038]为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购买得到的常规产品。[0039]本发明实施例中，所用甘露醇(d-甘露醇)为型号200sd的alpha和beta混合晶甘露醇。[0040]实施例1[0041]本实施例提供一种尼可地尔口崩片及其制备方法。每1000片尼可地尔口崩片处方组成：[0042][0043][0044]所用尼可地尔粒径d90为200±10μm。[0045]本实施例所提供尼可地尔口崩片的制备方法如下：[0046]1、称取处方量的原辅料备用；[0047]2、将尼可地尔、硬脂酸加至料斗混合机中混合10min，转速10rpm，加入剩余其他辅料至料斗混合机中继续混合30min，出料；[0048]3、采用高速压片机按理论片重100mg压片，控制主压压力(压片压力)为11～13kn，素片硬度为30～50n。[0049]实施例2[0050]本实施例提供一种尼可地尔口崩片及其制备方法。每1000片尼可地尔口崩片处方组成：[0051][0052]所用尼可地尔粒径d90为250±10μm。[0053]本实施例所提供尼可地尔口崩片的制备方法如下：[0054]1、称取处方量的原辅料备用；[0055]2、将尼可地尔、硬脂酸加至料斗混合机中混合10min，转速10rpm，加入剩余其他辅料至料斗混合机中继续混合30min，出料；[0056]3、采用高速压片机按理论片重100mg压片，控制主压压力为11～13kn，素片硬度为30～50n。[0057]实施例3[0058]本实施例提供一种尼可地尔口崩片及其制备方法。每1000片尼可地尔口崩片处方组成：[0059][0060]所用尼可地尔粒径d90为150±10μm。[0061]本实施例所提供尼可地尔口崩片的制备方法如下：[0062]1、称取处方量的原辅料备用；[0063]2、将尼可地尔、硬脂酸加至料斗混合机中混合10min，转速10rpm，加入剩余其他辅料至料斗混合机中继续混合30min，出料；[0064]3、采用高速压片机按理论片重100mg压片，控制主压压力为11～13kn，素片硬度为30～50n。[0065]实施例4[0066]本实施例提供一种尼可地尔口崩片及其制备方法。[0067]其制备方法与实施例1相同，区别仅在于将控制主压压力为14～15kn，素片硬度为40～60n。[0068]实施例5[0069]本实施例提供一种尼可地尔口崩片及其制备方法。[0070]其制备方法与实施例1相同，区别仅在于将硬脂酸替换为硬脂醇。[0071]对比例1[0072]本实施例提供一种尼可地尔口崩片及其制备方法。[0073]其制备方法与实施例1相同，区别仅在于润滑剂选择硬脂酸镁，润滑剂用量为1％，甘露醇的用量改为72％。[0074]对比例2[0075]本对比例提供一种尼可地尔口崩片及其制备方法。[0076]其制备方法与实施例1相同，区别仅在于采用delta晶型甘露醇(型号m200)代替alpha和beta混合晶甘露醇。[0077]对比例3[0078]本对比例提供一种尼可地尔口崩片及其制备方法。[0079]其制备方法与实施例1相同，区别仅在于采用粒径d90为100±10μm。[0080]对比例4[0081]本对比例提供一种尼可地尔口崩片及其制备方法。[0082]其制备方法与实施例1相同，区别仅在于采用粒径d90为400±20μm。[0083]实验例1[0084]有关物质测定按照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)。[0085]溶剂：流动相a：水-四氢呋喃-三乙胺-三氟乙酸(982:10:5:3)。[0086]供试品溶液：取本品(各实施例所得尼可地尔口崩片，下同)适量，用流动相a溶解并定量稀释制成每1ml中约含2mg的溶液。[0087]对照溶液：取供试品溶液1ml，置100ml量瓶，用流动相a稀释至刻度；精密量取1ml，置5ml量瓶中，用流动相a稀释至刻度，摇匀，即得。[0088]系统适用性溶液：取尼可地尔杂质b、c、d、e、i、j对照品及尼可地尔各适量，用流动相a溶解并定量稀释制成每1ml中约含杂质b、e各4μg，含杂质c、d、j各10μg，含杂质i40μg，含尼可地尔2mg的溶液。[0089]色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶填料为填充剂；以水-四氢呋喃-三乙胺-三氟乙酸(982:10:5:3)为流动相a，以水-四氢呋喃-三乙胺-三氟乙酸(972:15:5:8)为流动相b，流动相a、b按下列条件进行梯度洗脱；检测波长为254nm；流速为1ml/min；进样体积20μl。[0090][0091]系统适用性要求：系统适用性溶液色谱图中，出峰顺序依次为杂质e、杂质b、杂质c、杂质d、尼可地尔、杂质i及杂质j，各色谱峰分离度均应符合规定。[0092]测定法：精密量取供试品溶液及对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。[0093]含量均匀度测定：取本品1片，置50ml量瓶中，加水1ml使之崩解，加入15ml水，振摇10分钟，加水至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液10ml，置50ml量瓶中，加水至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取尼可地尔对照品适量，精密称定，加水制成每1ml约含20μg的溶液，作为对照品溶液。照紫外-分光光度法(中国药典2020年版四部通则0401)，在262nm波长处测定吸光度，计算含量和含量均匀度(中国药典2020年版四部通则0941)。[0094]崩解时限(中国药典2020年版四部通则0921)。[0095]含量测定：按照高效液相色谱法(中国药典2020版四部通则0512)测定。[0096]供试品溶液：取本品20片，精密称定，研细，取细粉适量(约相当于尼可地尔20mg)，置50ml量瓶中，加入溶剂30ml，振摇10min后，用溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置25ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀。[0097]对照品溶液：取对照品20mg，置50ml量瓶中，用溶剂溶解并稀释至刻度，精密量取5ml，置25ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀。[0098]色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水(25:75)为流动相；检测波长为254nm；流速为1ml/min；进样体积为20μl；溶剂为80％甲醇。[0099]测定法：精密量取供试品溶液及对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算。[0100]长期稳定性试验考察：[0101]取实施例和对比例、市售制剂的样品置于温度25℃±2℃条件下放置，在放置0个月、3个月、6个月取样分析，测定并计算放置后样品性状、有关物质、含量、含量均匀度、崩解时限，结果见表1。[0102]表1实施例和对比例、市售制剂长期稳定性结果[0103][0104][0105][0106]加速稳定性试验考察：[0107]取实施例和对比例样品置于温度40℃±2℃条件下放置，在放置0个月、3个月、6个月取样分析，测定并计算放置后样品性状、有关物质、含量、含量均匀度、崩解时限，结果见表2。[0108]表2实施例和对比例、市售制剂加速稳定性结果[0109][0110][0111][0112]可见，本发明实施例的有关物质稳定性优于对比例和市售制剂，且崩解时限快于市售制剂，粒径为400μm时会对混合均匀度有影响。[0113]表3杂质代号和化学结构图[0114][0115]实验例2[0116]实施例1中尼可地尔口崩片5mg规格和市售制剂喜格迈尼可地尔片(规格：5mg，商品名：喜格迈，生产企业：nipropharmacorporationkagamiishiplant)在单中心、随机、开放、单次(空腹/餐后n＝12)口服给药、两制剂、两序列、两周期、交叉的人体生物等效性试验，用法用量：口服1片，用240ml温开水送服。对得到的药物动力学参数(auc0-t、auc0-∞、cmax)进行统计分析，评价时间给药后12h。图1和图2中同规格的尼可地尔口崩片和尼可地尔片空腹和餐后药时曲线图，结果是两种药物体内具有生物学等效性。[0117]虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。当前第1页12当前第1页12
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：：2.尼可地尔，化学名为n-(2-羟基乙基)烟酰胺硝酸酯，分子式为c8h9n3o4，是首个用于临床的atp敏感的钾离子通道开放剂。临床研究证实，尼可地尔适用于各类型心绞痛，包括劳力型心绞痛和痉挛性心绞痛，而且能显著减少心血管事件的发生风险，改善预后。尼可地尔具有阻止细胞内钙离子游离，增加细胞膜对钾离子的通透性，扩张冠状血管，持续性增加冠状动脉血流量，抑制冠状动脉痉挛的作用，在扩张冠状血管时，并不影响血压、心率、心肌收缩力以及心肌耗氧量，还具有抑制血小板聚集防止血栓形成的作用。3.口腔速崩片(orallydisintegratingtablets，简称odt)是一种新型口服剂型。该类制剂可在无水的条件下(或仅有少量水存在)于口腔中快速崩解，随吞咽动作进入消化道，在口腔内无粘膜吸收，体内吸收、代谢过程与普通片剂一致。odt与普通制剂相比，有服用方便、对消化道黏膜刺激性小等优点。相当大比例的老年或中风患者具有吞咽困难(咽下困难)，并且许多具有持续的问题。这可能导致在给予此类患者必须完整吞下的口服制剂时患者依从性降低。其它患者也可能受困于咽下困难，因为其在所有年龄组中常见并在大约35％的一般人群以及多达60％的老年机构照护(institutionalized)人群和长期护理机构中的所有患者的大约20％中观察到。4.然而尼可地尔稳定性差，需要在10℃以下保存，其在晶体状态下才有活性，由尼可地尔制备口腔速崩片，在常温下生产、储存，且存在压片等制备工序，制备过程中晶型易破坏进而失活，导致制得的尼可地尔的活性成分降低等问题，存在尼可地尔不稳定有失效的风险，同时尼可地尔制剂随储存时间也会变得不稳定，目前国内尚无尼可地尔口崩片制备方法相关发明专利，如何提供一种具有优异稳定性的新型无尼可地尔口崩片是目前本领域亟待解决的重要课题。技术实现要素：5.为了解决以上技术问题，本发明提供一种尼可地尔口腔崩解片及其制备方法。本发明提供的尼可地尔口腔崩解片质量更高，稳定性效果好、崩解快速、生物利用度高、对消化道黏膜刺激性小，临床使用上有更多的选择，服用方便、吸收快，增加患者适应性。6.第一方面，本发明提供的尼可地尔口腔崩解片，其原料(即活性成分和辅料)包含活性成分尼可地尔及润滑剂，所述润滑剂采用硬脂酸和/或硬脂醇，按尼可地尔口腔崩解片总质量100％计，所述润滑剂的用量为4～12％。7.本发明通过采用硬脂酸/硬脂醇作为尼可地尔口腔崩解片中的润滑剂，该润滑剂在压片过程中更易碎，进而保护尼可地尔晶粒完整性，能有效提高尼可地尔的稳定性；进一步地，本发明控制润滑剂的合理用量(优选5～8％)，除固有的润滑作用外，还能起到很理想的作为尼可地尔的保护剂的作用，通过选择特定用量的润滑剂，使得其能够与尼可地尔及其它辅料配合，提高尼可地尔口腔崩解片的稳定性及其综合性能。8.此外，本发明研究进一步发现，通过添加特定粒径活性成分尼可地尔进行压片，该粒径有助于保持尼可地尔的稳定性，且该粒径的尼可地尔配合特定压片压力能够更好保持尼可地尔的晶粒大小，进而保持制剂的稳定性。9.作为优选，所述尼可地尔的粒径d90为100～350μm，优选为150～250μm；和/或，压片压力为10～15kn，优选为11～13kn。本发明中提供的所述尼可地尔口腔崩解片由上述粒径的尼可地尔与辅料混合后在上述压力下压片得到。例如，所述尼可地尔的粒径d90可以为150μm、200μm、250μm、350μm等，尤其优选为200μm。10.本发明通过采用特定尼可地尔粒径和压力，不仅明显提高了稳定性，进一步配合采用的填充剂等辅料能改善可压性和流动性，尤其更有利于尼可地尔在上述压力下完成高质量高稳定性的成片。11.为进一步提高稳定性和制剂综合性能，本发明筛选到了尤为适配的填充剂：12.作为优选，所述填充剂采用多元糖醇类填充剂，所述多元糖醇类填充剂包含d-甘露醇和第二多元糖醇；优选的，所述第二多元糖醇选自山梨醇和/或木糖醇；进一步优选，所述d-甘露醇为beta和alpha混合晶甘露醇。13.本发明发现，采用含有一定量的d-甘露醇及第二多元糖醇配合能进一步使尼可地尔口崩片各有关物质和总杂降低，还改善了崩解性等综合性能，例如采用本发明所述填充剂的尼可地尔口崩片各有关物质和总杂是含其它填充剂如含乳糖的1/2倍，本发明崩解时限也更佳。而且，d-甘露醇的晶型对于尼可地尔的口腔速崩片制剂的溶解度、稳定性、密度等物理化学性质方面有积极影响，能够进一步影响其功能和应用。alpha和beta混合晶甘露醇相较采用delta晶型甘露醇制得的尼可地尔口腔速崩片制剂的溶解度、稳定性、密度等物理化学性质方面更优。14.进一步优选，所述填充剂中，d-甘露醇和第二多元糖醇的质量比为2～4:1，优选为2.5～3.9:1，更优选为3.25～3.85:1本发明采用一定比例下d-甘露醇和山梨醇/木糖醇联合使用能够进一步提高所制尼可地尔口腔崩解片的稳定性且改善口感，并利于上述粒径的尼可地尔在压片压力10-15kn下完成更高质量的成片。15.进一步优选，所述填充剂与所述尼可地尔的质量比为5～20:1；和/或，所述填充剂与所述润滑剂的质量比为8～18:1；优选为9～17:1。本发明采用特定质量比例的润滑剂和填充剂，能够显著提高可压性，还能进一步改善口感。16.作为优选，所述原料中还包含崩解剂，本发明筛选的适配的崩解剂为交联聚维酮和/或羧甲淀粉钠，能够提高崩解性、稳定性和制剂综合性能。17.进一步优选，所述崩解剂为交联聚维酮。18.本发明经研究发现崩解剂为交联聚维酮时，尼可地尔口崩片的稳定性和崩解性更佳，例如本发明采用交联聚维酮较采用交联羧甲基纤维素钠的方案，总杂降低约1/3，崩解时限减少80％左右。19.进一步优选，所述崩解剂与所述多元糖醇类填充剂的质量比为1:15～18，优选为1:15～17。20.所述尼可地尔口腔崩解片的硬度为30～70n，且崩解时间小于3min，优选崩解时间小于60s，例如15s、18s、19s、20s、30s、40s、50s、60s。21.作为优选，尼可地尔口腔崩解片的硬度为30～70n，且崩解时间小于60s，例如15s、18s、19s、20s、30s、40s、50s、60s。22.进一步优选，作为本发明的优选实施方式，采用特定用量及组成能实现更理想的尼可地尔稳定性和综合效果；具体如下：[0023][0024]所述填充剂为质量比为3.5～4:1的d-甘露醇和山梨醇的混合物。[0025]优选地，上述原料的总用量为100份。[0026]优选地，本发明所述的尼可地尔口腔崩解片，处方如下：4～12％的尼可地尔，60～65％的d-甘露醇，15～25％的山梨醇，4～12％的硬脂酸，2～6％的交联聚维酮。[0027]更优选地，处方如下：以4～6％的尼可地尔，64～66％的d-甘露醇，16～18％的山梨醇，7～9％的硬脂酸和4～6％的交联聚维酮，该处方可显著改善尼可地尔口崩片的稳定性和综合性能，且服用方便、崩解快速、吸收快、生物利用度高、对消化道黏膜刺激性小等效果好，而且还有助于改善患者服药体验感和适应性与口感。[0028]进一步地，本发明中更优的尼可地尔的粒径d90为200±10μm。[0029]作为优选，按活性成分计，所述尼可地尔口腔崩解片为5mg规格或10mg规格；所述5mg规格的尼可地尔口腔崩解片优选与5mg规格的喜格迈尼可地尔片具有体内生物等效性。[0030]第二方面，本发明提供所述尼可地尔口腔崩解片的制备方法，包括：将所述尼可地尔和辅料混合、压片，即得高稳定性的尼可地尔口腔崩解片。[0031]作为优选，将所述尼可地尔和所述辅料混合后在10～15kn压力下压片。[0032]进一步优选，本发明提供的制备方法中，优选将所述尼可地尔和所述润滑剂先混合，再加入所述崩解剂和所述填充剂混合。[0033]进一步优选，将所述尼可地尔和所述润滑剂在转速5～15rpm下混合1～20min，再加入所述崩解赋形剂和所述填充剂继续混合10～40min。本发明采用上述处理和条件能够更好制备高稳定性且各方面性能优异的尼可地尔口腔崩解片。[0034]本发明的有益效果至少在于：本发明通过采用特定润滑剂和用量，配合所述活性成分尼可地尔及其它辅料在一定压力下得到的尼可地尔口腔崩解片，获得了高稳定性及综合性能优异的尼可地尔口腔崩解片，该产品质量更高，稳定性效果好、崩解快速、生物利用度高、对消化道黏膜刺激性小，临床使用上提供更多的选择，服用方便、吸收快、口感好，增加患者适应性。附图说明[0035]为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中需要使用的附图作简单介绍，显而易见，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。[0036]图1为本发明实施例尼可地尔口崩片和尼可地尔片5mg空腹药时曲线图；[0037]图2为本发明实施例尼可地尔口崩片和尼可地尔片5mg餐后药时曲线图。具体实施方式[0038]为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购买得到的常规产品。[0039]本发明实施例中，所用甘露醇(d-甘露醇)为型号200sd的alpha和beta混合晶甘露醇。[0040]实施例1[0041]本实施例提供一种尼可地尔口崩片及其制备方法。每1000片尼可地尔口崩片处方组成：[0042][0043][0044]所用尼可地尔粒径d90为200±10μm。[0045]本实施例所提供尼可地尔口崩片的制备方法如下：[0046]1、称取处方量的原辅料备用；[0047]2、将尼可地尔、硬脂酸加至料斗混合机中混合10min，转速10rpm，加入剩余其他辅料至料斗混合机中继续混合30min，出料；[0048]3、采用高速压片机按理论片重100mg压片，控制主压压力(压片压力)为11～13kn，素片硬度为30～50n。[0049]实施例2[0050]本实施例提供一种尼可地尔口崩片及其制备方法。每1000片尼可地尔口崩片处方组成：[0051][0052]所用尼可地尔粒径d90为250±10μm。[0053]本实施例所提供尼可地尔口崩片的制备方法如下：[0054]1、称取处方量的原辅料备用；[0055]2、将尼可地尔、硬脂酸加至料斗混合机中混合10min，转速10rpm，加入剩余其他辅料至料斗混合机中继续混合30min，出料；[0056]3、采用高速压片机按理论片重100mg压片，控制主压压力为11～13kn，素片硬度为30～50n。[0057]实施例3[0058]本实施例提供一种尼可地尔口崩片及其制备方法。每1000片尼可地尔口崩片处方组成：[0059][0060]所用尼可地尔粒径d90为150±10μm。[0061]本实施例所提供尼可地尔口崩片的制备方法如下：[0062]1、称取处方量的原辅料备用；[0063]2、将尼可地尔、硬脂酸加至料斗混合机中混合10min，转速10rpm，加入剩余其他辅料至料斗混合机中继续混合30min，出料；[0064]3、采用高速压片机按理论片重100mg压片，控制主压压力为11～13kn，素片硬度为30～50n。[0065]实施例4[0066]本实施例提供一种尼可地尔口崩片及其制备方法。[0067]其制备方法与实施例1相同，区别仅在于将控制主压压力为14～15kn，素片硬度为40～60n。[0068]实施例5[0069]本实施例提供一种尼可地尔口崩片及其制备方法。[0070]其制备方法与实施例1相同，区别仅在于将硬脂酸替换为硬脂醇。[0071]对比例1[0072]本实施例提供一种尼可地尔口崩片及其制备方法。[0073]其制备方法与实施例1相同，区别仅在于润滑剂选择硬脂酸镁，润滑剂用量为1％，甘露醇的用量改为72％。[0074]对比例2[0075]本对比例提供一种尼可地尔口崩片及其制备方法。[0076]其制备方法与实施例1相同，区别仅在于采用delta晶型甘露醇(型号m200)代替alpha和beta混合晶甘露醇。[0077]对比例3[0078]本对比例提供一种尼可地尔口崩片及其制备方法。[0079]其制备方法与实施例1相同，区别仅在于采用粒径d90为100±10μm。[0080]对比例4[0081]本对比例提供一种尼可地尔口崩片及其制备方法。[0082]其制备方法与实施例1相同，区别仅在于采用粒径d90为400±20μm。[0083]实验例1[0084]有关物质测定按照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)。[0085]溶剂：流动相a：水-四氢呋喃-三乙胺-三氟乙酸(982:10:5:3)。[0086]供试品溶液：取本品(各实施例所得尼可地尔口崩片，下同)适量，用流动相a溶解并定量稀释制成每1ml中约含2mg的溶液。[0087]对照溶液：取供试品溶液1ml，置100ml量瓶，用流动相a稀释至刻度；精密量取1ml，置5ml量瓶中，用流动相a稀释至刻度，摇匀，即得。[0088]系统适用性溶液：取尼可地尔杂质b、c、d、e、i、j对照品及尼可地尔各适量，用流动相a溶解并定量稀释制成每1ml中约含杂质b、e各4μg，含杂质c、d、j各10μg，含杂质i40μg，含尼可地尔2mg的溶液。[0089]色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶填料为填充剂；以水-四氢呋喃-三乙胺-三氟乙酸(982:10:5:3)为流动相a，以水-四氢呋喃-三乙胺-三氟乙酸(972:15:5:8)为流动相b，流动相a、b按下列条件进行梯度洗脱；检测波长为254nm；流速为1ml/min；进样体积20μl。[0090][0091]系统适用性要求：系统适用性溶液色谱图中，出峰顺序依次为杂质e、杂质b、杂质c、杂质d、尼可地尔、杂质i及杂质j，各色谱峰分离度均应符合规定。[0092]测定法：精密量取供试品溶液及对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。[0093]含量均匀度测定：取本品1片，置50ml量瓶中，加水1ml使之崩解，加入15ml水，振摇10分钟，加水至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液10ml，置50ml量瓶中，加水至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取尼可地尔对照品适量，精密称定，加水制成每1ml约含20μg的溶液，作为对照品溶液。照紫外-分光光度法(中国药典2020年版四部通则0401)，在262nm波长处测定吸光度，计算含量和含量均匀度(中国药典2020年版四部通则0941)。[0094]崩解时限(中国药典2020年版四部通则0921)。[0095]含量测定：按照高效液相色谱法(中国药典2020版四部通则0512)测定。[0096]供试品溶液：取本品20片，精密称定，研细，取细粉适量(约相当于尼可地尔20mg)，置50ml量瓶中，加入溶剂30ml，振摇10min后，用溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置25ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀。[0097]对照品溶液：取对照品20mg，置50ml量瓶中，用溶剂溶解并稀释至刻度，精密量取5ml，置25ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀。[0098]色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水(25:75)为流动相；检测波长为254nm；流速为1ml/min；进样体积为20μl；溶剂为80％甲醇。[0099]测定法：精密量取供试品溶液及对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算。[0100]长期稳定性试验考察：[0101]取实施例和对比例、市售制剂的样品置于温度25℃±2℃条件下放置，在放置0个月、3个月、6个月取样分析，测定并计算放置后样品性状、有关物质、含量、含量均匀度、崩解时限，结果见表1。[0102]表1实施例和对比例、市售制剂长期稳定性结果[0103][0104][0105][0106]加速稳定性试验考察：[0107]取实施例和对比例样品置于温度40℃±2℃条件下放置，在放置0个月、3个月、6个月取样分析，测定并计算放置后样品性状、有关物质、含量、含量均匀度、崩解时限，结果见表2。[0108]表2实施例和对比例、市售制剂加速稳定性结果[0109][0110][0111][0112]可见，本发明实施例的有关物质稳定性优于对比例和市售制剂，且崩解时限快于市售制剂，粒径为400μm时会对混合均匀度有影响。[0113]表3杂质代号和化学结构图[0114][0115]实验例2[0116]实施例1中尼可地尔口崩片5mg规格和市售制剂喜格迈尼可地尔片(规格：5mg，商品名：喜格迈，生产企业：nipropharmacorporationkagamiishiplant)在单中心、随机、开放、单次(空腹/餐后n＝12)口服给药、两制剂、两序列、两周期、交叉的人体生物等效性试验，用法用量：口服1片，用240ml温开水送服。对得到的药物动力学参数(auc0-t、auc0-∞、cmax)进行统计分析，评价时间给药后12h。图1和图2中同规格的尼可地尔口崩片和尼可地尔片空腹和餐后药时曲线图，结果是两种药物体内具有生物学等效性。[0117]虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。当前第1页12当前第1页12
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