用于细胞内递送治疗剂的含碳酸酯的脂质化合物和组合物的制作方法

技术特征：
1.一种式(a)的化合物：或其n-氧化物，或它们的盐或异构体，其中m选自5、6、7、8和9；r2和r3各自独立地选自由h、c
1-14
烷基和c
2-14
烯基组成的组；r4选自-(ch2)
n
oh，其中n选自1、2、3、4和5，和其中n2选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；并且r
10
是-n(r)2，其中每个r独立地选自由c
1-6
烷基、c
2-3
烯基和h组成的组；m和m'各自独立地选自-oc(o)o-和-c(o)o-；其中m和m'中的至少一个是-oc(o)o-；r’a
是c
1-18
烷基或c
2-18
烯基；并且r”是任选地被oh取代的c
3-c
13
烷基。2.如权利要求1所述的化合物，其中r”选自选自其中表示与n的连接点，并且表示与m的连接点。3.如权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构中的一个：3.如权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构中的一个：4.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r’a
是：其中表示连接点；r
aα
、r
aβ
和r
aγ
各自独立地选自由h、c
1-12
烷基和c
2-12
烯基组成的组，其中r
aα
、r
aβ
和r
aγ
中的至少一个选自由c
1-12
烷基和c
2-12
烯基组成的组；并且r’是c
1-12
烷基或c
2-12
烯基。5.如权利要求4所述的化合物，其中r
aβ
和r
aγ
各自是h并且r
aα
是c
1-6
烷基。6.如权利要求4所述的化合物，其中r
aα
和r
aγ
各自是h并且r
aβ
是c
1-6
烷基。7.如权利要求6所述的化合物，其中r
aβ
是c2烷基。8.如权利要求4所述的化合物，其中r
aα
和r
aβ
各自是h并且r
aγ
是c
1-6
烷基。
9.如权利要求8所述的化合物，其中r
aγ
是c5或c6烷基。10.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r’是c5或c6烷基。11.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：12.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r4是-(ch2)
n
oh。13.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r4是-(ch2)2oh。14.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r4是15.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r4是16.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中n2是2或4。17.一种化合物，其选自：
18.一种空脂质纳米粒子(空lnp)，其包括如前述权利要求中任一项所述的化合物、磷脂、结构性脂质和peg脂质。19.如前述权利要求中任一项所述的空lnp，其包含约40mol％至约60mol％所述化合物；约0mol％至约20mol％磷脂；约30mol％至约50mol％结构性脂质；以及约0mol％至约5mol％peg脂质。20.如前述权利要求中任一项所述的空lnp，其中所述磷脂选自由以下组成的组：1,2-二亚油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(dlpc)、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-磷酸胆碱(dmpc)、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(dopc)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(dppc)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(dspc)、1,2-二-十一烷酰基-sn-甘油-磷酸胆碱(dupc)、1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(popc)、1,2-二-o-十八碳烯基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(18:0diether pc)、1-油酰基-2-胆固醇基半琥珀酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(ochemspc)、1-十六烷基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(c16 lyso pc)、1,2-二亚麻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二花生四烯酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二-二十二碳六烯酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(dope)、1,2-二植烷酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(me 16.0pe)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二亚油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二亚麻酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二花生四烯酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二-二十二碳六烯酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸-rac-(1-甘油)钠盐(dopg)、鞘磷脂及其混合物。21.如前述权利要求中任一项所述的空lnp，其中所述结构性脂质选自由以下组成的组：胆固醇、粪固醇、谷固醇、麦角固醇、菜油固醇、豆固醇、菜籽固醇及其混合物。22.如前述权利要求中任一项所述的空lnp，其中所述peg脂质选自由以下组成的组：peg修饰的磷脂酰乙醇胺、peg修饰的磷脂酸、peg修饰的神经酰胺、peg修饰的二烷基胺、peg修饰的二酰基甘油、peg修饰的二烷基甘油及其混合物。23.如前述权利要求中任一项所述的空lnp，其中所述peg脂质选自peg
2k-dmg和peg-1：
及其混合物。24.一种负载脂质纳米粒子(负载lnp)，其包含如前述权利要求中任一项所述的空lnp和一种或多种治疗剂和/或预防剂。25.如前述权利要求中任一项所述的负载lnp，其中所述一种或多种治疗剂和/或预防剂是核酸。26.如前述权利要求中任一项所述的负载lnp，其中所述核酸是rna，并且其中所述rna选自由以下组成的组：短干扰rna(sirna)、不对称干扰rna(airna)、rna干扰(rnai)分子、微rna(mirna)、antagomir、反义rna、核酶、dicer-底物rna(dsrna)、小发夹rna(shrna)、信使rna(mrna)及其混合物。27.如前述权利要求中任一项所述的负载lnp，其中所述rna是mrna。28.一种药物组合物，其包含如前述权利要求中任一项所述的负载lnp和药学上可接受的载剂。29.一种将治疗剂和/或预防剂递送至受试者体内的细胞的方法，所述方法包括向所述受试者施用如前述权利要求中任一项所述的负载lnp。30.一种将治疗剂和/或预防剂特异性递送至受试者的器官的方法，所述方法包括向所述受试者施用如前述权利要求中任一项所述的负载lnp。31.一种在受试者体内的细胞中产生所关注的多肽的方法，所述方法包括向所述受试者施用如前述权利要求中任一项所述的负载lnp。32.一种治疗有需要的受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如前述权利要求中任一项所述的负载lnp。

技术总结
本申请涉及通式(A)的脂质，其中两个侧链中的至少一个含有碳酸酯官能团(M和/或M'是-OC(＝O)O-)，并且涉及空的或负载的脂质纳米粒子(LNP)，其包含此类脂质以及另外的脂质，诸如磷脂、结构性脂质和PEG脂质。还包含治疗剂和/或预防剂诸如RNA的脂质纳米粒子可用于将治疗剂和/或预防剂递送至哺乳动物细胞或器官以例如调控多肽、蛋白质或基因表达。蛋白质或基因表达。蛋白质或基因表达。


技术研发人员：K
受保护的技术使用者：摩登纳特斯有限公司
技术研发日：2020.09.18
技术公布日：2022/7/9