前列腺癌的病灶治疗1.相关申请的交叉引用2.本技术要求于2019年7月31日提交的美国发明申请号16/528,326的优先权，其主题通过引用整体纳入本文。
背景技术：
：：3.1.实施方案的领域4.实施方案包括在患有前列腺癌的哺乳动物中治疗前列腺癌的方法，并且更具体地通过向低级别、低风险、局部(t1c)前列腺癌肿瘤施用组合物来预防和/或减少多病灶的前列腺癌发展和进展的方法，所述组合物包含能够诱导低级别、低风险、局部前列腺癌肿瘤的坏死的药物活性成分和药学上可接受的载体。在一个实施方案中，药物活性成分是fexapotidetriflutate(“ft”)。所述方法包括但不限于向有需要的患者肌内、口服、静脉内、腹膜内、前列腺内、脑内(脑实质内)、脑室内、病变内、眼内、动脉内、鞘内、瘤内、鼻内、局部、经皮、皮下或皮内施用组合物，其中将组合物靶向施用至低级别、低风险、局部(t1c)前列腺癌肿瘤，在初始单病灶肿瘤所在和被治疗的整个半前列腺中降低了前列腺癌级别、前列腺癌进展(恶化)和前列腺癌发病率。5.2.相关技术的描述6.许多医疗和手术的本质涉及去除或破坏有害或不需要的组织。这种治疗的实例包括手术切除癌性或癌症前期的生长物，通过化学疗法破坏转移性肿瘤，以及减少腺体(例如前列腺)增生。其他实例包括去除不需要的面部毛发、去除疣和去除不需要的脂肪组织。7.需要一种有效的组合物，该组合物将破坏并因此促进有害或不需要的细胞和组织的去除或抑制有害或不需要的细胞和组织的进一步生长，但主要具有局部作用且全身毒性最小或不存在。还需要减少对侵入性手术干预的需要，即使在用有效组合物治疗之后。8.一些已知具有破坏并因此促进有害或不想要的细胞和组织的去除或抑制有害或不想要的细胞和组织的进一步生长的能力的试剂公开于2015年7月24日提交的标题为“减少患有良性前列腺增生的患者的手术需求的方法”(methodsofreducingtheneedforsurgeryinpatientssufferingfrombenignprostatichyperplasia)的美国专利申请号14/808,713；2015年1月27日提交的标题为“治疗需要破坏或去除细胞的病症的方法”(methodoftreatingdisordersrequiringorremovalofcells)的美国专利申请号14/606,683，2015年6月12日提交的标题为“用于治疗需要去除或破坏不需要的细胞增殖的病症的组合组合物”(combinationcompositionsfortreatingdisordersrequiringremovalordestructionofunwantedcellularproliferations)的美国专利申请号14/738,551，美国专利申请公开号2007/0237780(现已放弃)；2003/0054990(现为美国专利号7,172,893)；2003/0096350(现为美国专利号6,924,266)；2003/0096756(现为美国专利号7,192,929)；2003/0109437(现为美国专利号7,241,738)；2003/0166569(现为美国专利号7,317,077)；2005/0032704(现为美国专利号7,408,021)；和2015/0148303(现为美国专利号9,243,035)，其每个的公开内容均通过引用整体纳入本文。9.这些文件中公开的试剂之一是fexapotidetriflutate，或ft。ft已被证明减少前列腺细胞，改善或减少luts，并治疗患有前列腺增大的男性的bph。还公开了ft用于通过治疗患有bph的哺乳动物的bph来减少前列腺癌的发病，其中将含有ft的组合物施用于哺乳动物中的过渡区(中央)前列腺。参见，例如，美国专利号10,183,058，其公开的内容通过引用整体并入本文。10.已知前列腺癌为相对于其在人群中的临床发病率而言具有极高流行率的疾病。前列腺癌无症状发病率高，无症状持续时间长。前列腺癌的平均间隔为7至14年，在此期间癌症存在但处于临床前阶段，因为典型的临床或实验室检查无法检测到它(参见etzioni,retal.,amjepidemiol.vol.148,pp.775–85(1998)；和gulati,r,etal.,cancerepidemiolbiomarkersprev；vol.20(5),pp.740–50(2011))。这些临床前无症状前列腺癌在其明显诊断之前是合理的治疗目标，这可以在癌症变得临床明显或以其他方式检测到之前使患者受益。11.前列腺癌通常被认为是一种多病灶疾病，其中前列腺包括具有不同异质性的多个腺癌病灶。这使得癌症难以有效治疗，通常导致根治性前列腺切除术，这会给男性带来许多改变生活的问题，包括勃起功能障碍和尿失禁。然而，一些前列腺癌，或单病灶前列腺癌，已在大约20％至大约35％的根治性前列腺切除术样本中报道。mazzucchelli,etal.,“pathologyofprostatecancerandfocaltherapy(‘malelumpectomy’),”anticancerresearch,vol.29,pp.5155-5162(2009)；ibeawuchi,etal.,“genome-wideinvestigationofmultifocalandunifocalprostatecancer-aretheygeneticallydifferent？”int.j.mol.sci.,vol.14,ppp.11816-11829(2013)。12.由于根治性前列腺切除术的严重性，最近的研究报告了保留部分前列腺的病灶治疗，尽管前列腺癌的病灶治疗和预防癌症进展的功效仍然不确定。quann,etal.,“currentprostatebiopsyprotocolscannotreliablyidentifypatientsforfocaltherapy；…”,int.j.clin.exp.pathol.,vol.3(4),pp.401-407(2010)。到目前为止，需要实现对特定肿瘤的识别、靶向和病灶破坏(mazzucchelli在5159)，并且迄今为止，病灶治疗涉及前列腺大部分的消融(例如，半消融)。因此，迄今为止还不知道或预期通过仅靶向单病灶肿瘤来治疗低级别低风险单病灶前列腺癌肿瘤将有效地降低单病灶肿瘤所在的全叶的癌症发病率、癌症等级和癌症进展(恶化)。因此，没有设计临床试验，其中评估ft仅治疗单病灶前列腺癌，并且预计不会有效治疗单病灶肿瘤所在的前列腺叶。13.用于识别和监测前列腺癌的常用技术是结合活检评估估算psa水平。典型的前列腺活检通常涉及通过前列腺采集大量样品，并使用格里森(gleason)评分评估组织。格里森评分衡量癌细胞在显微镜下的异常程度，是衡量细胞可能生长和扩散速度的良好指标。格里森评分是通过将构成活检组织样品最大区域的两个癌症等级相加计算得出的，通常表示为两个数字，例如3 3，以及总分，例如6。下表提供了前列腺癌组和相关风险的分类：[0014][0015]对于格里森评分≤6的低级别低风险的局部的(t1c)前列腺癌，主动监测(as)是常规治疗过程。这是因为，虽然有些可能会非常好的成熟为需要根治性前列腺切除术的高危癌症(例如，格里森评分≥8)，但许多不会。如上所述，高达约35％的手术切除的前列腺仅患有低级别低风险的局部的(t1c)前列腺癌。因此，那些手术切除了其前列腺但仍然没有高风险癌性肿瘤的患者不必要地遭受根治性前列腺切除术的有害影响。因此，典型的护理标准是，当格里森评分为7或以上时，特别是当初始模式为4时，采取纠正措施：通过切除大部分前列腺、化学疗法或放射，或根治性前列腺切除术。因此，希望发现通过对单个病灶进行病灶治疗来治疗低和/或低和中度风险组中的前列腺癌患者的安全和有效方式，在这种情况下，该治疗可有效改善、减少和/或阻止单个病灶所在的整个前列腺叶的癌症进展。[0016]在整个说明书中，包括相关技术的前述描述，本文描述的任何和所有公开可用的文件，包括任何和所有美国专利公布的专利申请，都通过引用整体纳入本文。相关技术的前述描述不旨在以任何方式承认其中描述的任何文献，包括在审的美国专利申请，是本公开的现有技术。此外，本文对与所描述的产品、方法和/或装置相关联的任何缺点的描述并非旨在限制实施方案。实际上，实施方案的方面可以包括所描述的产品、方法和/或装置的某些特征，而不会遭受它们所描述的缺点。[0017]实施方案简述[0018]本领域仍然需要用于预防或减少前列腺癌的进展或发病率的新的、毒性更低、频率更低且侵入性更低的治疗。本领域还需要至少在最初治疗的病灶所在的叶(或半球)中降低多病灶的前列腺癌的发病率的这种治疗。实施方案满足这些需要。[0019]本公开部分以以下发现为前提：能够诱导低级别、低风险、局部前列腺癌肿瘤坏死的药物活性成分能够被施用至单个低级别、低风险前列腺癌病灶或肿瘤(即，格里森评分≤6)，但在低级别、低风险、局部的前列腺癌肿瘤所在的前列腺叶中降低多病灶的癌症发病率、降低多病灶的癌症等级和减少多病灶的进展(恶化)方面具有预料不到的效果。能够诱导此类肿瘤坏死的合适的药物活性成分包括，例如，fexapotidetriflutate(ft)——一种由氨基酸序列ile-asp-gln-gln-val-leu-ser-arg-ile-lys-leu-glu-ile-lys-arg-cys-leu描述的肽、zytiga(醋酸阿比特龙)、阿帕鲁胺(apalutamide)、abazitaxel、casodex(康士得)(比卡鲁胺)、eligard和lupron、(醋酸亮丙瑞林)、erleada(阿帕鲁胺)、firmagon(地加瑞克)、氟他胺、醋酸戈舍瑞林、jevtana(卡巴他赛)、盐酸米托蒽醌、nilandron(尼鲁米特)、provenge(西普鲁塞-t)、西普鲁塞-t、泰素帝(多西他赛)、多菲戈(xofigo)(二氯化镭223)、安可坦(xtandi)(恩杂鲁胺)、诺雷德(zoladex)(醋酸戈舍瑞林)，以及其混合物和组合。经过几年的持续随访，发现这种给药在初始单病灶肿瘤所在和治疗的前列腺叶(半前列腺)中有效降低癌症发病率，降低癌症等级，并减少癌症进展(恶化)。因此，实施方案能够极大地改善许多患有前列腺癌的男性的生活质量，否则这些男性会经历更激进的治疗，如大部分前列腺的消融、化学疗法、放射或根治性前列腺切除术。[0020]一些实施方案涉及通过向哺乳动物施用治疗有效量的组合物来在患有低级别或低风险(即格里森评分≤6)的前列腺癌的哺乳动物中降低癌症发病率、降低癌症等级和减少癌症进展(恶化)的方法，所述组合物包含至少一种能够诱导低级别、低风险、局部的前列腺癌肿瘤坏死的药物活性成分。该方法包括向哺乳动物前列腺中的单个癌灶(单病灶的肿瘤)施用治疗有效量的组合物，并且当在治疗后至少18个月测量时，当与主动监测相比时，将治疗侧半前列腺格里森等级增加降低了约15％至约100％的量。[0021]组合物可以肌内、口服、静脉内、腹膜内、脑内(脑实质内)、脑室内、瘤内、病变内、皮内、鞘内、鼻内、眼内、动脉内、局部、经皮、经由气雾剂、输注、推注、植入装置、缓释系统等施用。[0022]在另一个实施方案中，组合物包括治疗有效量的ft，其以约2.0mg至约20mg的量施用。该方法还包括向哺乳动物前列腺中的单个癌灶(单病灶肿瘤)施用治疗有效量的ft，并降低在治疗原始病灶的前列腺叶中表现出≥1个新病灶且格里森级别初始模式增加(格里森初始模式≥4的新的多病灶)的哺乳动物的百分比，当在治疗后至少18个月测量时，当与主动监测相比时，所述百分比降低约50％至约100％的量，或当在治疗后至少36个月测量时，当与主动监测相比时，降低约45％至约100％，或当在治疗后至少48个月测量时，当与主动监测相比时，降低约45％至约100％。在另一个实施方案中，当在治疗后至少36个月测量时，当与主动监测相比时，该方法将治疗侧半前列腺格里森级别增加降低约45％至约70％的量。在另一个实施方案中，该方法包括向哺乳动物前列腺中的单个癌灶(单病灶肿瘤)施用治疗有效量的ft，并降低在治疗原始病灶的前列腺叶中表现出≥1个新病灶且格里森级别增加的(格里森级别上调的新的多病灶)哺乳动物的百分比，当在治疗后至少18个月测量时，当与主动监测相比时，降低约40％至约100％的量，或当在治疗后至少36个月测量时，当与主动监测相比时，降低约50％至约90％，或当在治疗后至少48个月测量时，当与主动监测相比时，降低约15％至约80％。[0023]在另一个实施方案中，该方法包括向哺乳动物前列腺中的单个癌灶(单病灶肿瘤)施用治疗有效量的ft，并降低具有常规癌症治疗(手术、放射治疗或化学治疗)且在治疗原始病灶的前列腺叶中表现出≥1个新病灶且格里森级别增加的(格里森级别上调的新的多病灶)哺乳动物的百分比，当在治疗后至少18个月测量时，当与主动监测相比，降低约40％至约100％的量，或当在治疗后至少36个月测量时，当与主动监测相比时，降低约50％至约90％，或当在治疗后至少48个月测量时，当与主动监测相比时，降低约15％至约80％。该方法还包括向哺乳动物前列腺中的单个癌灶(单病灶肿瘤)施用治疗有效量的ft，并降低具有常规癌症治疗(手术、放射治疗或化学治疗)且在治疗的原始病灶的前列腺叶中表现出≥1个新病灶且格里森级别初始模式增加的(格里森初始模式≥4的新的多病灶)哺乳动物的百分比，当在治疗后至少18个月测量时，当与主动监测相比时，降低约65％至约100％的量，或当在治疗后至少36个月测量时，当与主动监测相比时，降低约65％至约100％，或当在治疗后至少48个月测量时，当与主动监测相比时，降低约60％至约100％。[0024]前述一般描述和以下详细描述都是示例性和解释性的，并且旨在提供对所要求保护的实施方案的进一步解释。通过以下对实施方案的详细描述，其他目的、优点和特征对于本领域技术人员来说将是显而易见的。[0025]优选实施方案的详细说明[0026]在描述本发明的蛋白质、核苷酸序列、肽、组合物、活性剂等和方法之前，应理解本发明不限于所描述的特定方法、方案、细胞系、载体和试剂，因为这些可能会有所不同。还应理解，本文使用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，而不旨在限制本实施方案的范围，本实施方案的范围将仅由所附权利要求限制。[0027]除非另有说明，否则本文使用的术语和短语定义如下。在整个说明书中，单数形式“a”、“an”和“the”包括复数指代，除非上下文另有明确规定。因此，例如，提及“宿主细胞”包括多个此类宿主细胞，提及“抗体”是提及一种或多种抗体及本领域技术人员已知的其等同物等。[0028]本文所述的氨基酸和氨基酸残基可根据下表中提供的公认的单字母或三字母代码来指代。[0029]表1[0030][0031][0032]表述“能够诱导此类肿瘤坏死的药物活性成分”指，例如，fexapotidetriflutate(ft)——一种由氨基酸序列ile-asp-gln-gln-val-leu-ser-arg-ile-lys-leu-glu-ile-lys-arg-cys-leu描述的肽、zytiga(醋酸阿比特龙)、阿帕鲁胺(apalutamide)、abazitaxel、casodex(康士得)(比卡鲁胺)、eligard和lupron、(醋酸亮丙瑞林)、erleada(阿帕鲁胺)、firmagon(地加瑞克)、氟他胺、醋酸戈舍瑞林、jevtana(卡巴他赛)、盐酸米托蒽醌、nilandron(尼鲁米特)、provenge(西普鲁塞-t)、西普鲁塞-t、泰素帝(多西他赛)、多菲戈(xofigo)(二氯化镭223)、安可坦(xtandi)(恩杂鲁胺)、诺雷德(zoladex)(醋酸戈舍瑞林)，以及其混合物和组合。fexapotidetriflutate(“ft”)，如本文所用，指具有以下氨基酸序列的17聚体肽：ile-asp-gln-gln-val-leu-ser-arg-ile-lys-leu-glu-ile-lys-arg-cys-leu(seqidno.1)。ft公开于美国专利号6,924,266；7,241,738；7,317,077；7,408,021；7,745,572；8,067,378；8,293,703；8,569,446；和8,716,247，以及美国专利申请公开号2017/0360885；2017/0020957；2016/0361380；和2016/0215031。这些专利和公开申请的公开内容通过引用整体纳入本文。[0033]ft由以下表示：[0034]seqidno.1:idqqvlsrikleikrcl或ile-asp-gln-gln-val-leu-ser-arg-ile-lys-leu-glu-ile-lys-arg-cys-leu。[0035]术语“片段”是指由蛋白质或肽的氨基酸序列的连续子序列组成的蛋白质或多肽，并且包括天然存在的片段，例如剪接变体和由天然存在的体内蛋白酶活性产生的片段。这种片段可以在氨基末端、羧基末端和/或内部(例如通过自然剪接)被截短。这样的片段可以在有或没有氨基末端甲硫氨酸的情况下制备。术语“片段”包括来自相同蛋白质或肽的片段，无论相同或不同，具有共同或不同的连续氨基酸序列，直接或通过接头连接在一起。本领域普通技术人员将能够选择合适的片段用于实施方案中，而无需使用本文概述的指南和程序进行过度的实验。[0036]术语“变体”是指与蛋白质或肽的氨基酸序列相比存在一个或多个氨基酸取代、缺失和/或插入的蛋白质或多肽，并且包括蛋白质或肽的天然存在的等位基因变体或选择性剪接变体。术语“变体”包括用相似或同源氨基酸或不同氨基酸替换肽序列中的一个或多个氨基酸。有许多等级可以将氨基酸归类为相似的或同源的。(gunnarvonheijne,sequenceanalysisinmolecularbiology,p.123-39(academicpress,newyork,n.y.1987.)。优选的变体包括在一个或多个氨基酸位置处的丙氨酸取代。其他优选的取代包括对蛋白质的总净电荷、极性或疏水性几乎没有影响或没有影响的保守取代。保守取代列于下表2中。[0037]表2[0038]保守氨基酸取代[0039][0040]表3列出了另一种氨基酸取代方案：[0041]表3[0042]原始残基取代alagly；serarglysasngln；hisaspglucysserglnasngluaspglyala；prohisasn；glnileeu；valleuile；vallysarg；gln；glumetleu；tyr；ilephemet；leu；tyrserthrthrsertrptyrtyrtrp；phevalile；leu[0043]其他变体可以由不太保守的氨基酸取代组成，例如选择在维持(a)取代区域中多肽主链结构，例如，作为折叠或螺旋构象，(b)分子在靶标位点的电荷或疏水性，或(c)侧链的体积(bulk)的作用方面差异更显著的残基。通常预期对功能具有更显著影响的取代是其中(a)甘氨酸和/或脯氨酸被另一种氨基酸取代或缺失或插入的取代；(b)亲水残基，例如丝氨酰基或苏氨酰基，取代疏水残基例如亮氨酰基、异亮氨酰基、苯丙氨酰基、缬氨酰基或丙氨酰基(或被其取代)；(c)半胱氨酸残基取代任何其他残基(或被其取代)；(d)具有正电荷侧链的残基，例如赖氨酰基、精氨酰基或组氨酰基，取代具有负电荷的残基(例如谷氨酰基或天冬氨酰基)(或被其取代)；或(e)具有大体积侧链的残基，例如苯丙氨酸，取代不具有这种侧链的残基，例如甘氨酸(或被其取代)。其他变体包括设计用于产生新的糖基化和/或磷酸化位点的变体，或设计用于缺失现有糖基化和/或磷酸化位点的变体。变体包括在糖基化位点、蛋白水解切割位点和/或半胱氨酸残基处的至少一个氨基酸取代。变体还包括在蛋白质或肽氨基酸序列的接头肽之前或之后具有额外氨基酸残基的蛋白质和肽。例如，可以在肽的氨基末端和羧基末端都添加半胱氨酸残基，以通过形成二硫键使肽环化。术语“变体”还包含具有肽的氨基酸序列的多肽，其中在肽的3'或5'末端侧翼具有至少一个且至多25个或更多个额外氨基酸。[0044]术语“衍生物”是指化学修饰的蛋白质或多肽，其已经通过天然过程(例如加工和其他翻译后修饰)以及化学修饰技术(例如通过添加一个或多个聚乙二醇分子、糖、磷酸盐和/或其他此类分子，其中该分子或多个分子不是天然连接至野生型蛋白质或肽)进行化学修饰。衍生物包括盐。此类化学修饰在基础文本和更详细的专著中以及大量研究文献中得到了很好的描述，并且它们是本领域技术人员所熟知的。应当理解，相同类型的修饰可以相同或不同程度地存在于给定蛋白质或多肽的几个位点。此外，给定的蛋白质或多肽可能包含多种类型的修饰。修饰可以发生在蛋白质或多肽的任何地方，包括肽主链、氨基酸侧链和氨基或羧基末端。修饰包括例如乙酰化、酰化、adp-核糖基化、酰胺化、黄素的共价连接、血红素部分的共价连接、核苷酸或核苷酸衍生物的共价连接、脂质或脂质衍生物的共价连接、磷脂酰肌醇的共价连接、交联、环化、二硫键形成、去甲基化、共价交联的形成、半胱氨酸的形成、焦谷氨酸的形成、甲酰化、γ-羧化、糖基化、gpi锚形成、羟基化、碘化、甲基化、豆蔻酰化、氧化、蛋白水解加工、磷酸化、异戊烯化、外消旋化、糖基化、脂质连接、硫酸化、谷氨酸残基的γ-羧化、羟基化和adp-核糖基化、硒酰化、硫酸化、转移-rna介导的向蛋白质添加氨基酸，例如精氨酰化，和泛素化。参见，例如proteins‑‑structureandmolecularproperties,2nded.,t.e.creighton,w.h.freemanandcompany,newyork(1993)和wold,f.,"posttranslationalproteinmodifications:perspectivesandprospects,"pgs.1-12inposttranslationalcovalentmodificationofproteins,b.c.johnson,ed.,academicpress,newyork(1983)；seifteretal.,meth.enzymol.182:626-646(1990)和rattanetal.,"proteinsynthesis:posttranslationalmodificationsandaging,"ann.n.y.acad.sci.663:48-62(1992)。术语“衍生物”包括导致蛋白质或多肽变为分支的或环状的化学修饰，具有或不具有支链。环状、分支和分支环状蛋白质或多肽可以由翻译后的天然过程产生，也可以通过完全合成的方法制备。[0045]术语“同源物”是指通过通常用于比较两个多肽的氨基酸位置相似性的标准方法确定的肽的氨基酸序列至少60％同一性的蛋白质。两种蛋白质之间的相似性或同一性程度可以很容易地通过已知方法计算，包括但不限于在computationalmolecularbiology,lesk,a.m.,ed.,oxforduniversitypress,newyork,1988；biocomputing:informaticsandgenomeprojects,smith,d.w.,ed.,academicpress,newyork,1993；computeranalysisofsequencedata,parti,griffin,a.m.,andgriffin,h.g.,eds.,humanapress,newjersey,1994；sequenceanalysisinmolecularbiology,vonheinje,g.,academicpress,1987；sequenceanalysisprimer,gribskov,m.anddevereux,j.,eds.,mstocktonpress,newyork,1991；和carilloh.andlipman,d.,siam,j.appliedmath.,48:1073(1988)中描述的那些。确定同一性的优选方法旨在给出测试序列之间的最大匹配。确定同一性和相似性的方法被编入公开可获得的计算机程序中。[0046]用于确定两个序列之间的同一性和相似性的优选计算机程序方法包括但不限于gcg程序包(devereux,j.,etal.,nucleicacidsresearch,12(1):387(1984)),blastp,blastn,andfasta,atschul,s.f.etal.,j.molec.biol.,215:403-410(1990)。blastx程序可从ncbi和其他来源公开获得(blastmanual,altschul,s.,etal.,ncbinlmnihbethesda,md.20894；altschul,s.,etal.,j.mol.biol.,215:403-410(1990)。例如，使用计算机算法，例如gap(geneticcomputergroup,universityofwisconsin,madison,wis.)，将待确定百分比序列同一性的两种蛋白质或多肽进行比对，以实现它们各自氨基酸的最佳匹配(“匹配的跨度”，由算法确定)。[0047]空位开放罚分(计算为平均对角线的3倍；“平均对角线”是所使用的比较矩阵的对角线的平均值；“对角线”是通过特定的比较矩阵分配给每个完美氨基酸匹配的评分或数字)和空位扩展罚分(通常是空位开放罚分的{分数(1/10)}倍数)，以及比较矩阵例如pam250或blosum62与算法一起使用。标准比较矩阵(参见dayhoff等人在：atlasofproteinsequenceandstructure,vol.5,supp.3forthepam250comparisonmatrix；参见henikoffetal.,proc.natl.acad.sciusa,89:10915-10919用于blosum62比较矩阵)也可以被算法使用。然后通过算法计算百分比同一性。与比较蛋白质或肽相比，同源物通常具有一个或多个氨基酸取代、缺失和/或插入，视情况而定。[0048]术语“融合蛋白”是指其中一个或多个肽重组融合或化学缀合(包括共价和非共价)到蛋白质例如(但不限于)抗体或抗体片段如fab片段或短链fv的蛋白质。术语“融合蛋白”还指肽的多聚体(即二聚体、三聚体、四聚体和更高的多聚体)。此类多聚体包括包含一种肽的同聚多聚体、包含多于一种肽的异聚多聚体和包含至少一种肽和至少一种其他蛋白质的异聚多聚体。此类多聚体可以是疏水、亲水、离子和/或共价缔合、键或连接的结果，可以通过使用连接分子交联形成或可以通过例如脂质体形成间接连接。[0049]术语“肽模拟物”或“模拟物”是指模拟肽或蛋白质的生物学活性但在化学性质上不再是肽的生物学活性化合物，即它们不再包含任何肽键(即氨基酸之间的酰胺键)。这里，术语肽模拟物在更广泛的意义上使用，包括本质上不再完全是肽的分子，例如假肽、半肽和类肽。下面描述了广义上的肽模拟物的例子(其中肽的一部分被缺乏肽键的结构取代)。无论是完全还是部分非肽，根据实施方案的肽模拟物提供了与肽模拟物所基于的肽中活性基团的三维排列非常相似的反应性化学部分的空间排列。由于这种相似的活性位点几何形状，肽模拟物对与肽的生物学活性相似的生物系统具有影响。[0050]实施方案的肽模拟物优选在三维形状和生物学活性方面与本文所述的肽基本相似。对本领域已知的肽进行结构修饰以产生肽模拟物的方法的实例包括使主链手性中心倒置，从而产生d-氨基酸残基结构，该结构可以(特别是在n-末端)导致蛋白水解降解的增强的稳定性，而没有对活性产生不利影响。在论文“tritriatedd-ala1-peptidetbinding”，smithc.s.etal.，drugdevelopmentres.，15，pp.371-379(1988)中给出了实例。第二种方法是改变环状结构以提高稳定性，例如n到c的链间酰亚胺和内酰胺(ede等人在smithandrivier(eds.)"peptides:chemistryandbiology",escom,leiden(1991),pp.268-270)。这方面的实例是在构象受限的胸腺喷丁样化合物中给出的，例如在美国专利号4,457,489(1985),goldstein,g.etal.中公开的那些，其公开内容通过引用整体纳入本文。第三种方法是用赋予对蛋白水解的抵抗力的假肽键取代肽中的肽键。[0051]已经描述了许多一般不影响肽结构和生物学活性的假肽键。这种方法的一个例子是取代逆反假肽键(biologicallyactiveretroinversoanaloguesofthymopentin",sistoa.etal在rivier,j.e.andmarshall,g.r.(eds)"peptides,chemistry,structureandbiology",escom,leiden(1990),pp.722-773)和dalpozzo,etal.(1993),int.j.peptideproteinres.,41:561-566，通过引用纳入本文)。根据该修饰，肽的氨基酸序列可以与上述肽的序列相同，除了一个或多个肽键被逆反假肽键替代。优选地，最n末端肽键被取代，因为这种取代将通过作用于n末端的外肽酶赋予对蛋白水解的抗性。还可以通过用类似结构的其他化学基团替换氨基酸的化学基团来进行进一步的修饰。已知增强对酶切割的稳定性而没有或几乎没有生物学活性损失的另一种合适的假肽键是还原的等排物假肽键(couder,etal.(1993),int.j.peptideproteinres.,41:181-184，通过引用整体纳入本文)。[0052]因此，这些肽的氨基酸序列可以与肽的序列相同，除了一个或多个肽键被等排体假肽键替代。优选地，最n-末端肽键被取代，因为这样的取代将通过作用于n-末端的外肽酶赋予对蛋白水解的抗性。具有一个或多个还原的等排体假肽键的肽的合成是本领域已知的(couder,etal.(1993)，上文引用)。其他实例包括引入酮亚甲基或甲基硫键来替代肽键。[0053]肽的拟肽衍生物代表另一类肽模拟物，其保留了生物学活性的重要结构决定因素，但消除了肽键，从而赋予了对蛋白水解的抗性(simon,etal.,1992,proc.natl.acad.sci.usa,89:9367-9371，通过引用整体纳入本文)。拟肽是n取代的甘氨酸的寡聚体。已经描述了许多n-烷基，每个对应于天然氨基酸的侧链(simon,etal.(1992)，上文引用)。肽的一些或全部氨基酸可以被对应于被取代的氨基酸的n-取代的甘氨酸取代。[0054]术语“肽模拟物”或“模拟物”还包括如下定义的反向-d肽和对映异构体。[0055]术语“反向d肽”是指由与肽的l-氨基酸序列相比以相反顺序排列的d-氨基酸组成的生物学活性蛋白质或肽。因此，l-氨基酸肽的羧基末端残基变成d-氨基酸肽等的氨基末端。例如，肽etesh变为hdsdedtded，其中ed、hd、sd和td是分别对应于l-氨基酸e、h、s和t的d-氨基酸。[0056]术语“对映异构体”是指一种生物学活性蛋白质或肽，其中肽的氨基酸序列中的一个或多个l-氨基酸残基被相应的d-氨基酸残基取代。[0057]如本文所用，“组合物”广义地指包含所述肽或氨基酸序列以及任选地额外活性剂的任何组合物。该组合物可包含干制剂、水溶液或无菌组合物。包含肽的组合物可以用作杂交探针。探针可以冻干形式储存并且可以与稳定剂如碳水化合物结合。在杂交中，探针可以部署在含有盐例如nacl、去污剂例如十二烷基硫酸钠(sds)和其他成分，例如denhardt溶液、奶粉、鲑精dna等的水溶液中。[0058]表述“低级别前列腺癌”表示呈现前列腺组织活检的前列腺癌，即单个病灶或多个病灶，具有≤6或3 3的最高格里森分级。表述“低级别单病灶前列腺癌”表示具有通过活检检测到的格里森级别≤6或3 3的单个癌灶。应当理解，通常从前列腺获取大量样品的活检程序不会对整个腺体进行采样，因此可能存在未检测到的其他病灶。表达“前列腺癌进展”通常表示任何单个病灶的较高格里森级别(所有活检中的最高级别为该级别)，但也表示活检中的癌症数量较多(即，例如，如果超过50％，或更多的病灶呈癌症阳性，则给定的活检病灶具有更高百分比的癌症)。例如，如果患者从某个时间点的一个阳性核心样本具有5％的肿瘤，到稍后的某个时间点，具有5个核心，每个具有40％的肿瘤(所有具有相同的格里森级别)，这将被认为是进展，尽管它不是“格里森级别进展”。另一方面，如果患者从级别6的4个核心开始，每个核心有40％肿瘤，然后随后只有一个阳性核心具有5％肿瘤，但格里森级别7，那么进展将被视为“格里森级别进展”。[0059]当提到“活检”时，本领域技术人员将理解，典型的活检由多个“象限”样品组成，通常至少10或12个，对腺体的所有区域(每个的左侧和右侧；顶点、中间和底部；每个的中间和侧面，以及过渡l和r)，因此等于14个区域进行采样。因此，对“活检”或“一次活检”的提及是指同时进行10-15次活检，每一次都单独报告。[0060]在另外的活性剂与组合物一起使用的实施方案中，表述“活性剂”用于表示能够去除不想要的细胞增殖和/或组织生长的任何试剂。合适的活性剂包括但不限于：(i)抗癌活性剂(例如烷化剂、拓扑异构酶i抑制剂、拓扑异构酶ii抑制剂、rna/dna抗代谢物和抗有丝分裂剂)；(ii)用于治疗良性生长的活性剂，例如抗痤疮和抗疣活性剂；(iii)抗雄激素化合物，(醋酸环丙孕酮(1α,2β-亚甲基-6-氯-17α-乙酰氧基-6-去氢孕酮)他莫昔芬，芳香酶抑制剂)；(iv)α1-肾上腺素能受体阻滞剂(坦索罗辛、特拉唑嗪、多沙唑嗪、哌唑嗪、布那唑嗪、吲哚拉明、阿夫唑嗪、西洛多辛)；(v)5种α-还原酶抑制剂(非那雄胺、度他雄胺)；(vi)5型磷酸二酯酶(pde5)抑制剂(他达拉非)及其组合。[0061]实施方案涉及向低级别、低风险、局部前列腺癌肿瘤施用组合物的方法，该组合物包含能够诱导低级别、低风险、局部前列腺癌肿瘤坏死和减少前列腺癌发病率，降低前列腺癌级别，并减少初始单病灶肿瘤所在和治疗的整个半前列腺的前列腺癌进展(恶化)的至少一种药物活性成分。能够诱导此类肿瘤坏死的合适的药物活性成分包括，例如，fexapotidetriflutate(ft)——一种由氨基酸序列ile-asp-gln-gln-val-leu-ser-arg-ile-lys-leu-glu-ile-lys-arg-cys-leu描述的肽、zytiga(醋酸阿比特龙)、阿帕鲁胺(apalutamide)、abazitaxel、casodex(康士得)(比卡鲁胺)、eligard和lupron、(醋酸亮丙瑞林)、erleada(阿帕鲁胺)、firmagon(地加瑞克)、氟他胺、醋酸戈舍瑞林、jevtana(卡巴他赛)、盐酸米托蒽醌、nilandron(尼鲁米特)、provenge(西普鲁塞-t)、西普鲁塞-t、泰素帝(多西他赛)、多菲戈(xofigo)(二氯化镭223)、安可坦(xtandi)(恩杂鲁胺)、诺雷德(zoladex)(醋酸戈舍瑞林)，以及其混合物和组合。在实施方案中，施用组合物多于一次。因此，实施方案提供了以微创方式降低前列腺癌发病率、级别和进展的方法，该方法通过将所述组合物施用于通常不会被治疗的哺乳动物来进行。人们普遍认为，患有格里森级别≤6的低级别单病灶或多病灶前列腺癌的哺乳动物接受主动监测(as)，或不接受治疗。参见，例如，ahmed,etal.,“dolow-gradeandlow-volumeprostatecancersbearthehallmarksofmalignancy,”www.thelancet.com/oncology,vol.13,ppe509-e517(2012)。[0062]发明人意外地发现，将此类组合物施用至低级别、低风险、局部前列腺癌肿瘤的单个病灶显著降低了最初治疗的肿瘤所在的前列腺叶中的前列腺癌发病率、前列腺癌级别和前列腺癌进展。因此，与根治性前列腺切除术或甚至病灶消融、切除、化疗或放射相比，实施方案的方法提供了减少多病灶前列腺癌的非侵入性方法。即使是主动监测也需要多次重复的前列腺活检和评估，这给医疗保健系统带来了很大的负担。因此，本文所述的方法用于以非侵入性方式延缓前列腺癌的发病率、发生和进展。[0063]与已发表的文献相比，用本发明的组合物治疗的哺乳动物表现出前列腺癌发病率的显著降低、格里森级别增加的显著降低和前列腺癌进展的显著降低。当在治疗后至少18个月测量时，当与主动监测对照相比时，实施方案的方法可降低治疗侧半前列腺格里森级别增加约15％至约100％的量，或当与在18个月、或36个月、或48个月或60个月时的主动监测对照相比时，降低约20％至约95％，或约25％至约88％，或约30％至约85％，或约40％至约80％，或约45％至约95％，或约45％至约80％或其间的任何值的量。[0064]当在治疗后至少18个月测量时，当与主动监测对照相比时，实施方案的方法可以减少初始治疗的病灶的叶(或半前列腺)中格里森上调(患者在治疗的叶或半前列腺中具有＞＝1个新病灶，格里森级别增加)的多病灶前列腺癌约40％至约100％的量，或约50％至约90％，或约60％至约80％，或其间的任何值。当在治疗后至少36个月测量时，当与主动监测对照相比时，实施方案的方法可以减少格里森上调的半前列腺多病灶癌约50％至约90％的量，或约50％约85％，或约50％至约80％，或其间的任何值。当在治疗后至少48个月测量时，当与主动监测对照相比时，实施方案的方法可以减少格里森上调的半前列腺多病灶癌约15％至约80％的量，或约15％至约75％，或约16％至约72％，或其间的任何值。[0065]当在治疗后至少18个月测量时，当与主动监测对照相比时，实施方案的方法可以减少具有格里森初始模式≥4(患者在治疗的叶或半前列腺中具有＞＝1个新病灶，格里森级别初始模式增加)的初始治疗的病灶的叶(或半前列腺)中的多病灶前列腺癌约50％至约100％的量，或约70％至约100％，或约75％至约100％，或其间的任何值。当在治疗后至少36个月测量时，当与主动监测对照相比时，实施方案的方法可以减少格里森初始模式≥4的半前列腺多病灶癌约45％至约100％的量，或约70％约100％，或约75％至约100％，或其间的任何值。当在治疗后至少48个月测量时，当与主动监测对照相比时，实施方案的方法可以减少格里森上调(患者在整个前列腺中具有＞＝1个新病灶，具有增加的格里森级别)的半前列腺多病灶癌约45％至约100％的量，或约60％至约100％，或约70％至约100％，或其间的任何值。[0066]当在治疗后至少18个月测量时，当与主动监测对照相比时，实施方案的方法可以降低具有常规癌症治疗(手术、放射治疗或化学疗法)，以及在具有格里森上调的初始治疗病灶的叶(或半前列腺)中多病灶前列腺癌(对半前列腺中具有增加的格里森级别的新的多病灶的癌症治疗)的哺乳动物的百分比约40％至约100％的量，或约50％至约90％，或约60％至约75％，或其间的任何值。当在治疗后至少36个月测量时，当与主动监测对照相比时，实施方案的方法可以减少对半前列腺中具有增加的格里森级别的新的多病灶的癌症治疗约50％至约90％的量，或约55％至约75％，或约50％至约80％，或其间的任何值。当在治疗后至少48个月测量时，当与主动监测对照相比时，实施方案的方法可以减少对半前列腺中具有增加的格里森级别的新的多病灶的癌症治疗约15％至约80％的量，或约35％至约75％，或约40％至约75％，或其间的任何值。[0067]当在治疗后至少18个月测量时，当与主动监测对照相比时，实施方案的方法可以降低具有常规癌症治疗(手术、放射治疗或化学疗法)，以及在初始治疗病灶的叶(或半前列腺)中具有格里森初始模式≥4的多病灶前列腺癌(对半前列腺中的新的多病灶和格里森级别初始模式增加的癌症治疗)的哺乳动物的百分比约65％至约100％的量，或约70％至约100％，或约75％至约100％，或其间的任何值。当在治疗后至少36个月测量时，当与主动监测对照相比时，实施方案的方法可以减少对半前列腺中的新的多病灶和格里森级别初始模式增加的癌症治疗约65％至约100％的量，或约70％至约100％，或约75％至约100％，或其间的任何值。当在治疗后至少48个月测量时，当与主动监测对照相比时，实施方案的方法可以减少对半前列腺中的新的多病灶和格里森级别初始模式增加的癌症治疗60％至约100％的量，或约65％至约100％，或约75％至约100％，或其间的任何值。[0068]任何哺乳动物都可以受益于本发明的用途，包括人类、小鼠、兔子、狗、羊和其他家畜，任何由兽医、动物园管理员或野生动物保护雇员治疗或可治疗的哺乳动物。优选的哺乳动物是人、羊和狗。在整个说明书中，哺乳动物和患者可互换使用。[0069]对本领域技术人员显而易见的是，可以选择其他更小的ft片段，以使这些肽具有相同或相似的生物学活性。本领域技术人员可以选择其他ft片段，以使这些肽具有相同或相似的生物学活性。因此，如在实施方案中使用的术语“ft”包括这些其他片段。通常，实施方案的肽具有至少4个氨基酸，优选至少5个氨基酸，更优选至少6个氨基酸。[0070]实施方案还包括治疗方法，包括施用包含ft的组合物，所述组合物包含连接在一起的两个或更多个ft序列，以及另外的活性剂。就ft具有所需的生物学活性的程度而言，两个或更多个ft序列也将具有所需的生物学活性。[0071]本实施方案包括的ft及其片段、变体、衍生物、同源物、融合蛋白和模拟物可以使用本领域技术人员已知的方法制备，例如重组dna技术、蛋白质合成和天然存在的肽、蛋白质、其变体、衍生物和同源物的分离。ft及其片段、变体、衍生物、同源物、融合蛋白和模拟物可以使用本领域技术人员已知的方法从其他肽、蛋白质及其片段、变体、衍生物和同源物制备。此类方法包括(但不限于)使用蛋白酶将肽或蛋白质切割成ft。在例如美国专利号6,924,266；7,241,738；7,317,077；7,408,021；7,745,572；8,067,378；8,293,703；8,569,446；和8,716,247，以及美国专利申请公开号2017/0360885；2017/0020957；2016/0361380；和2016/0215031中公开的任何方法，可用于制备本文所述的ft肽。这些专利文件的公开内容通过引用整体纳入本文。[0072]如果除了一种或多种药物活性成分之外使用，另外的活性剂可以是一种或多种选自以下的活性剂(i)抗癌活性剂(例如烷化剂、拓扑异构酶i抑制剂、拓扑异构酶ii抑制剂、rna/dna抗代谢物和抗有丝分裂剂)；(ii)用于治疗良性生长的活性剂，例如抗痤疮和抗疣活性剂(水杨酸)；(iii)抗雄激素化合物，(醋酸环丙孕酮(1α,2β-亚甲基-6-氯-17α-乙酰氧基-6-脱氢孕酮))他莫昔芬，芳香酶抑制剂)；(iv)α1-肾上腺素能受体阻滞剂(坦索罗辛、特拉唑嗪、多沙唑嗪、哌唑嗪、布那唑嗪、吲哚拉明、阿夫唑嗪、西洛多辛)；(v)5种α-还原酶抑制剂(非那雄胺、度他雄胺)；(vi)5型磷酸二酯酶(pde5)抑制剂(他达拉非)及其组合。优选地，另外的活性剂是抗癌剂，特别是用于治疗前列腺癌的活性剂。[0073]本文所述的治疗组合物可以包含一定量的与药学上可接受的载体混合的药物活性成分。在一些备选实施方案中，另外的活性剂可以与药物活性成分在相同的组合物中施用，并且在其他实施方案中，包含药物活性成分的组合物作为注射剂施用，而另外的活性剂被配制成口服药物(凝胶剂、胶囊剂、片剂、液体剂等)。载体材料可以是注射用水，优选地补充有在施用至哺乳动物的溶液中常见的其他材料。通常，当药物活性成分是ft时，其将以组合物的形式给药，该组合物包含纯化的ft肽(或化学合成的ft肽)连同一种或多种生理学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。中性缓冲盐水或与血清白蛋白混合的盐水是示例性的合适载体。优选地，使用合适的赋形剂(例如，蔗糖)将产品配制成冻干物。可以根据需要包括其他标准载体、稀释剂和赋形剂。实施方案的组合物还可包含本领域普通技术人员已知的具有适当ph值范围的缓冲液，包括约ph7.0-8.5的tris缓冲液或约ph4.0-5.5的乙酸盐缓冲液，其还可包括山梨糖醇或合适的替代品。[0074]用于口服施用的固体剂型包括但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中，另外的活性剂和/或药物活性成分可以与以下至少一种混合：(a)一种或多种惰性赋形剂(或载体)，例如柠檬酸钠或磷酸二钙；(b)填充剂或补充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(c)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(d)保湿剂，例如甘油；(e)崩解剂，例如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些复合硅酸盐和碳酸钠；(f)溶液缓凝剂，例如石蜡；(g)吸收促进剂，例如季铵化合物；(h)润湿剂，例如乙酰醇和单硬脂酸甘油酯；(i)吸附剂，例如高岭土和膨润土；(j)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠或其混合物。对于胶囊剂、片剂和丸剂，剂型还可以包含缓冲剂。[0075]用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型可以包含本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂。示例性乳化剂是乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类，例如棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇、脱水山梨糖醇的脂肪酸酯或这些物质的混合物等。[0076]除了这些惰性稀释剂之外，该组合物还可以包括佐剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。[0077]实施方案的组合物中活性成分的实际剂量水平可以改变以获得有效获得对特定组合物所需治疗反应的药物活性成分和另外的活性剂的量。因此，选择的剂量水平取决于所需的治疗效果、施用途径、所需的治疗持续时间和其他因素。[0078]对于包括人类在内的哺乳动物，可以根据体表面积施用有效量。e.j.freireichetal.,cancerchemother.rep.,50(4):219(1966)描述了各种大小、种类和人类的剂量之间的相互关系(基于体表面积的mg/m2)。体表面积可从个体的身高和体重近似确定(参见例如，scientifictables,geigypharmaceuticals,ardsley,n.y.pp.537-538(1970))。[0079]应当理解，任何特定患者的具体剂量水平将取决于各种因素，包括体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间和途径、施用药物的效力、吸收和排泄速率，与其他药物的组合以及正在治疗的特定疾病的严重程度。[0080]施用包含根据实施方案的药物活性成分的组合物的方法包括但不限于肌内、口服、静脉内、腹膜内、脑内(脑实质内)、脑室内、肿瘤内、病变内、皮内、鞘内、鼻内、眼内、动脉内、局部、经直肠、经腹膜、经皮、或通过气溶胶、输注、推注、植入装置、缓释系统等施用组合物。例如，美国专利号6,924,266；7,241,738；7,317,077；7,408,021；7,745,572；8,067,378；8,293,703；8,569,446和8,716,247，以及美国专利申请公开号2017/0360885；2017/0020957；2016/0361380；和2016/0215031中公开的任何施用方法，可以使用。[0081]ft的使用是优选的实施方案。ft是一种新的分子实体，基于组织培养基因阵列数据，其在体外刺激前列腺上皮细胞中的胱天蛋白酶途径(激活胱天蛋白酶7、8和10，胱天蛋白酶募集结构域6、11和14，以及diablo)、肿瘤坏死因子途径(激活tnf1、tnfsf6、tnfsf8、tnfsf9、cd70配体和tnfrsf19l、tnfrsf25、traf2、traf3、traf4、traf6受体)和bcl途径(激活bik、hrk、bcl2l10和bcl3)。ft选择性地导致细胞膜完整性丧失、线粒体代谢停滞、rna耗尽、dna裂解和聚集以及细胞碎裂和细胞损失。凋亡过程导致膜破裂和肿胀的典型超结构进行性变化，逐渐加深核内陷，最终形成膜泡，细胞死亡和碎裂成凋亡小体。组织学上，在治疗后长达数周的整个注射区域都发现了典型的细胞凋亡变化，细胞凋亡标志物的免疫组织化学染色呈阳性。[0082]ft已在bph患者中进行了广泛的测试。在9项人体临床试验中，化合物和安慰剂对照已在1700多个程序中通过经直肠途径给药。在这些患有bph的男性的大型长期临床试验中，ft以0.25mg/ml的浓度施用(2.5mgft-相当于施用至腺体体积的约15-20％)。参见，例如，shore,etal.,“thepotentialfornx-1207inbenignprostatichyperplasia:anupdateforclinicians,”theradv.chronicdis.,2(6),pp.377-383(2011)。因此优选包含ft的组合物包括至少2.5mgft，并且可以在单次施用中以高达25mgft的量施用。在另一个实施方案中，ft以约2.5mg至约20mg或约2.5mg至约15mg范围内的量施用。在实施方案中，ft以15mg的量施用。[0083]提供以下实施例来说明本实施方案。然而，应当理解，实施方案不限于这些实施例中描述的特定条件或细节。在整个说明书中，对包括美国专利在内的可公开获得的文件的任何和所有引用都通过引用具体纳入。特别地，实施方案通过引用美国专利号6,924,266；7,241,738；7,317,077；7,408,021；7,745,572；8,067,378；8,293,703；8,569,446和8,716,247，以及美国专利申请公开号2017/0360885；2017/0020957；2016/0361380；2016/0215031和2016/0215031中包含的实施例明确并入本文作为参考，每一个文献都揭示了其中指定的某些肽是在正常啮齿动物肌肉组织、皮下结缔组织、真皮和其他组织中引起体内细胞死亡的有效试剂。实施例[0084]在一系列临床研究中，共有146名患有低级别前列腺癌(格里森级别≤6)的男性以下列方式治疗。患者被随机化并接受经直肠前列腺内单次注射包含2.5mgft(n＝49)或包含15mgft(n＝48)的组合物的治疗，或经受对照主动监测(n＝49)。在随机化后45天进行第一次随访活检后，对照主动监测组中的18名患者交叉单次施用包含2.5mgft的组合物。患者随访5年，包括基线、45天、18、36和60个月的活检，以及每6月进行psa的泌尿系统评估。格里森级别增加或选择手术或放射治疗干预的患者退出研究，并且仍被纳入数据分析。评估了基线病灶象限中正常活检的百分比以及中位肿瘤级别和体积；进展是通过临床和病理结果来测量的，包括取样的整个前列腺以及治疗的前列腺叶的格里森级别。评估了与格里森级别增加相关的干预措施以及任何干预的总发生率。[0085]实施例1[0086]该实施例评估了在治疗的初始单病灶肿瘤的半前列腺中表现出大于一个新病灶(即从单病灶变为多病灶)的患者百分比，其中新病灶的格里森级别总评分增加(“格里森上调的半前列腺多病灶癌”)。下表中的随访时间数据代表出现进展或恶化的患者百分比。结果如下表3所示：[0087]表3[0088][0089]实施例1的结果显示，当在治疗后至少18个月测量时，当与主动监测对照相比时，实施方案可以减少初始治疗的病灶的叶(或半前列腺)中格里森上调的多病灶前列腺癌的患者(患者在治疗的叶或半前列腺中具有＞＝1个新病灶，格里森级别增加)的百分比约40％至约100％的量，或约50％至约90％，或约60％至约80％，或其间的任何值。当在治疗后至少36个月测量时，当与主动监测对照相比时，实施方案的方法可以减少患有格里森上调的半前列腺多病灶癌的患者百分比约50％至约90％的量，或约50％至约85％，或约50％至约80％，或其间的任何值。当在治疗后至少48个月测量时，当与主动监测对照相比时，实施方案的方法可以减少患格里森上调的半前列腺多病灶癌的患者百分比约15％至约80％的量，或约15％约75％，或约16％至约72％，或其间的任何值。[0090]实施例2[0091]该实施例评估了在治疗的初始单病灶肿瘤的半前列腺中表现出大于一个新病灶(即从单病灶变为多病灶)的患者百分比，其中新病灶具有格里森级别初始模式≥4的增加(“格里森初始模式增加的半前列腺多病灶癌”)。结果如下表4所示：[0092]表4[0093][0094]实施例2的结果显示，当在治疗后至少18个月测量时，当与主动监测对照相比时，实施方案可以减少患格里森初始模式增加的半前列腺多病灶癌的患者百分比约50％至约100％的量，或约70％约100％，或约75％至约100％，或其间的任何值。当在治疗后至少36个月测量时，当与主动监测对照相比时，实施方案的方法可以减少患格里森初始模式增加的半前列腺多病灶癌的患者百分比约45％至约100％的量，或约70％至约100％，或约75％至约100％，或其间的任何值。当在治疗后至少48个月测量时，当与主动监测对照相比时，实施方案的方法可以减少患格里森初始模式增加的半前列腺多病灶癌的患者百分比45％至约100％的量，或约60％至约100％，或约70％至约100％，或其间的任何值。[0095]实施例3[0096]这个实施例评估了接受常规癌症治疗(例如，手术、放疗和/或化疗)，以及在初始治疗病灶的叶(或半前列腺)中具有格里森上调(对半前列腺中具有格里森级别上调的新多病灶的癌症治疗)的多病灶前列腺癌的患者百分比。结果如下表5所示：[0097]表5[0098][0099]实施例3的结果显示，当在治疗后至少18个月测量时，当与主动监测对照相比时，实施方案可以减少具有对半前列腺中格里森上调的新多病灶癌的癌症治疗患者百分比约40％至约100％的量，或约50％至约90％，或约60％至约75％，或其间的任何值。当在治疗后至少36个月测量时，当与主动监测对照相比时，实施方案的方法可以减少具有对半前列腺中格里森级别增加的新的多病灶的癌症治疗的患者百分比约50％至约90％的量，或约55％至约75％，或约50％至约80％，或其间的任何值。当在治疗后至少48个月测量时，当与主动监测对照相比时，实施方案的方法可以减少具有对半前列腺中格里森级别增加的新的多病灶的癌症治疗的患者百分比约15％至约80％的量，或约35％至约75％，或约40％至约75％，或其间的任何值。[0100]实施例4[0101]这个实施例评估了接受常规癌症治疗(例如，手术、放疗和/或化疗)，以及在初始治疗的病灶的叶(或半前列腺)中具有格里森初始模式≥4(对半前列腺中新多病灶和格里森级别初始模式增加的癌症治疗)的多病灶前列腺癌的患者百分比。结果如下表6所示：[0102]表6[0103][0104]实施例4的结果显示，当在治疗后至少18个月测量时，当与主动监测对照相比时，实施方案可以减少具有对半前列腺中格里森级别初始模式增加的新多病灶癌的癌症治疗患者百分比约65％至约100％的量，或约70％至约100％，或约75％至约100％，或其间的任何值。当在治疗后至少36个月测量时，当与主动监测对照相比时，实施方案的方法可以减少具有对半前列腺中新的多病灶和格里森级别初始模式增加的癌症治疗的患者百分比约65％至约100％的量，或约70％至约100％，或约75％至约100％，或其间的任何值。当在治疗后至少48个月测量时，当与主动监测对照相比时，实施方案的方法可以减少具有对半前列腺中新的多病灶和格里森级别初始模式增加的癌症治疗的患者百分比60％至约100％的量，或约65％至约100％，或约75％至约100％，或其间的任何值。[0105]前述实施例的结果说明了药物活性成分，特别是ft，在初始低级别肿瘤所在和被治疗的整个半前列腺中降低癌症发病率、降低癌症等级和减少癌症进展(恶化)中的出乎意外的优越效果。对于本领域的技术人员来说显而易见的是，可以对本实施方案的方法和组合物进行各种修改和变型而不脱离实施方案的精神或范围。当前第1页12当前第1页12
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：：3.1.实施方案的领域4.实施方案包括在患有前列腺癌的哺乳动物中治疗前列腺癌的方法，并且更具体地通过向低级别、低风险、局部(t1c)前列腺癌肿瘤施用组合物来预防和/或减少多病灶的前列腺癌发展和进展的方法，所述组合物包含能够诱导低级别、低风险、局部前列腺癌肿瘤的坏死的药物活性成分和药学上可接受的载体。在一个实施方案中，药物活性成分是fexapotidetriflutate(“ft”)。所述方法包括但不限于向有需要的患者肌内、口服、静脉内、腹膜内、前列腺内、脑内(脑实质内)、脑室内、病变内、眼内、动脉内、鞘内、瘤内、鼻内、局部、经皮、皮下或皮内施用组合物，其中将组合物靶向施用至低级别、低风险、局部(t1c)前列腺癌肿瘤，在初始单病灶肿瘤所在和被治疗的整个半前列腺中降低了前列腺癌级别、前列腺癌进展(恶化)和前列腺癌发病率。5.2.相关技术的描述6.许多医疗和手术的本质涉及去除或破坏有害或不需要的组织。这种治疗的实例包括手术切除癌性或癌症前期的生长物，通过化学疗法破坏转移性肿瘤，以及减少腺体(例如前列腺)增生。其他实例包括去除不需要的面部毛发、去除疣和去除不需要的脂肪组织。7.需要一种有效的组合物，该组合物将破坏并因此促进有害或不需要的细胞和组织的去除或抑制有害或不需要的细胞和组织的进一步生长，但主要具有局部作用且全身毒性最小或不存在。还需要减少对侵入性手术干预的需要，即使在用有效组合物治疗之后。8.一些已知具有破坏并因此促进有害或不想要的细胞和组织的去除或抑制有害或不想要的细胞和组织的进一步生长的能力的试剂公开于2015年7月24日提交的标题为“减少患有良性前列腺增生的患者的手术需求的方法”(methodsofreducingtheneedforsurgeryinpatientssufferingfrombenignprostatichyperplasia)的美国专利申请号14/808,713；2015年1月27日提交的标题为“治疗需要破坏或去除细胞的病症的方法”(methodoftreatingdisordersrequiringorremovalofcells)的美国专利申请号14/606,683，2015年6月12日提交的标题为“用于治疗需要去除或破坏不需要的细胞增殖的病症的组合组合物”(combinationcompositionsfortreatingdisordersrequiringremovalordestructionofunwantedcellularproliferations)的美国专利申请号14/738,551，美国专利申请公开号2007/0237780(现已放弃)；2003/0054990(现为美国专利号7,172,893)；2003/0096350(现为美国专利号6,924,266)；2003/0096756(现为美国专利号7,192,929)；2003/0109437(现为美国专利号7,241,738)；2003/0166569(现为美国专利号7,317,077)；2005/0032704(现为美国专利号7,408,021)；和2015/0148303(现为美国专利号9,243,035)，其每个的公开内容均通过引用整体纳入本文。9.这些文件中公开的试剂之一是fexapotidetriflutate，或ft。ft已被证明减少前列腺细胞，改善或减少luts，并治疗患有前列腺增大的男性的bph。还公开了ft用于通过治疗患有bph的哺乳动物的bph来减少前列腺癌的发病，其中将含有ft的组合物施用于哺乳动物中的过渡区(中央)前列腺。参见，例如，美国专利号10,183,058，其公开的内容通过引用整体并入本文。10.已知前列腺癌为相对于其在人群中的临床发病率而言具有极高流行率的疾病。前列腺癌无症状发病率高，无症状持续时间长。前列腺癌的平均间隔为7至14年，在此期间癌症存在但处于临床前阶段，因为典型的临床或实验室检查无法检测到它(参见etzioni,retal.,amjepidemiol.vol.148,pp.775–85(1998)；和gulati,r,etal.,cancerepidemiolbiomarkersprev；vol.20(5),pp.740–50(2011))。这些临床前无症状前列腺癌在其明显诊断之前是合理的治疗目标，这可以在癌症变得临床明显或以其他方式检测到之前使患者受益。11.前列腺癌通常被认为是一种多病灶疾病，其中前列腺包括具有不同异质性的多个腺癌病灶。这使得癌症难以有效治疗，通常导致根治性前列腺切除术，这会给男性带来许多改变生活的问题，包括勃起功能障碍和尿失禁。然而，一些前列腺癌，或单病灶前列腺癌，已在大约20％至大约35％的根治性前列腺切除术样本中报道。mazzucchelli,etal.,“pathologyofprostatecancerandfocaltherapy(‘malelumpectomy’),”anticancerresearch,vol.29,pp.5155-5162(2009)；ibeawuchi,etal.,“genome-wideinvestigationofmultifocalandunifocalprostatecancer-aretheygeneticallydifferent？”int.j.mol.sci.,vol.14,ppp.11816-11829(2013)。12.由于根治性前列腺切除术的严重性，最近的研究报告了保留部分前列腺的病灶治疗，尽管前列腺癌的病灶治疗和预防癌症进展的功效仍然不确定。quann,etal.,“currentprostatebiopsyprotocolscannotreliablyidentifypatientsforfocaltherapy；…”,int.j.clin.exp.pathol.,vol.3(4),pp.401-407(2010)。到目前为止，需要实现对特定肿瘤的识别、靶向和病灶破坏(mazzucchelli在5159)，并且迄今为止，病灶治疗涉及前列腺大部分的消融(例如，半消融)。因此，迄今为止还不知道或预期通过仅靶向单病灶肿瘤来治疗低级别低风险单病灶前列腺癌肿瘤将有效地降低单病灶肿瘤所在的全叶的癌症发病率、癌症等级和癌症进展(恶化)。因此，没有设计临床试验，其中评估ft仅治疗单病灶前列腺癌，并且预计不会有效治疗单病灶肿瘤所在的前列腺叶。13.用于识别和监测前列腺癌的常用技术是结合活检评估估算psa水平。典型的前列腺活检通常涉及通过前列腺采集大量样品，并使用格里森(gleason)评分评估组织。格里森评分衡量癌细胞在显微镜下的异常程度，是衡量细胞可能生长和扩散速度的良好指标。格里森评分是通过将构成活检组织样品最大区域的两个癌症等级相加计算得出的，通常表示为两个数字，例如3 3，以及总分，例如6。下表提供了前列腺癌组和相关风险的分类：[0014][0015]对于格里森评分≤6的低级别低风险的局部的(t1c)前列腺癌，主动监测(as)是常规治疗过程。这是因为，虽然有些可能会非常好的成熟为需要根治性前列腺切除术的高危癌症(例如，格里森评分≥8)，但许多不会。如上所述，高达约35％的手术切除的前列腺仅患有低级别低风险的局部的(t1c)前列腺癌。因此，那些手术切除了其前列腺但仍然没有高风险癌性肿瘤的患者不必要地遭受根治性前列腺切除术的有害影响。因此，典型的护理标准是，当格里森评分为7或以上时，特别是当初始模式为4时，采取纠正措施：通过切除大部分前列腺、化学疗法或放射，或根治性前列腺切除术。因此，希望发现通过对单个病灶进行病灶治疗来治疗低和/或低和中度风险组中的前列腺癌患者的安全和有效方式，在这种情况下，该治疗可有效改善、减少和/或阻止单个病灶所在的整个前列腺叶的癌症进展。[0016]在整个说明书中，包括相关技术的前述描述，本文描述的任何和所有公开可用的文件，包括任何和所有美国专利公布的专利申请，都通过引用整体纳入本文。相关技术的前述描述不旨在以任何方式承认其中描述的任何文献，包括在审的美国专利申请，是本公开的现有技术。此外，本文对与所描述的产品、方法和/或装置相关联的任何缺点的描述并非旨在限制实施方案。实际上，实施方案的方面可以包括所描述的产品、方法和/或装置的某些特征，而不会遭受它们所描述的缺点。[0017]实施方案简述[0018]本领域仍然需要用于预防或减少前列腺癌的进展或发病率的新的、毒性更低、频率更低且侵入性更低的治疗。本领域还需要至少在最初治疗的病灶所在的叶(或半球)中降低多病灶的前列腺癌的发病率的这种治疗。实施方案满足这些需要。[0019]本公开部分以以下发现为前提：能够诱导低级别、低风险、局部前列腺癌肿瘤坏死的药物活性成分能够被施用至单个低级别、低风险前列腺癌病灶或肿瘤(即，格里森评分≤6)，但在低级别、低风险、局部的前列腺癌肿瘤所在的前列腺叶中降低多病灶的癌症发病率、降低多病灶的癌症等级和减少多病灶的进展(恶化)方面具有预料不到的效果。能够诱导此类肿瘤坏死的合适的药物活性成分包括，例如，fexapotidetriflutate(ft)——一种由氨基酸序列ile-asp-gln-gln-val-leu-ser-arg-ile-lys-leu-glu-ile-lys-arg-cys-leu描述的肽、zytiga(醋酸阿比特龙)、阿帕鲁胺(apalutamide)、abazitaxel、casodex(康士得)(比卡鲁胺)、eligard和lupron、(醋酸亮丙瑞林)、erleada(阿帕鲁胺)、firmagon(地加瑞克)、氟他胺、醋酸戈舍瑞林、jevtana(卡巴他赛)、盐酸米托蒽醌、nilandron(尼鲁米特)、provenge(西普鲁塞-t)、西普鲁塞-t、泰素帝(多西他赛)、多菲戈(xofigo)(二氯化镭223)、安可坦(xtandi)(恩杂鲁胺)、诺雷德(zoladex)(醋酸戈舍瑞林)，以及其混合物和组合。经过几年的持续随访，发现这种给药在初始单病灶肿瘤所在和治疗的前列腺叶(半前列腺)中有效降低癌症发病率，降低癌症等级，并减少癌症进展(恶化)。因此，实施方案能够极大地改善许多患有前列腺癌的男性的生活质量，否则这些男性会经历更激进的治疗，如大部分前列腺的消融、化学疗法、放射或根治性前列腺切除术。[0020]一些实施方案涉及通过向哺乳动物施用治疗有效量的组合物来在患有低级别或低风险(即格里森评分≤6)的前列腺癌的哺乳动物中降低癌症发病率、降低癌症等级和减少癌症进展(恶化)的方法，所述组合物包含至少一种能够诱导低级别、低风险、局部的前列腺癌肿瘤坏死的药物活性成分。该方法包括向哺乳动物前列腺中的单个癌灶(单病灶的肿瘤)施用治疗有效量的组合物，并且当在治疗后至少18个月测量时，当与主动监测相比时，将治疗侧半前列腺格里森等级增加降低了约15％至约100％的量。[0021]组合物可以肌内、口服、静脉内、腹膜内、脑内(脑实质内)、脑室内、瘤内、病变内、皮内、鞘内、鼻内、眼内、动脉内、局部、经皮、经由气雾剂、输注、推注、植入装置、缓释系统等施用。[0022]在另一个实施方案中，组合物包括治疗有效量的ft，其以约2.0mg至约20mg的量施用。该方法还包括向哺乳动物前列腺中的单个癌灶(单病灶肿瘤)施用治疗有效量的ft，并降低在治疗原始病灶的前列腺叶中表现出≥1个新病灶且格里森级别初始模式增加(格里森初始模式≥4的新的多病灶)的哺乳动物的百分比，当在治疗后至少18个月测量时，当与主动监测相比时，所述百分比降低约50％至约100％的量，或当在治疗后至少36个月测量时，当与主动监测相比时，降低约45％至约100％，或当在治疗后至少48个月测量时，当与主动监测相比时，降低约45％至约100％。在另一个实施方案中，当在治疗后至少36个月测量时，当与主动监测相比时，该方法将治疗侧半前列腺格里森级别增加降低约45％至约70％的量。在另一个实施方案中，该方法包括向哺乳动物前列腺中的单个癌灶(单病灶肿瘤)施用治疗有效量的ft，并降低在治疗原始病灶的前列腺叶中表现出≥1个新病灶且格里森级别增加的(格里森级别上调的新的多病灶)哺乳动物的百分比，当在治疗后至少18个月测量时，当与主动监测相比时，降低约40％至约100％的量，或当在治疗后至少36个月测量时，当与主动监测相比时，降低约50％至约90％，或当在治疗后至少48个月测量时，当与主动监测相比时，降低约15％至约80％。[0023]在另一个实施方案中，该方法包括向哺乳动物前列腺中的单个癌灶(单病灶肿瘤)施用治疗有效量的ft，并降低具有常规癌症治疗(手术、放射治疗或化学治疗)且在治疗原始病灶的前列腺叶中表现出≥1个新病灶且格里森级别增加的(格里森级别上调的新的多病灶)哺乳动物的百分比，当在治疗后至少18个月测量时，当与主动监测相比，降低约40％至约100％的量，或当在治疗后至少36个月测量时，当与主动监测相比时，降低约50％至约90％，或当在治疗后至少48个月测量时，当与主动监测相比时，降低约15％至约80％。该方法还包括向哺乳动物前列腺中的单个癌灶(单病灶肿瘤)施用治疗有效量的ft，并降低具有常规癌症治疗(手术、放射治疗或化学治疗)且在治疗的原始病灶的前列腺叶中表现出≥1个新病灶且格里森级别初始模式增加的(格里森初始模式≥4的新的多病灶)哺乳动物的百分比，当在治疗后至少18个月测量时，当与主动监测相比时，降低约65％至约100％的量，或当在治疗后至少36个月测量时，当与主动监测相比时，降低约65％至约100％，或当在治疗后至少48个月测量时，当与主动监测相比时，降低约60％至约100％。[0024]前述一般描述和以下详细描述都是示例性和解释性的，并且旨在提供对所要求保护的实施方案的进一步解释。通过以下对实施方案的详细描述，其他目的、优点和特征对于本领域技术人员来说将是显而易见的。[0025]优选实施方案的详细说明[0026]在描述本发明的蛋白质、核苷酸序列、肽、组合物、活性剂等和方法之前，应理解本发明不限于所描述的特定方法、方案、细胞系、载体和试剂，因为这些可能会有所不同。还应理解，本文使用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，而不旨在限制本实施方案的范围，本实施方案的范围将仅由所附权利要求限制。[0027]除非另有说明，否则本文使用的术语和短语定义如下。在整个说明书中，单数形式“a”、“an”和“the”包括复数指代，除非上下文另有明确规定。因此，例如，提及“宿主细胞”包括多个此类宿主细胞，提及“抗体”是提及一种或多种抗体及本领域技术人员已知的其等同物等。[0028]本文所述的氨基酸和氨基酸残基可根据下表中提供的公认的单字母或三字母代码来指代。[0029]表1[0030][0031][0032]表述“能够诱导此类肿瘤坏死的药物活性成分”指，例如，fexapotidetriflutate(ft)——一种由氨基酸序列ile-asp-gln-gln-val-leu-ser-arg-ile-lys-leu-glu-ile-lys-arg-cys-leu描述的肽、zytiga(醋酸阿比特龙)、阿帕鲁胺(apalutamide)、abazitaxel、casodex(康士得)(比卡鲁胺)、eligard和lupron、(醋酸亮丙瑞林)、erleada(阿帕鲁胺)、firmagon(地加瑞克)、氟他胺、醋酸戈舍瑞林、jevtana(卡巴他赛)、盐酸米托蒽醌、nilandron(尼鲁米特)、provenge(西普鲁塞-t)、西普鲁塞-t、泰素帝(多西他赛)、多菲戈(xofigo)(二氯化镭223)、安可坦(xtandi)(恩杂鲁胺)、诺雷德(zoladex)(醋酸戈舍瑞林)，以及其混合物和组合。fexapotidetriflutate(“ft”)，如本文所用，指具有以下氨基酸序列的17聚体肽：ile-asp-gln-gln-val-leu-ser-arg-ile-lys-leu-glu-ile-lys-arg-cys-leu(seqidno.1)。ft公开于美国专利号6,924,266；7,241,738；7,317,077；7,408,021；7,745,572；8,067,378；8,293,703；8,569,446；和8,716,247，以及美国专利申请公开号2017/0360885；2017/0020957；2016/0361380；和2016/0215031。这些专利和公开申请的公开内容通过引用整体纳入本文。[0033]ft由以下表示：[0034]seqidno.1:idqqvlsrikleikrcl或ile-asp-gln-gln-val-leu-ser-arg-ile-lys-leu-glu-ile-lys-arg-cys-leu。[0035]术语“片段”是指由蛋白质或肽的氨基酸序列的连续子序列组成的蛋白质或多肽，并且包括天然存在的片段，例如剪接变体和由天然存在的体内蛋白酶活性产生的片段。这种片段可以在氨基末端、羧基末端和/或内部(例如通过自然剪接)被截短。这样的片段可以在有或没有氨基末端甲硫氨酸的情况下制备。术语“片段”包括来自相同蛋白质或肽的片段，无论相同或不同，具有共同或不同的连续氨基酸序列，直接或通过接头连接在一起。本领域普通技术人员将能够选择合适的片段用于实施方案中，而无需使用本文概述的指南和程序进行过度的实验。[0036]术语“变体”是指与蛋白质或肽的氨基酸序列相比存在一个或多个氨基酸取代、缺失和/或插入的蛋白质或多肽，并且包括蛋白质或肽的天然存在的等位基因变体或选择性剪接变体。术语“变体”包括用相似或同源氨基酸或不同氨基酸替换肽序列中的一个或多个氨基酸。有许多等级可以将氨基酸归类为相似的或同源的。(gunnarvonheijne,sequenceanalysisinmolecularbiology,p.123-39(academicpress,newyork,n.y.1987.)。优选的变体包括在一个或多个氨基酸位置处的丙氨酸取代。其他优选的取代包括对蛋白质的总净电荷、极性或疏水性几乎没有影响或没有影响的保守取代。保守取代列于下表2中。[0037]表2[0038]保守氨基酸取代[0039][0040]表3列出了另一种氨基酸取代方案：[0041]表3[0042]原始残基取代alagly；serarglysasngln；hisaspglucysserglnasngluaspglyala；prohisasn；glnileeu；valleuile；vallysarg；gln；glumetleu；tyr；ilephemet；leu；tyrserthrthrsertrptyrtyrtrp；phevalile；leu[0043]其他变体可以由不太保守的氨基酸取代组成，例如选择在维持(a)取代区域中多肽主链结构，例如，作为折叠或螺旋构象，(b)分子在靶标位点的电荷或疏水性，或(c)侧链的体积(bulk)的作用方面差异更显著的残基。通常预期对功能具有更显著影响的取代是其中(a)甘氨酸和/或脯氨酸被另一种氨基酸取代或缺失或插入的取代；(b)亲水残基，例如丝氨酰基或苏氨酰基，取代疏水残基例如亮氨酰基、异亮氨酰基、苯丙氨酰基、缬氨酰基或丙氨酰基(或被其取代)；(c)半胱氨酸残基取代任何其他残基(或被其取代)；(d)具有正电荷侧链的残基，例如赖氨酰基、精氨酰基或组氨酰基，取代具有负电荷的残基(例如谷氨酰基或天冬氨酰基)(或被其取代)；或(e)具有大体积侧链的残基，例如苯丙氨酸，取代不具有这种侧链的残基，例如甘氨酸(或被其取代)。其他变体包括设计用于产生新的糖基化和/或磷酸化位点的变体，或设计用于缺失现有糖基化和/或磷酸化位点的变体。变体包括在糖基化位点、蛋白水解切割位点和/或半胱氨酸残基处的至少一个氨基酸取代。变体还包括在蛋白质或肽氨基酸序列的接头肽之前或之后具有额外氨基酸残基的蛋白质和肽。例如，可以在肽的氨基末端和羧基末端都添加半胱氨酸残基，以通过形成二硫键使肽环化。术语“变体”还包含具有肽的氨基酸序列的多肽，其中在肽的3'或5'末端侧翼具有至少一个且至多25个或更多个额外氨基酸。[0044]术语“衍生物”是指化学修饰的蛋白质或多肽，其已经通过天然过程(例如加工和其他翻译后修饰)以及化学修饰技术(例如通过添加一个或多个聚乙二醇分子、糖、磷酸盐和/或其他此类分子，其中该分子或多个分子不是天然连接至野生型蛋白质或肽)进行化学修饰。衍生物包括盐。此类化学修饰在基础文本和更详细的专著中以及大量研究文献中得到了很好的描述，并且它们是本领域技术人员所熟知的。应当理解，相同类型的修饰可以相同或不同程度地存在于给定蛋白质或多肽的几个位点。此外，给定的蛋白质或多肽可能包含多种类型的修饰。修饰可以发生在蛋白质或多肽的任何地方，包括肽主链、氨基酸侧链和氨基或羧基末端。修饰包括例如乙酰化、酰化、adp-核糖基化、酰胺化、黄素的共价连接、血红素部分的共价连接、核苷酸或核苷酸衍生物的共价连接、脂质或脂质衍生物的共价连接、磷脂酰肌醇的共价连接、交联、环化、二硫键形成、去甲基化、共价交联的形成、半胱氨酸的形成、焦谷氨酸的形成、甲酰化、γ-羧化、糖基化、gpi锚形成、羟基化、碘化、甲基化、豆蔻酰化、氧化、蛋白水解加工、磷酸化、异戊烯化、外消旋化、糖基化、脂质连接、硫酸化、谷氨酸残基的γ-羧化、羟基化和adp-核糖基化、硒酰化、硫酸化、转移-rna介导的向蛋白质添加氨基酸，例如精氨酰化，和泛素化。参见，例如proteins‑‑structureandmolecularproperties,2nded.,t.e.creighton,w.h.freemanandcompany,newyork(1993)和wold,f.,"posttranslationalproteinmodifications:perspectivesandprospects,"pgs.1-12inposttranslationalcovalentmodificationofproteins,b.c.johnson,ed.,academicpress,newyork(1983)；seifteretal.,meth.enzymol.182:626-646(1990)和rattanetal.,"proteinsynthesis:posttranslationalmodificationsandaging,"ann.n.y.acad.sci.663:48-62(1992)。术语“衍生物”包括导致蛋白质或多肽变为分支的或环状的化学修饰，具有或不具有支链。环状、分支和分支环状蛋白质或多肽可以由翻译后的天然过程产生，也可以通过完全合成的方法制备。[0045]术语“同源物”是指通过通常用于比较两个多肽的氨基酸位置相似性的标准方法确定的肽的氨基酸序列至少60％同一性的蛋白质。两种蛋白质之间的相似性或同一性程度可以很容易地通过已知方法计算，包括但不限于在computationalmolecularbiology,lesk,a.m.,ed.,oxforduniversitypress,newyork,1988；biocomputing:informaticsandgenomeprojects,smith,d.w.,ed.,academicpress,newyork,1993；computeranalysisofsequencedata,parti,griffin,a.m.,andgriffin,h.g.,eds.,humanapress,newjersey,1994；sequenceanalysisinmolecularbiology,vonheinje,g.,academicpress,1987；sequenceanalysisprimer,gribskov,m.anddevereux,j.,eds.,mstocktonpress,newyork,1991；和carilloh.andlipman,d.,siam,j.appliedmath.,48:1073(1988)中描述的那些。确定同一性的优选方法旨在给出测试序列之间的最大匹配。确定同一性和相似性的方法被编入公开可获得的计算机程序中。[0046]用于确定两个序列之间的同一性和相似性的优选计算机程序方法包括但不限于gcg程序包(devereux,j.,etal.,nucleicacidsresearch,12(1):387(1984)),blastp,blastn,andfasta,atschul,s.f.etal.,j.molec.biol.,215:403-410(1990)。blastx程序可从ncbi和其他来源公开获得(blastmanual,altschul,s.,etal.,ncbinlmnihbethesda,md.20894；altschul,s.,etal.,j.mol.biol.,215:403-410(1990)。例如，使用计算机算法，例如gap(geneticcomputergroup,universityofwisconsin,madison,wis.)，将待确定百分比序列同一性的两种蛋白质或多肽进行比对，以实现它们各自氨基酸的最佳匹配(“匹配的跨度”，由算法确定)。[0047]空位开放罚分(计算为平均对角线的3倍；“平均对角线”是所使用的比较矩阵的对角线的平均值；“对角线”是通过特定的比较矩阵分配给每个完美氨基酸匹配的评分或数字)和空位扩展罚分(通常是空位开放罚分的{分数(1/10)}倍数)，以及比较矩阵例如pam250或blosum62与算法一起使用。标准比较矩阵(参见dayhoff等人在：atlasofproteinsequenceandstructure,vol.5,supp.3forthepam250comparisonmatrix；参见henikoffetal.,proc.natl.acad.sciusa,89:10915-10919用于blosum62比较矩阵)也可以被算法使用。然后通过算法计算百分比同一性。与比较蛋白质或肽相比，同源物通常具有一个或多个氨基酸取代、缺失和/或插入，视情况而定。[0048]术语“融合蛋白”是指其中一个或多个肽重组融合或化学缀合(包括共价和非共价)到蛋白质例如(但不限于)抗体或抗体片段如fab片段或短链fv的蛋白质。术语“融合蛋白”还指肽的多聚体(即二聚体、三聚体、四聚体和更高的多聚体)。此类多聚体包括包含一种肽的同聚多聚体、包含多于一种肽的异聚多聚体和包含至少一种肽和至少一种其他蛋白质的异聚多聚体。此类多聚体可以是疏水、亲水、离子和/或共价缔合、键或连接的结果，可以通过使用连接分子交联形成或可以通过例如脂质体形成间接连接。[0049]术语“肽模拟物”或“模拟物”是指模拟肽或蛋白质的生物学活性但在化学性质上不再是肽的生物学活性化合物，即它们不再包含任何肽键(即氨基酸之间的酰胺键)。这里，术语肽模拟物在更广泛的意义上使用，包括本质上不再完全是肽的分子，例如假肽、半肽和类肽。下面描述了广义上的肽模拟物的例子(其中肽的一部分被缺乏肽键的结构取代)。无论是完全还是部分非肽，根据实施方案的肽模拟物提供了与肽模拟物所基于的肽中活性基团的三维排列非常相似的反应性化学部分的空间排列。由于这种相似的活性位点几何形状，肽模拟物对与肽的生物学活性相似的生物系统具有影响。[0050]实施方案的肽模拟物优选在三维形状和生物学活性方面与本文所述的肽基本相似。对本领域已知的肽进行结构修饰以产生肽模拟物的方法的实例包括使主链手性中心倒置，从而产生d-氨基酸残基结构，该结构可以(特别是在n-末端)导致蛋白水解降解的增强的稳定性，而没有对活性产生不利影响。在论文“tritriatedd-ala1-peptidetbinding”，smithc.s.etal.，drugdevelopmentres.，15，pp.371-379(1988)中给出了实例。第二种方法是改变环状结构以提高稳定性，例如n到c的链间酰亚胺和内酰胺(ede等人在smithandrivier(eds.)"peptides:chemistryandbiology",escom,leiden(1991),pp.268-270)。这方面的实例是在构象受限的胸腺喷丁样化合物中给出的，例如在美国专利号4,457,489(1985),goldstein,g.etal.中公开的那些，其公开内容通过引用整体纳入本文。第三种方法是用赋予对蛋白水解的抵抗力的假肽键取代肽中的肽键。[0051]已经描述了许多一般不影响肽结构和生物学活性的假肽键。这种方法的一个例子是取代逆反假肽键(biologicallyactiveretroinversoanaloguesofthymopentin",sistoa.etal在rivier,j.e.andmarshall,g.r.(eds)"peptides,chemistry,structureandbiology",escom,leiden(1990),pp.722-773)和dalpozzo,etal.(1993),int.j.peptideproteinres.,41:561-566，通过引用纳入本文)。根据该修饰，肽的氨基酸序列可以与上述肽的序列相同，除了一个或多个肽键被逆反假肽键替代。优选地，最n末端肽键被取代，因为这种取代将通过作用于n末端的外肽酶赋予对蛋白水解的抗性。还可以通过用类似结构的其他化学基团替换氨基酸的化学基团来进行进一步的修饰。已知增强对酶切割的稳定性而没有或几乎没有生物学活性损失的另一种合适的假肽键是还原的等排物假肽键(couder,etal.(1993),int.j.peptideproteinres.,41:181-184，通过引用整体纳入本文)。[0052]因此，这些肽的氨基酸序列可以与肽的序列相同，除了一个或多个肽键被等排体假肽键替代。优选地，最n-末端肽键被取代，因为这样的取代将通过作用于n-末端的外肽酶赋予对蛋白水解的抗性。具有一个或多个还原的等排体假肽键的肽的合成是本领域已知的(couder,etal.(1993)，上文引用)。其他实例包括引入酮亚甲基或甲基硫键来替代肽键。[0053]肽的拟肽衍生物代表另一类肽模拟物，其保留了生物学活性的重要结构决定因素，但消除了肽键，从而赋予了对蛋白水解的抗性(simon,etal.,1992,proc.natl.acad.sci.usa,89:9367-9371，通过引用整体纳入本文)。拟肽是n取代的甘氨酸的寡聚体。已经描述了许多n-烷基，每个对应于天然氨基酸的侧链(simon,etal.(1992)，上文引用)。肽的一些或全部氨基酸可以被对应于被取代的氨基酸的n-取代的甘氨酸取代。[0054]术语“肽模拟物”或“模拟物”还包括如下定义的反向-d肽和对映异构体。[0055]术语“反向d肽”是指由与肽的l-氨基酸序列相比以相反顺序排列的d-氨基酸组成的生物学活性蛋白质或肽。因此，l-氨基酸肽的羧基末端残基变成d-氨基酸肽等的氨基末端。例如，肽etesh变为hdsdedtded，其中ed、hd、sd和td是分别对应于l-氨基酸e、h、s和t的d-氨基酸。[0056]术语“对映异构体”是指一种生物学活性蛋白质或肽，其中肽的氨基酸序列中的一个或多个l-氨基酸残基被相应的d-氨基酸残基取代。[0057]如本文所用，“组合物”广义地指包含所述肽或氨基酸序列以及任选地额外活性剂的任何组合物。该组合物可包含干制剂、水溶液或无菌组合物。包含肽的组合物可以用作杂交探针。探针可以冻干形式储存并且可以与稳定剂如碳水化合物结合。在杂交中，探针可以部署在含有盐例如nacl、去污剂例如十二烷基硫酸钠(sds)和其他成分，例如denhardt溶液、奶粉、鲑精dna等的水溶液中。[0058]表述“低级别前列腺癌”表示呈现前列腺组织活检的前列腺癌，即单个病灶或多个病灶，具有≤6或3 3的最高格里森分级。表述“低级别单病灶前列腺癌”表示具有通过活检检测到的格里森级别≤6或3 3的单个癌灶。应当理解，通常从前列腺获取大量样品的活检程序不会对整个腺体进行采样，因此可能存在未检测到的其他病灶。表达“前列腺癌进展”通常表示任何单个病灶的较高格里森级别(所有活检中的最高级别为该级别)，但也表示活检中的癌症数量较多(即，例如，如果超过50％，或更多的病灶呈癌症阳性，则给定的活检病灶具有更高百分比的癌症)。例如，如果患者从某个时间点的一个阳性核心样本具有5％的肿瘤，到稍后的某个时间点，具有5个核心，每个具有40％的肿瘤(所有具有相同的格里森级别)，这将被认为是进展，尽管它不是“格里森级别进展”。另一方面，如果患者从级别6的4个核心开始，每个核心有40％肿瘤，然后随后只有一个阳性核心具有5％肿瘤，但格里森级别7，那么进展将被视为“格里森级别进展”。[0059]当提到“活检”时，本领域技术人员将理解，典型的活检由多个“象限”样品组成，通常至少10或12个，对腺体的所有区域(每个的左侧和右侧；顶点、中间和底部；每个的中间和侧面，以及过渡l和r)，因此等于14个区域进行采样。因此，对“活检”或“一次活检”的提及是指同时进行10-15次活检，每一次都单独报告。[0060]在另外的活性剂与组合物一起使用的实施方案中，表述“活性剂”用于表示能够去除不想要的细胞增殖和/或组织生长的任何试剂。合适的活性剂包括但不限于：(i)抗癌活性剂(例如烷化剂、拓扑异构酶i抑制剂、拓扑异构酶ii抑制剂、rna/dna抗代谢物和抗有丝分裂剂)；(ii)用于治疗良性生长的活性剂，例如抗痤疮和抗疣活性剂；(iii)抗雄激素化合物，(醋酸环丙孕酮(1α,2β-亚甲基-6-氯-17α-乙酰氧基-6-去氢孕酮)他莫昔芬，芳香酶抑制剂)；(iv)α1-肾上腺素能受体阻滞剂(坦索罗辛、特拉唑嗪、多沙唑嗪、哌唑嗪、布那唑嗪、吲哚拉明、阿夫唑嗪、西洛多辛)；(v)5种α-还原酶抑制剂(非那雄胺、度他雄胺)；(vi)5型磷酸二酯酶(pde5)抑制剂(他达拉非)及其组合。[0061]实施方案涉及向低级别、低风险、局部前列腺癌肿瘤施用组合物的方法，该组合物包含能够诱导低级别、低风险、局部前列腺癌肿瘤坏死和减少前列腺癌发病率，降低前列腺癌级别，并减少初始单病灶肿瘤所在和治疗的整个半前列腺的前列腺癌进展(恶化)的至少一种药物活性成分。能够诱导此类肿瘤坏死的合适的药物活性成分包括，例如，fexapotidetriflutate(ft)——一种由氨基酸序列ile-asp-gln-gln-val-leu-ser-arg-ile-lys-leu-glu-ile-lys-arg-cys-leu描述的肽、zytiga(醋酸阿比特龙)、阿帕鲁胺(apalutamide)、abazitaxel、casodex(康士得)(比卡鲁胺)、eligard和lupron、(醋酸亮丙瑞林)、erleada(阿帕鲁胺)、firmagon(地加瑞克)、氟他胺、醋酸戈舍瑞林、jevtana(卡巴他赛)、盐酸米托蒽醌、nilandron(尼鲁米特)、provenge(西普鲁塞-t)、西普鲁塞-t、泰素帝(多西他赛)、多菲戈(xofigo)(二氯化镭223)、安可坦(xtandi)(恩杂鲁胺)、诺雷德(zoladex)(醋酸戈舍瑞林)，以及其混合物和组合。在实施方案中，施用组合物多于一次。因此，实施方案提供了以微创方式降低前列腺癌发病率、级别和进展的方法，该方法通过将所述组合物施用于通常不会被治疗的哺乳动物来进行。人们普遍认为，患有格里森级别≤6的低级别单病灶或多病灶前列腺癌的哺乳动物接受主动监测(as)，或不接受治疗。参见，例如，ahmed,etal.,“dolow-gradeandlow-volumeprostatecancersbearthehallmarksofmalignancy,”www.thelancet.com/oncology,vol.13,ppe509-e517(2012)。[0062]发明人意外地发现，将此类组合物施用至低级别、低风险、局部前列腺癌肿瘤的单个病灶显著降低了最初治疗的肿瘤所在的前列腺叶中的前列腺癌发病率、前列腺癌级别和前列腺癌进展。因此，与根治性前列腺切除术或甚至病灶消融、切除、化疗或放射相比，实施方案的方法提供了减少多病灶前列腺癌的非侵入性方法。即使是主动监测也需要多次重复的前列腺活检和评估，这给医疗保健系统带来了很大的负担。因此，本文所述的方法用于以非侵入性方式延缓前列腺癌的发病率、发生和进展。[0063]与已发表的文献相比，用本发明的组合物治疗的哺乳动物表现出前列腺癌发病率的显著降低、格里森级别增加的显著降低和前列腺癌进展的显著降低。当在治疗后至少18个月测量时，当与主动监测对照相比时，实施方案的方法可降低治疗侧半前列腺格里森级别增加约15％至约100％的量，或当与在18个月、或36个月、或48个月或60个月时的主动监测对照相比时，降低约20％至约95％，或约25％至约88％，或约30％至约85％，或约40％至约80％，或约45％至约95％，或约45％至约80％或其间的任何值的量。[0064]当在治疗后至少18个月测量时，当与主动监测对照相比时，实施方案的方法可以减少初始治疗的病灶的叶(或半前列腺)中格里森上调(患者在治疗的叶或半前列腺中具有＞＝1个新病灶，格里森级别增加)的多病灶前列腺癌约40％至约100％的量，或约50％至约90％，或约60％至约80％，或其间的任何值。当在治疗后至少36个月测量时，当与主动监测对照相比时，实施方案的方法可以减少格里森上调的半前列腺多病灶癌约50％至约90％的量，或约50％约85％，或约50％至约80％，或其间的任何值。当在治疗后至少48个月测量时，当与主动监测对照相比时，实施方案的方法可以减少格里森上调的半前列腺多病灶癌约15％至约80％的量，或约15％至约75％，或约16％至约72％，或其间的任何值。[0065]当在治疗后至少18个月测量时，当与主动监测对照相比时，实施方案的方法可以减少具有格里森初始模式≥4(患者在治疗的叶或半前列腺中具有＞＝1个新病灶，格里森级别初始模式增加)的初始治疗的病灶的叶(或半前列腺)中的多病灶前列腺癌约50％至约100％的量，或约70％至约100％，或约75％至约100％，或其间的任何值。当在治疗后至少36个月测量时，当与主动监测对照相比时，实施方案的方法可以减少格里森初始模式≥4的半前列腺多病灶癌约45％至约100％的量，或约70％约100％，或约75％至约100％，或其间的任何值。当在治疗后至少48个月测量时，当与主动监测对照相比时，实施方案的方法可以减少格里森上调(患者在整个前列腺中具有＞＝1个新病灶，具有增加的格里森级别)的半前列腺多病灶癌约45％至约100％的量，或约60％至约100％，或约70％至约100％，或其间的任何值。[0066]当在治疗后至少18个月测量时，当与主动监测对照相比时，实施方案的方法可以降低具有常规癌症治疗(手术、放射治疗或化学疗法)，以及在具有格里森上调的初始治疗病灶的叶(或半前列腺)中多病灶前列腺癌(对半前列腺中具有增加的格里森级别的新的多病灶的癌症治疗)的哺乳动物的百分比约40％至约100％的量，或约50％至约90％，或约60％至约75％，或其间的任何值。当在治疗后至少36个月测量时，当与主动监测对照相比时，实施方案的方法可以减少对半前列腺中具有增加的格里森级别的新的多病灶的癌症治疗约50％至约90％的量，或约55％至约75％，或约50％至约80％，或其间的任何值。当在治疗后至少48个月测量时，当与主动监测对照相比时，实施方案的方法可以减少对半前列腺中具有增加的格里森级别的新的多病灶的癌症治疗约15％至约80％的量，或约35％至约75％，或约40％至约75％，或其间的任何值。[0067]当在治疗后至少18个月测量时，当与主动监测对照相比时，实施方案的方法可以降低具有常规癌症治疗(手术、放射治疗或化学疗法)，以及在初始治疗病灶的叶(或半前列腺)中具有格里森初始模式≥4的多病灶前列腺癌(对半前列腺中的新的多病灶和格里森级别初始模式增加的癌症治疗)的哺乳动物的百分比约65％至约100％的量，或约70％至约100％，或约75％至约100％，或其间的任何值。当在治疗后至少36个月测量时，当与主动监测对照相比时，实施方案的方法可以减少对半前列腺中的新的多病灶和格里森级别初始模式增加的癌症治疗约65％至约100％的量，或约70％至约100％，或约75％至约100％，或其间的任何值。当在治疗后至少48个月测量时，当与主动监测对照相比时，实施方案的方法可以减少对半前列腺中的新的多病灶和格里森级别初始模式增加的癌症治疗60％至约100％的量，或约65％至约100％，或约75％至约100％，或其间的任何值。[0068]任何哺乳动物都可以受益于本发明的用途，包括人类、小鼠、兔子、狗、羊和其他家畜，任何由兽医、动物园管理员或野生动物保护雇员治疗或可治疗的哺乳动物。优选的哺乳动物是人、羊和狗。在整个说明书中，哺乳动物和患者可互换使用。[0069]对本领域技术人员显而易见的是，可以选择其他更小的ft片段，以使这些肽具有相同或相似的生物学活性。本领域技术人员可以选择其他ft片段，以使这些肽具有相同或相似的生物学活性。因此，如在实施方案中使用的术语“ft”包括这些其他片段。通常，实施方案的肽具有至少4个氨基酸，优选至少5个氨基酸，更优选至少6个氨基酸。[0070]实施方案还包括治疗方法，包括施用包含ft的组合物，所述组合物包含连接在一起的两个或更多个ft序列，以及另外的活性剂。就ft具有所需的生物学活性的程度而言，两个或更多个ft序列也将具有所需的生物学活性。[0071]本实施方案包括的ft及其片段、变体、衍生物、同源物、融合蛋白和模拟物可以使用本领域技术人员已知的方法制备，例如重组dna技术、蛋白质合成和天然存在的肽、蛋白质、其变体、衍生物和同源物的分离。ft及其片段、变体、衍生物、同源物、融合蛋白和模拟物可以使用本领域技术人员已知的方法从其他肽、蛋白质及其片段、变体、衍生物和同源物制备。此类方法包括(但不限于)使用蛋白酶将肽或蛋白质切割成ft。在例如美国专利号6,924,266；7,241,738；7,317,077；7,408,021；7,745,572；8,067,378；8,293,703；8,569,446；和8,716,247，以及美国专利申请公开号2017/0360885；2017/0020957；2016/0361380；和2016/0215031中公开的任何方法，可用于制备本文所述的ft肽。这些专利文件的公开内容通过引用整体纳入本文。[0072]如果除了一种或多种药物活性成分之外使用，另外的活性剂可以是一种或多种选自以下的活性剂(i)抗癌活性剂(例如烷化剂、拓扑异构酶i抑制剂、拓扑异构酶ii抑制剂、rna/dna抗代谢物和抗有丝分裂剂)；(ii)用于治疗良性生长的活性剂，例如抗痤疮和抗疣活性剂(水杨酸)；(iii)抗雄激素化合物，(醋酸环丙孕酮(1α,2β-亚甲基-6-氯-17α-乙酰氧基-6-脱氢孕酮))他莫昔芬，芳香酶抑制剂)；(iv)α1-肾上腺素能受体阻滞剂(坦索罗辛、特拉唑嗪、多沙唑嗪、哌唑嗪、布那唑嗪、吲哚拉明、阿夫唑嗪、西洛多辛)；(v)5种α-还原酶抑制剂(非那雄胺、度他雄胺)；(vi)5型磷酸二酯酶(pde5)抑制剂(他达拉非)及其组合。优选地，另外的活性剂是抗癌剂，特别是用于治疗前列腺癌的活性剂。[0073]本文所述的治疗组合物可以包含一定量的与药学上可接受的载体混合的药物活性成分。在一些备选实施方案中，另外的活性剂可以与药物活性成分在相同的组合物中施用，并且在其他实施方案中，包含药物活性成分的组合物作为注射剂施用，而另外的活性剂被配制成口服药物(凝胶剂、胶囊剂、片剂、液体剂等)。载体材料可以是注射用水，优选地补充有在施用至哺乳动物的溶液中常见的其他材料。通常，当药物活性成分是ft时，其将以组合物的形式给药，该组合物包含纯化的ft肽(或化学合成的ft肽)连同一种或多种生理学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。中性缓冲盐水或与血清白蛋白混合的盐水是示例性的合适载体。优选地，使用合适的赋形剂(例如，蔗糖)将产品配制成冻干物。可以根据需要包括其他标准载体、稀释剂和赋形剂。实施方案的组合物还可包含本领域普通技术人员已知的具有适当ph值范围的缓冲液，包括约ph7.0-8.5的tris缓冲液或约ph4.0-5.5的乙酸盐缓冲液，其还可包括山梨糖醇或合适的替代品。[0074]用于口服施用的固体剂型包括但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中，另外的活性剂和/或药物活性成分可以与以下至少一种混合：(a)一种或多种惰性赋形剂(或载体)，例如柠檬酸钠或磷酸二钙；(b)填充剂或补充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(c)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(d)保湿剂，例如甘油；(e)崩解剂，例如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些复合硅酸盐和碳酸钠；(f)溶液缓凝剂，例如石蜡；(g)吸收促进剂，例如季铵化合物；(h)润湿剂，例如乙酰醇和单硬脂酸甘油酯；(i)吸附剂，例如高岭土和膨润土；(j)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠或其混合物。对于胶囊剂、片剂和丸剂，剂型还可以包含缓冲剂。[0075]用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型可以包含本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂。示例性乳化剂是乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类，例如棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇、脱水山梨糖醇的脂肪酸酯或这些物质的混合物等。[0076]除了这些惰性稀释剂之外，该组合物还可以包括佐剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。[0077]实施方案的组合物中活性成分的实际剂量水平可以改变以获得有效获得对特定组合物所需治疗反应的药物活性成分和另外的活性剂的量。因此，选择的剂量水平取决于所需的治疗效果、施用途径、所需的治疗持续时间和其他因素。[0078]对于包括人类在内的哺乳动物，可以根据体表面积施用有效量。e.j.freireichetal.,cancerchemother.rep.,50(4):219(1966)描述了各种大小、种类和人类的剂量之间的相互关系(基于体表面积的mg/m2)。体表面积可从个体的身高和体重近似确定(参见例如，scientifictables,geigypharmaceuticals,ardsley,n.y.pp.537-538(1970))。[0079]应当理解，任何特定患者的具体剂量水平将取决于各种因素，包括体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间和途径、施用药物的效力、吸收和排泄速率，与其他药物的组合以及正在治疗的特定疾病的严重程度。[0080]施用包含根据实施方案的药物活性成分的组合物的方法包括但不限于肌内、口服、静脉内、腹膜内、脑内(脑实质内)、脑室内、肿瘤内、病变内、皮内、鞘内、鼻内、眼内、动脉内、局部、经直肠、经腹膜、经皮、或通过气溶胶、输注、推注、植入装置、缓释系统等施用组合物。例如，美国专利号6,924,266；7,241,738；7,317,077；7,408,021；7,745,572；8,067,378；8,293,703；8,569,446和8,716,247，以及美国专利申请公开号2017/0360885；2017/0020957；2016/0361380；和2016/0215031中公开的任何施用方法，可以使用。[0081]ft的使用是优选的实施方案。ft是一种新的分子实体，基于组织培养基因阵列数据，其在体外刺激前列腺上皮细胞中的胱天蛋白酶途径(激活胱天蛋白酶7、8和10，胱天蛋白酶募集结构域6、11和14，以及diablo)、肿瘤坏死因子途径(激活tnf1、tnfsf6、tnfsf8、tnfsf9、cd70配体和tnfrsf19l、tnfrsf25、traf2、traf3、traf4、traf6受体)和bcl途径(激活bik、hrk、bcl2l10和bcl3)。ft选择性地导致细胞膜完整性丧失、线粒体代谢停滞、rna耗尽、dna裂解和聚集以及细胞碎裂和细胞损失。凋亡过程导致膜破裂和肿胀的典型超结构进行性变化，逐渐加深核内陷，最终形成膜泡，细胞死亡和碎裂成凋亡小体。组织学上，在治疗后长达数周的整个注射区域都发现了典型的细胞凋亡变化，细胞凋亡标志物的免疫组织化学染色呈阳性。[0082]ft已在bph患者中进行了广泛的测试。在9项人体临床试验中，化合物和安慰剂对照已在1700多个程序中通过经直肠途径给药。在这些患有bph的男性的大型长期临床试验中，ft以0.25mg/ml的浓度施用(2.5mgft-相当于施用至腺体体积的约15-20％)。参见，例如，shore,etal.,“thepotentialfornx-1207inbenignprostatichyperplasia:anupdateforclinicians,”theradv.chronicdis.,2(6),pp.377-383(2011)。因此优选包含ft的组合物包括至少2.5mgft，并且可以在单次施用中以高达25mgft的量施用。在另一个实施方案中，ft以约2.5mg至约20mg或约2.5mg至约15mg范围内的量施用。在实施方案中，ft以15mg的量施用。[0083]提供以下实施例来说明本实施方案。然而，应当理解，实施方案不限于这些实施例中描述的特定条件或细节。在整个说明书中，对包括美国专利在内的可公开获得的文件的任何和所有引用都通过引用具体纳入。特别地，实施方案通过引用美国专利号6,924,266；7,241,738；7,317,077；7,408,021；7,745,572；8,067,378；8,293,703；8,569,446和8,716,247，以及美国专利申请公开号2017/0360885；2017/0020957；2016/0361380；2016/0215031和2016/0215031中包含的实施例明确并入本文作为参考，每一个文献都揭示了其中指定的某些肽是在正常啮齿动物肌肉组织、皮下结缔组织、真皮和其他组织中引起体内细胞死亡的有效试剂。实施例[0084]在一系列临床研究中，共有146名患有低级别前列腺癌(格里森级别≤6)的男性以下列方式治疗。患者被随机化并接受经直肠前列腺内单次注射包含2.5mgft(n＝49)或包含15mgft(n＝48)的组合物的治疗，或经受对照主动监测(n＝49)。在随机化后45天进行第一次随访活检后，对照主动监测组中的18名患者交叉单次施用包含2.5mgft的组合物。患者随访5年，包括基线、45天、18、36和60个月的活检，以及每6月进行psa的泌尿系统评估。格里森级别增加或选择手术或放射治疗干预的患者退出研究，并且仍被纳入数据分析。评估了基线病灶象限中正常活检的百分比以及中位肿瘤级别和体积；进展是通过临床和病理结果来测量的，包括取样的整个前列腺以及治疗的前列腺叶的格里森级别。评估了与格里森级别增加相关的干预措施以及任何干预的总发生率。[0085]实施例1[0086]该实施例评估了在治疗的初始单病灶肿瘤的半前列腺中表现出大于一个新病灶(即从单病灶变为多病灶)的患者百分比，其中新病灶的格里森级别总评分增加(“格里森上调的半前列腺多病灶癌”)。下表中的随访时间数据代表出现进展或恶化的患者百分比。结果如下表3所示：[0087]表3[0088][0089]实施例1的结果显示，当在治疗后至少18个月测量时，当与主动监测对照相比时，实施方案可以减少初始治疗的病灶的叶(或半前列腺)中格里森上调的多病灶前列腺癌的患者(患者在治疗的叶或半前列腺中具有＞＝1个新病灶，格里森级别增加)的百分比约40％至约100％的量，或约50％至约90％，或约60％至约80％，或其间的任何值。当在治疗后至少36个月测量时，当与主动监测对照相比时，实施方案的方法可以减少患有格里森上调的半前列腺多病灶癌的患者百分比约50％至约90％的量，或约50％至约85％，或约50％至约80％，或其间的任何值。当在治疗后至少48个月测量时，当与主动监测对照相比时，实施方案的方法可以减少患格里森上调的半前列腺多病灶癌的患者百分比约15％至约80％的量，或约15％约75％，或约16％至约72％，或其间的任何值。[0090]实施例2[0091]该实施例评估了在治疗的初始单病灶肿瘤的半前列腺中表现出大于一个新病灶(即从单病灶变为多病灶)的患者百分比，其中新病灶具有格里森级别初始模式≥4的增加(“格里森初始模式增加的半前列腺多病灶癌”)。结果如下表4所示：[0092]表4[0093][0094]实施例2的结果显示，当在治疗后至少18个月测量时，当与主动监测对照相比时，实施方案可以减少患格里森初始模式增加的半前列腺多病灶癌的患者百分比约50％至约100％的量，或约70％约100％，或约75％至约100％，或其间的任何值。当在治疗后至少36个月测量时，当与主动监测对照相比时，实施方案的方法可以减少患格里森初始模式增加的半前列腺多病灶癌的患者百分比约45％至约100％的量，或约70％至约100％，或约75％至约100％，或其间的任何值。当在治疗后至少48个月测量时，当与主动监测对照相比时，实施方案的方法可以减少患格里森初始模式增加的半前列腺多病灶癌的患者百分比45％至约100％的量，或约60％至约100％，或约70％至约100％，或其间的任何值。[0095]实施例3[0096]这个实施例评估了接受常规癌症治疗(例如，手术、放疗和/或化疗)，以及在初始治疗病灶的叶(或半前列腺)中具有格里森上调(对半前列腺中具有格里森级别上调的新多病灶的癌症治疗)的多病灶前列腺癌的患者百分比。结果如下表5所示：[0097]表5[0098][0099]实施例3的结果显示，当在治疗后至少18个月测量时，当与主动监测对照相比时，实施方案可以减少具有对半前列腺中格里森上调的新多病灶癌的癌症治疗患者百分比约40％至约100％的量，或约50％至约90％，或约60％至约75％，或其间的任何值。当在治疗后至少36个月测量时，当与主动监测对照相比时，实施方案的方法可以减少具有对半前列腺中格里森级别增加的新的多病灶的癌症治疗的患者百分比约50％至约90％的量，或约55％至约75％，或约50％至约80％，或其间的任何值。当在治疗后至少48个月测量时，当与主动监测对照相比时，实施方案的方法可以减少具有对半前列腺中格里森级别增加的新的多病灶的癌症治疗的患者百分比约15％至约80％的量，或约35％至约75％，或约40％至约75％，或其间的任何值。[0100]实施例4[0101]这个实施例评估了接受常规癌症治疗(例如，手术、放疗和/或化疗)，以及在初始治疗的病灶的叶(或半前列腺)中具有格里森初始模式≥4(对半前列腺中新多病灶和格里森级别初始模式增加的癌症治疗)的多病灶前列腺癌的患者百分比。结果如下表6所示：[0102]表6[0103][0104]实施例4的结果显示，当在治疗后至少18个月测量时，当与主动监测对照相比时，实施方案可以减少具有对半前列腺中格里森级别初始模式增加的新多病灶癌的癌症治疗患者百分比约65％至约100％的量，或约70％至约100％，或约75％至约100％，或其间的任何值。当在治疗后至少36个月测量时，当与主动监测对照相比时，实施方案的方法可以减少具有对半前列腺中新的多病灶和格里森级别初始模式增加的癌症治疗的患者百分比约65％至约100％的量，或约70％至约100％，或约75％至约100％，或其间的任何值。当在治疗后至少48个月测量时，当与主动监测对照相比时，实施方案的方法可以减少具有对半前列腺中新的多病灶和格里森级别初始模式增加的癌症治疗的患者百分比60％至约100％的量，或约65％至约100％，或约75％至约100％，或其间的任何值。[0105]前述实施例的结果说明了药物活性成分，特别是ft，在初始低级别肿瘤所在和被治疗的整个半前列腺中降低癌症发病率、降低癌症等级和减少癌症进展(恶化)中的出乎意外的优越效果。对于本领域的技术人员来说显而易见的是，可以对本实施方案的方法和组合物进行各种修改和变型而不脱离实施方案的精神或范围。当前第1页12当前第1页12
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