抗精神病药物疗效的预测装置

1.本发明涉及生物技术领域，尤其涉及一种抗精神病药物疗效的预测装置。


背景技术：

2.大约70％的首发精神分裂症患者后来出现了治疗耐药性，他们从第一次出现在精神卫生服务中就已经显示出对非氯氮平抗精神病药物治疗缺乏反应；早期治疗反应被认为是预测患者临床结果的可靠指标之一，但它是可变的，不能被医生准确预测；因此，通过研究客观的生物标志物与精神分裂症早期治疗反应的关系，确定具有预测潜力的生物标志物是至关重要的。
3.目前仍缺乏有效的皮层下结构协变连接与dna甲基化多模态数据构建方法，以应用到抗精神病药物疗效的预测中。


技术实现要素：

4.本发明的主要目的在于提供一种抗精神病药物疗效的预测装置，旨在解决现有技术中抗精神病药物治疗缺乏反应，资料效果不能被医生准确预测的技术问题。
5.第一方面，本发明提供一种抗精神病药物疗效的预测装置，所述抗精神病药物疗效的预测装置包括：
6.变异确定模块，用于处理和计算受试者的皮层下结构的体积，计算所述体积中两脑区间体积的关联系数，并根据所述关联系数确定所述皮层下结构的协变连接的变异程度；
7.基因获取模块，用于获取所述皮层下结构对应的尸检脑组织的全基因组基因表达值，根据所述全基因组基因表达值和所述变异程度确定感兴趣基因；
8.预测模块，用于获取所述感兴趣基因对应的甲基化水平，根据所述甲基化水平构建逐步多元线性回归模型，通过所述多元线性回归模型获得抗精神病药物疗效的预测结果。
9.可选地，所述变异确定模块，还用于处理和计算受试者的大脑核磁共振扫描数据，根据所述大脑核磁共振扫描数据确定皮层下结构的体积；
10.所述变异确定模块，还用于利用皮尔逊关联分析方法计算所述体积中两脑区间体积的关联系数，对每一对脑区作为一条边，以所述关联系数作为各边的协变连接强度；
11.所述变异确定模块，还用于获取各边的协变连接强度的协变连接强度差异，根据所述协变连接强度差异确定所述皮层下结构的协变连接的变异程度。
12.可选地，所述变异确定模块，还用于处理和计算受试者的大脑核磁共振扫描数据，对所述核磁共振扫描数据进行头动校正、颅骨剥离、坐标变换及皮层下白质和深灰质体积结构分割，获得皮层下结构的体积。
13.可选地，所述变异确定模块，还用于获取所述受试者治疗后的症状缓解数据，根据所述症状缓解数据将所述协变连接强度划分为有反应组和无反应组；
14.所述变异确定模块，还用于使用z检验比较所述有反应组和所述无反应组中各边的协变连接强度差异，获得各边的z值，根据所述z值形成z统计图，通过所述z统计图确定所述皮层下结构的协变连接的变异程度。
15.可选地，所述基因获取模块，还用于在预设数据库中获取皮层下结构所对应的尸检脑组织的全基因组基因表达值；
16.所述基因获取模块，还用于采用最小二乘法计算所述全基因组基因表达值和所述变异程度的关联值，获得所述关联值大于预设关联阈值的基因作为目标基因；
17.所述基因获取模块，还用于将所述目标基因与预设风险基因集中的交集基因，将所述交集基因作为感兴趣基因。
18.可选地，所述基因获取模块，还用于在预设数据库中获取皮层下结构所对应的尸检脑组织的原始基因表达数据；
19.所述基因获取模块，还用于通过探针对所述原始基因表达数据的基因注释进行验证，过滤掉不超过背景噪音的探针，选择具有代表性的目标探针；
20.通过所述目标探针对所述原始基因表达数据进行图集配准，并进行表达值标准化，获得所述尸检脑组织的全基因组基因表达值。
21.可选地，所述预测模块，还用于分析所述受试者的外周血全基因组dna的甲基化数据，从所述甲基化数据中获得与所述感兴趣基因对应的cpg双核苷酸位点的甲基化水平；
22.所述预测模块，还用于获取所述受试者治疗后的症状变化数据，根据所述甲基化水平和所述症状变化数据构建逐步多元线性回归模型；
23.所述预测模块，还用于通过所述多元线性回归模型获得抗精神病药物疗效的预测结果。
24.可选地，所述预测模块，还用于分析所述受试者的外周血全基因组dna的甲基化数据，从所述甲基化数据中获得cpg双核苷酸位点中的多态性位点，将所述多态性位点剔除，获取剩余cpg位点的甲基化风险指数值，从所述感兴趣基因中获取与所述甲基化风险指数值对应的甲基化值的平均值作为甲基化水平。
25.可选地，所述预测模块，还用于获取所述受试者治疗后的症状变化数据，将所述症状变化数据作为预设线性回归方程的因变量，将所述甲基化水平作为预设线性回归方程中的自变量，根据所述因变量和所述自变量构建逐步多元线性回归模型。
26.可选地，所述预测模块，还用于对所述症状变化数据进行减分率评估，获得评估结果，根据所述评估结果对所述多元线性回归模型进行残差正态性检验，将检验合格的疗效数据作为抗精神病药物疗效的预测结果。
27.本发明提出的抗精神病药物疗效的预测装置，通过变异确定模块处理和计算受试者的皮层下结构的体积，计算所述体积中两脑区间体积的关联系数，并根据所述关联系数确定所述皮层下结构的协变连接的变异程度；基因获取模块获取所述皮层下结构对应的尸检脑组织的全基因组基因表达值，根据所述全基因组基因表达值和所述变异程度确定感兴趣基因；预测模块获取所述感兴趣基因对应的甲基化水平，根据所述甲基化水平构建逐步多元线性回归模型，通过所述多元线性回归模型获得抗精神病药物疗效的预测结果，能够有效预测抗精神病药物的疗效，提高了抗精神病药物疗效预测的效率，保证了抗精神病药物疗效预测的准确性。
附图说明
28.图1为本发明抗精神病药物疗效的预测装置第一实施例的功能模块图。
29.本发明目的的实现、功能特点及优点将结合实施例，参照附图做进一步说明。
具体实施方式
30.应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
31.本发明实施例的解决方案主要是：通过变异确定模块处理和计算受试者的皮层下结构的体积，计算所述体积中两脑区间体积的关联系数，并根据所述关联系数确定所述皮层下结构的协变连接的变异程度；基因获取模块获取所述皮层下结构对应的尸检脑组织的全基因组基因表达值，根据所述全基因组基因表达值和所述变异程度确定感兴趣基因；预测模块获取所述感兴趣基因对应的甲基化水平，根据所述甲基化水平构建逐步多元线性回归模型，通过所述多元线性回归模型获得抗精神病药物疗效的预测结果，能够有效预测抗精神病药物的疗效，提高了抗精神病药物疗效预测的效率，保证了抗精神病药物疗效预测的准确性，解决了现有技术中抗精神病药物治疗缺乏反应，资料效果不能被医生准确预测的技术问题。
32.本发明提供一种抗精神病药物疗效的预测装置。
33.参照图1，图1为本发明抗精神病药物疗效的预测装置第一实施例的功能模块图。
34.本发明抗精神病药物疗效的预测装置第一实施例中，该抗精神病药物疗效的预测装置包括：
35.变异确定模块10，用于处理和计算受试者的皮层下结构的体积，计算所述体积中两脑区间体积的关联系数，并根据所述关联系数确定所述皮层下结构的协变连接的变异程度。
36.需要说明的是，获取受试者的大脑的皮层下结构的体积，进而可以计算出所述体积中两两脑区间体积的关联系数，进而通过所述关联系数可以确定所述皮层下结构的协变连接的变异程度。
37.可以理解的是，大脑的14个皮层下结构一般有：双侧丘脑、双侧杏仁核、双侧海马、双侧尾状核、双侧壳核、双侧苍白球和双侧伏隔核，这14个脑区中的每一个都是由freesurfer工具包自动分割程序定义的，并从双侧大脑中提取；各受试者大脑大小有差异，因此本发明计算了各受试者颅内总容积，皮层下结构体积进行组间差异分析时纳入各受试者颅内总容积作为控制变量。
38.进一步的，所述变异确定模块10，还用于处理和计算受试者的大脑核磁共振扫描数据，根据所述大脑核磁共振扫描数据确定皮层下结构的体积。
39.所述变异确定模块10，还用于利用皮尔逊关联分析方法计算所述体积中两脑区间体积的关联系数，对每一对脑区作为一条边，以所述关联系数作为各边的协变连接强度。
40.所述变异确定模块10，还用于获取各边的协变连接强度的协变连接强度差异，根据所述协变连接强度差异确定所述皮层下结构的协变连接的变异程度。
41.需要说明的是，在核磁共振扫描仪上扫描受试者(精神分裂症患者)的大脑数据，一般可以采用freesurfer工具包进行预处理，得到皮层下结构(包含14个脑区)的体积。
42.可以理解的是，可以采用皮尔逊关联分析方法，计算皮层下结构体积中两两脑区
间体积的关联系数，每一对脑区称为一条“边”，以关联系数作为各个“边”的协变连接强度，在实际操作中，可以根据受试者治疗8周后的症状缓解情况，将其分为治疗有反应组和无反应组，采用z检验比较有反应组与无反应组的皮层下结构协变连接强度的组间差异。
43.在具体实现中，采用皮尔逊关联分析方法，计算皮层下结构体积中两两脑区间体积的关联系数，每一对脑区称为一条“边”，以关联系数作为各个“边”的协变连接强度；根据受试者治疗8周后的症状缓解情况，将其分为治疗有反应组和无反应组，采用z检验比较有反应组与无反应组的皮层下结构协变连接强度的组间差异，发现：治疗有反应者与无反应者相比，右侧丘脑和右侧苍白球之间(p＝0.003，z＝3.99，fdr校正)以及左侧丘脑与左侧苍白球之间(p＝0.002，z＝4.20,fdr校正)协变连接显著增加，而左丘脑和右海马之间(p＝0.021，z＝-3.39,fdr校正)、右壳核和右尾状核之间的协变连接显著较低(p＝0.023，z＝-3.29，fdr校正)；其中，p为z检验中的显著性水平，z为检验中的标准分数，fdr为错误发现率(false discovery rate，fdr)，如果p值小于0.05，就说明两个样本间的差异显著。
44.应当理解的是，可以获取各边的协变连接强度的强度差异，从而可以确定所述皮层下结构的协变连接的变异程度。
45.进一步的，所述变异确定模块10，还用于处理和计算受试者的大脑核磁共振扫描数据，对所述核磁共振扫描数据进行头动校正、颅骨剥离、坐标变换及皮层下白质和深灰质体积结构分割，获得皮层下结构的体积。
46.在具体实现中，在核磁共振扫描仪上扫描受试者(即精神分裂症患者)的大脑，获得所述核磁共振扫描数据，对所述核磁共振扫描数据进行皮质下结构体积的运算，即对所述核磁共振扫描数据进行图像处理，图像处理包括头动校正、颅骨剥离、自动坐标变换以及皮层下白质和深灰质体积结构的分割；在自动分割过程中，freesurfer在基于图谱的贝叶斯分割过程的基础上来自动标记皮层下结构类别，freesurfer分析流程是在没有任何人工干预的情况下进行。
47.进一步的，所述变异确定模块10，还用于获取所述受试者治疗后的症状缓解数据，根据所述症状缓解数据将所述协变连接强度划分为有反应组和无反应组；
48.所述变异确定模块10，还用于使用z检验比较所述有反应组和所述无反应组中各边的协变连接强度差异，获得各边的z值，根据所述z值形成z统计图，通过所述z统计图确定所述皮层下结构的协变连接的变异程度。
49.可以理解的是，一般使用z检验来比较有反应组和无反应组各个“边”的协变连接强度差异，所有“边”的z值形成z统计图。用z统计图表示与治疗反应相关的皮质下结构协变连接的变异程度。
50.在具体实现中，可以构建了一个“7
×
7”矩阵，即7个左侧皮层下区域
×
7个左侧皮层下区域，从“7
×
7”矩阵中选取出21个不重复的“边”；然后采用z检验来比较治疗有反应组和无反应组在21个“边”的协变连接的差异，此过程中针对每条“边”均能得到相应的z值，最终获得由21个z值组成的z统计图；用z统计图表示与治疗反应相关的皮质下结构协变连接的变异程度。
51.基因获取模块20，用于获取所述皮层下结构对应的尸检脑组织的全基因组基因表达值，根据所述全基因组基因表达值和所述变异程度确定感兴趣基因。
52.可以理解的是，获取所述皮层下结构对应的尸检脑组织的全基因组基因表达值，
通过所述全基因组基因表达值和所述变异程度关联，可以获得对应的感兴趣基因。
53.进一步的，所述基因获取模块20，还用于在预设数据库中获取皮层下结构所对应的尸检脑组织的全基因组基因表达值。
54.所述基因获取模块20，还用于采用最小二乘法计算所述全基因组基因表达值和所述变异程度的关联值，获得所述关联值大于预设关联阈值的基因作为目标基因。
55.所述基因获取模块20，还用于将所述目标基因与预设风险基因集中的交集基因，将所述交集基因作为感兴趣基因。
56.在具体实现中，所述预设数据库为预先设置的数据库，预设数据库可以为allen脑库，可以在allen脑库中获取皮层下结构所对应的尸检脑组织的全基因组基因表达值；进而采用最小二乘法计算皮层下结构对应的尸检脑组织的全基因组基因表达值与所得到的z统计图之间的关联，得到与z统计图显著相关的基因，进而将该基因与预设风险基因集取交集，例如是既往公开发表的精神分裂症108个风险基因座取交集，当然还可以为其他风险基因集，本实施例对此不加以限制，交集基因即为感兴趣基因。
57.可以理解的是，本实施例使用偏最小二乘法(pls,partial least squares)回归来检测“边”的基因表达值与z统计图的空间相关性；以基因表达数据为预测变量，z统计图为响应变量；pls中的第一个成分(pls1)是z统计图关联最强的基因表达值的线性组合；使用置换检验(1000次)来检验原假设，即pls1解释的脑表达值和z统计图之间的关联不比偶然预期的更多；采用各区域基因表达的权重与其bootstrap标准误差的比值来计算z值；经fdr校正(p《0.05)后，本发明获得了可靠贡献于pls1的基因集，共包含991个基因，表1中显示top20的基因作为示意，用于后续的分析，表1如下：
58.表1 pls1中的top20基因示意
59.[0060][0061]
进一步的，所述基因获取模块20，还用于在预设数据库中获取皮层下结构所对应的尸检脑组织的原始基因表达数据。
[0062]
所述基因获取模块，还用于通过探针对所述原始基因表达数据的基因注释进行验证，过滤掉不超过背景噪音的探针，选择具有代表性的目标探针。
[0063]
通过所述目标探针对所述原始基因表达数据进行图集配准，并进行表达值标准化，获得所述尸检脑组织的全基因组基因表达值。
[0064]
在具体实现中，从allen脑库中获得转录谱，包括由58692个探针代表的20737个基因的表达数据；对原始的基因表达数据进行预处理，主要步骤如下：(i)验证探针到基因的注释；(ii)过滤不超过背景噪音的探针；(iii)选择具有代表性的探针；(iv)将样本配准到d-k 68图集；(v)将表达值标准化；经过预处理后，每个脑组织均有10027个探针，对应10027个基因。
[0065]
可以理解的是，为了提取空间上位于皮层下结构的尸检脑组织样本，本实施例只选取了(1)ahba提供的与皮层下结构相对应的结构标注的样本，以及(2)mni坐标能够精确映射到皮层下结构的样本；以一个脑区内所有脑组织样本的每个基因表达水平的平均值作为该脑区的各基因表达值；将每个基因在每条协变连接的“边”所连接的两个脑区的平均表达水平定义为该基因在该“边”的表达水平，用于后续的分析。
[0066]
预测模块30，用于获取所述感兴趣基因对应的甲基化水平，根据所述甲基化水平构建逐步多元线性回归模型，通过所述多元线性回归模型获得抗精神病药物疗效的预测结果。
[0067]
应当理解的是，获取了感兴趣基因对应的甲基化数据后，可以获得对应的甲基化水平，通过所述甲基化水平可以构建逐步多元线性回归模型，所述逐步多元线性回归模型为不同甲基化水平对应不同抗精神药物疗效的数据模型，通过所述多元线性回归模型获得预测抗精神病药物疗效的预测结果。
[0068]
进一步的，所述预测模块30，还用于分析所述受试者的外周血全基因组dna的甲基化数据，从所述甲基化数据中获得与所述感兴趣基因对应的cpg双核苷酸位点的甲基化水
平。
[0069]
所述预测模块30，还用于获取所述受试者治疗后的症状变化数据，根据所述甲基化水平和所述症状变化数据构建逐步多元线性回归模型。
[0070]
所述预测模块30，还用于通过所述多元线性回归模型获得抗精神病药物疗效的预测结果。
[0071]
需要说明的是，获取受试者的外周血全基因组dna甲基化数据，从患者外周血全基因组甲基化样本中提取获得的感兴趣基因对应的cpg双核苷酸位点的甲基化水平，从而可以采用逐步多元线性回归分析方法，分析得到的受试者感兴趣基因dna甲基化与症状变化数据，例如治疗8周后的症状变化之间的关联。
[0072]
进一步的，所述预测模块30，还用于分析所述受试者的外周血全基因组dna的甲基化数据，从所述甲基化数据中获得cpg双核苷酸位点中的多态性位点，将所述多态性位点剔除，获取剩余cpg位点的甲基化风险指数值，从所述感兴趣基因中获取与所述甲基化风险指数值对应的甲基化值的平均值作为甲基化水平。
[0073]
在具体实现中，可以采用illumina450k甲基化芯片检测受试者外周血的全基因组的cpg位点的甲基化水平，去掉所检测到的cpg位点中存多态性的位点，获得基因组cpg位点的甲基化beta值，从受试者基因组cpg位点中提取所获得的感兴趣基因对应的cpg位点的甲基化水平，每一个基因中包含的所有cpg位点甲基化值的平均值即被定义为该基因的甲基化水平。
[0074]
进一步的，所述预测模块30，还用于获取所述受试者治疗后的症状变化数据，将所述症状变化数据作为预设线性回归方程的因变量，将所述甲基化水平作为预设线性回归方程中的自变量，根据所述因变量和所述自变量构建逐步多元线性回归模型。
[0075]
可以理解的是，获取所述受试者治疗后的症状变化数据，例如将患者治疗8周后的症状变化作为因变量，受试者感兴趣基因dna甲基化作为逐步多元线性回归方程中的自变量，从而构建回归模型进行分析。
[0076]
进一步的，所述预测模块30，还用于对所述症状变化数据进行减分率评估，获得评估结果，根据所述评估结果对所述多元线性回归模型进行残差正态性检验，将检验合格的疗效数据作为抗精神病药物疗效的预测结果。
[0077]
应当理解的是，可以使用panss减分率评估患者治疗8周后的症状变化，即(基线评分
–
治疗后评分)/(基线评分
–
30)
×
100％。本发明采用kolmogorov-smirnov检验来检验因变量和逐步多元线性回归模型残差的正态性。逐步多元线性回归模型中检测到与症状变化显著相关的感兴趣基因(例如hcn1与med19)dna甲基化，则将这个包含hcn1与med19的dna甲基化的模型定义为可预测抗精神病药物疗效的模型。该模型的详细信息见表2：
[0078]
表2逐步多元线性回归模型详细信息
[0079][0080]
相应地，该模型中hcn1与med19两个基因的表达值、各边的z值、21个边的名称见表3。
[0081]
表3逐步多元线性回归模型中hcn1与med19两个基因的表达值、各边的z值、21个边的名称
[0082]
[0083][0084]
需要说明的是，在本文中，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者系统不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者系统所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个
……”
限定的要素，并不排除在包括该要素的过程、方法、物品或者系统中还存在另外的相同要素。
[0085]
上述本发明实施例序号仅仅为了描述，不代表实施例的优劣。
[0086]
以上仅为本发明的优选实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。