一种双氯芬酸钠凝胶及其制备方法与流程

1.本发明涉及双氯芬酸钠制剂领域，特别涉及一种双氯芬酸钠凝胶及其制备方法。


背景技术：

2.双氯芬酸钠凝胶主要用于缓解肌肉、软组织和关节的轻至中度疼痛，如缓解肌肉、软组织的扭伤、拉伤、挫伤、劳损、腰背部损伤引起的疼痛以及关节疼痛等，也可用于骨关节炎的对症治疗。本品为前列腺素合成抑制剂，具有抗炎、镇痛作用。局部应用，其有效成分可穿透皮肤达到炎症区域，缓解急、慢性炎症反应，使炎性肿痛减轻、疼痛缓解。药用辅料是药物制剂的基础材料和重要的组成部分，在制剂剂型和生产中起着关键作用。它不仅赋予药物一定剂型，并且提高药物的疗效，降低毒副作用有很大的关系。现有双氯芬酸钠凝胶药效有待进一步提高。


技术实现要素：

3.鉴于此，本发明提出一种双氯芬酸钠凝胶及其制备方法。
4.本发明的技术方案是这样实现的：一种双氯芬酸钠凝胶，每千克原料包括以下重量份的组分：氯芬酸钠10g、卡波姆均聚物8-12g、丙二醇60-110g、异丙醇30-60g、依地酸二钠0.8-1.2g、氢氧化钠3-5g和余量纯化水，所述卡波姆均聚物由卡波姆均聚物a型971p nf和卡波姆均聚物c型980nf组成。
5.进一步的，每千克原料包括以下重量份的组分：双氯芬酸钠10g、卡波姆均聚物10g、丙二醇100g、异丙醇50g、依地酸二钠1g、氢氧化钠4g和余量纯化水，所述卡波姆均聚物由等质量的卡波姆均聚物a型971p nf和卡波姆均聚物c型980nf组成。
6.进一步的，每千克原料包括以下重量份的组分：双氯芬酸钠10g、卡波姆均聚物10g、丙二醇60g、异丙醇50g、依地酸二钠1g、氢氧化钠4g和余量纯化水，所述卡波姆均聚物由质量比3：7的卡波姆均聚物a型971p nf和卡波姆均聚物c型980nf组成。
7.进一步的，所述的双氯芬酸钠凝胶的制备方法，包括以下步骤：
8.(1)混合物ⅰ的制备：向洁净的水相罐中加入处方量45-55％的纯化水，蒸汽加热至40～50℃，搅拌状态下加入处方量的依地酸二钠，搅拌3-5分钟使其溶解，搅拌状态下再加入处方量的卡波姆均聚物，搅拌3-4小时使其混悬后，浸泡溶胀12-14小时，制得混合物ⅰ，备用；
9.(2)混合物ⅱ的制备：向不锈钢桶中加入处方量8-12％的纯化水，搅拌状态下加入处方量的氢氧化钠，搅拌3-5分钟使其溶解制成氢氧化钠溶液，即得混合物ⅱ，其体积记录为v0，备用；
10.(3)混合物ⅲ的制备：
11.向洁净不锈钢桶中加入处方量的异丙醇和丙二醇，搅拌6-8分钟混合均匀后，搅拌状态下加入处方量的双氯芬酸钠，搅拌7-10分钟混合均匀，得原料混合溶液；
12.向油相罐中加入处方量36-40％的纯化水，搅拌状态下加入原料混合溶液，其不锈
钢桶用处方量剩余的纯化水淋洗，最后将淋洗水加入到油相罐中，继续搅拌22-25分钟至双氯芬酸钠全部溶解，得混合物ⅲ，备用；
13.(4)凝胶制备：选择乳化罐，开启真空，当乳化罐内真空度达到-0.08～-0.10mpa时连接进料管道，开启水相罐出料阀，开启进料阀，将混合物ⅰ加入到乳化罐中，进行第一次搅拌，搅拌时间30-40分钟，至卡波姆均聚物分散均匀后，
14.使用混合物ⅱ调节ph值至6.0～6.5，混合物ⅱ的使用量记为v1；
15.最后将混合物ⅲ加入乳化罐中，加完后，用纯化水淋洗油相罐，此处纯化水用量为混合物ⅱ总量v0和混合物ⅱ实际用量v1之差，淋洗水加入到乳化罐中，进行第二次搅拌，搅拌30-40分钟；制得目标双氯芬酸钠凝胶。
16.进一步优选，所述的双氯芬酸钠凝胶的制备方法，包括以下步骤：
17.(1)混合物ⅰ的制备：向洁净的水相罐中加入处方量50％的纯化水，蒸汽加热至40～50℃，搅拌状态下加入处方量的依地酸二钠，搅拌3分钟使其完全溶解，继续搅拌，再加入处方量的卡波姆均聚物，搅拌3小时使其混悬后，浸泡溶胀12小时，制得混合物ⅰ，备用；
18.(2)混合物ⅱ的制备：向不锈钢桶中加入处方量10％的纯化水，搅拌状态下加入处方量的氢氧化钠，搅拌3分钟使其溶解制成氢氧化钠溶液，即得混合物ⅱ，其体积记录为v0，备用；
19.(3)混合物ⅲ的制备：
20.向洁净不锈钢桶中加入处方量的异丙醇和丙二醇，搅拌6分钟混合均匀后，搅拌状态下加入处方量的双氯芬酸钠，搅拌7分钟混合均匀，得原料混合溶液；
21.向油相罐中加入处方量38％的纯化水，搅拌状态下加入原料混合溶液，其不锈钢桶用处方量2％的纯化水淋洗两遍，最后将淋洗水加入到油相罐中，继续搅拌22分钟至双氯芬酸钠全部溶解，得混合物ⅲ，备用；
22.(4)凝胶制备：选择乳化罐，开启真空，当乳化罐内真空度达到-0.09mpa时连接进料管道，开启水相罐出料阀，开启进料阀，将混合物ⅰ加入到乳化罐中，进行第一次搅拌，其设定慢速搅拌35hz、乳化搅拌25hz，搅拌时间30分钟，至卡波姆均聚物分散均匀后，
23.使用混合物ⅱ调节ph值至6.0～6.5，混合物ⅱ的使用量记为v1；
24.最后将混合物ⅲ加入乳化罐中，加完后，用纯化水淋洗油相罐，此处纯化水用量为混合物ⅱ总量v0和混合物ⅱ实际用量v1之差，淋洗水加入到乳化罐中，进行第二次搅拌，其设定慢速搅拌35hz、乳化搅拌25hz，搅拌30分钟；制得目标双氯芬酸钠凝胶。
25.进一步的，每千克原料还含有以下重量份的组分：α,β-海藻糖1.3-1.5g和海藻酸钙0.2-0.4g。
26.进一步的，每千克原料包括以下重量份的组分：双氯芬酸钠10g、α,β-海藻糖1.4g、海藻酸钙0.3g、卡波姆均聚物10g、丙二醇60g、异丙醇50g、依地酸二钠1g、氢氧化钠4g和余量纯化水。
27.进一步的，所述的双氯芬酸钠凝胶的制备方法，包括以下步骤：
28.(1)混合物ⅰ的制备：向洁净的水相罐中加入处方量45-55％的纯化水，蒸汽加热至40～50℃，搅拌状态下加入处方量的依地酸二钠，搅拌3-5分钟使其溶解，搅拌状态下再加入处方量的卡波姆均聚物，搅拌3-4小时使其混悬后，加入处方量的α,β-海藻糖和海藻酸钙，搅拌，浸泡溶胀12-14小时，制得混合物ⅰ，备用；
29.(2)混合物ⅱ的制备：向不锈钢桶中加入处方量8-12％的纯化水，搅拌状态下加入处方量的氢氧化钠，搅拌3-5分钟使其溶解制成氢氧化钠溶液，即得混合物ⅱ，其体积记录为v0，备用；
30.(3)混合物ⅲ的制备：
31.向洁净不锈钢桶中加入处方量的异丙醇和丙二醇，搅拌6-8分钟混合均匀后，搅拌状态下加入处方量的双氯芬酸钠，搅拌7-10分钟混合均匀，得原料混合溶液；
32.向油相罐中加入处方量36-40％的纯化水，搅拌状态下加入原料混合溶液，其不锈钢桶用处方量剩余的纯化水淋洗，最后将淋洗水加入到油相罐中，继续搅拌22-25分钟至双氯芬酸钠全部溶解，得混合物ⅲ，备用；
33.(4)凝胶制备：选择乳化罐，开启真空，当乳化罐内真空度达到-0.08～-0.10mpa时连接进料管道，开启水相罐出料阀，开启进料阀，将混合物ⅰ加入到乳化罐中，进行第一次搅拌，搅拌时间30-40分钟，至卡波姆均聚物分散均匀后，
34.使用混合物ⅱ调节ph值至6.0～6.5，混合物ⅱ的使用量记为v1；
35.最后将混合物ⅲ加入乳化罐中，加完后，用纯化水淋洗油相罐一次，此处纯化水用量为混合物ⅱ总量v0和混合物ⅱ实际用量v1之差，淋洗水加入到乳化罐中，进行第二次搅拌，搅拌30-40分钟；制得目标双氯芬酸钠凝胶。
36.更进一步优选的，所述的双氯芬酸钠凝胶的制备方法，包括以下步骤：
37.(1)混合物ⅰ的制备：向洁净的水相罐中加入处方量50％的纯化水，蒸汽加热至40～50℃，搅拌状态下加入处方量的依地酸二钠，搅拌3分钟使其完全溶解，继续搅拌，再加入处方量的卡波姆均聚物，搅拌3小时使其混悬后，加入处方量的α,β-海藻糖和海藻酸钙，搅拌，浸泡溶胀12小时，制得混合物ⅰ，备用；
38.(2)混合物ⅱ的制备：向不锈钢桶中加入处方量10％的纯化水，搅拌状态下加入处方量的氢氧化钠，搅拌3分钟使其溶解制成氢氧化钠溶液，即得混合物ⅱ，其体积记录为v0，备用；
39.(3)混合物ⅲ的制备：
40.向洁净不锈钢桶中加入处方量的异丙醇和丙二醇，搅拌6分钟混合均匀后，搅拌状态下加入处方量的双氯芬酸钠，搅拌7分钟混合均匀，得原料混合溶液；
41.向油相罐中加入处方量38％的纯化水，搅拌状态下加入原料混合溶液，其不锈钢桶用处方量2％的纯化水淋洗两遍，最后将淋洗水加入到油相罐中，继续搅拌22分钟至双氯芬酸钠全部溶解，得混合物ⅲ，备用；
42.(4)凝胶制备：选择乳化罐，开启真空，当乳化罐内真空度达到-0.09mpa时连接进料管道，开启水相罐出料阀，开启进料阀，将混合物ⅰ加入到乳化罐中，进行第一次搅拌，搅拌时间30分钟，其设定慢速搅拌35hz、乳化搅拌25hz，搅拌至卡波姆均聚物分散均匀后，使用混合物ⅱ调节ph值至6.0～6.5，混合物ⅱ的使用量记为v1；
43.最后将混合物ⅲ加入乳化罐中，加完后，用纯化水淋洗油相罐一次，此处纯化水用量为混合物ⅱ总量v0和混合物ⅱ实际用量v1之差，淋洗水加入到乳化罐中，进行第二次搅拌，其设定慢速搅拌35hz、乳化搅拌25hz，搅拌30分钟；制得目标双氯芬酸钠凝胶。
44.进一步，所述搅拌时间为5-10分钟。
45.现有技术相比，本发明的有益效果是：
46.本发明以双氯芬酸钠为主药，卡波姆均聚物a型971p nf和卡波姆均聚物c型980nf组合为基质，丙二醇为助溶剂，异丙醇为促渗剂，依地酸二钠为络合剂，氢氧化钠为ph调节剂，纯化水为溶剂，科学配比，制得双氯芬酸钠凝胶显著降低大鼠足跖肿胀程度，明显降低大鼠tnf-α活性，同时显著降低pge2，有效提高药效，降低炎症反应。其中，本发明采用一定比例的卡波姆均聚物a型971p nf和卡波姆均聚物c型980nf组成，有助双氯芬酸钠释放，提高双氯芬酸钠药效发挥，而且可以减少丙二醇用量。而且，本发明添加α,β-海藻糖和海藻酸钙有效促进双氯芬酸钠的吸收，提高药效，同时可以减少异丙醇用量。
具体实施方式
47.为了更好理解本发明技术内容，下面提供具体实施例，对本发明做进一步的说明。
48.本发明实施例所用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
49.本发明实施例所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
50.实施例1
51.一种双氯芬酸钠凝胶，每千克原料包括以下重量份的组分：双氯芬酸钠10g、卡波姆均聚物10g、丙二醇100g、异丙醇50g、依地酸二钠1g、氢氧化钠4g和余量纯化水，所述卡波姆均聚物由等质量比的卡波姆均聚物a型971p nf和卡波姆均聚物c型980nf组成。
52.实施例2
53.一种双氯芬酸钠凝胶，每千克原料包括以下重量份的组分：双氯芬酸钠10g、卡波姆均聚物8g、丙二醇110g、异丙醇40g、依地酸二钠0.8g、氢氧化钠3g和余量纯化水，所述卡波姆均聚物由等质量比的卡波姆均聚物a型971p nf和卡波姆均聚物c型980nf组成。
54.实施例3
55.一种双氯芬酸钠凝胶，每千克原料包括以下重量份的组分：双氯芬酸钠10g、卡波姆均聚物12g、丙二醇90g、异丙醇60g、依地酸二钠1.2g、氢氧化钠5g和余量纯化水，所述卡波姆均聚物由等质量比的卡波姆均聚物a型971p nf和卡波姆均聚物c型980nf组成。
56.实施例1-3双氯芬酸钠凝胶的制备方法如下：
57.(1)混合物ⅰ的制备：向洁净的水相罐中加入处方量50％的纯化水，蒸汽加热至40～50℃，搅拌状态下加入处方量的依地酸二钠，搅拌3分钟使其完全溶解，继续搅拌，再加入处方量的卡波姆均聚物，搅拌3小时使其混悬后，浸泡溶胀12小时，制得混合物ⅰ，备用；
58.(2)混合物ⅱ的制备：向不锈钢桶中加入处方量10％的纯化水，搅拌状态下加入处方量的氢氧化钠，搅拌3分钟使其溶解制成氢氧化钠溶液，即得混合物ⅱ，其体积记录为v0，备用；
59.(3)混合物ⅲ的制备：
60.向洁净不锈钢桶中加入处方量的异丙醇和丙二醇，搅拌6分钟混合均匀后，搅拌状态下加入处方量的双氯芬酸钠，搅拌7分钟混合均匀，得原料混合溶液；
61.向油相罐中加入处方量38％的纯化水，搅拌状态下加入原料混合溶液，其不锈钢桶用处方量2％的纯化水淋洗两遍，最后将淋洗水加入到油相罐中，继续搅拌22分钟至双氯芬酸钠全部溶解，得混合物ⅲ，备用；
62.(4)凝胶制备：选择乳化罐，开启真空，当乳化罐内真空度达到-0.09mpa时连接进料管道，开启水相罐出料阀，开启进料阀，将混合物ⅰ加入到乳化罐中，进行第一次搅拌，其
设定慢速搅拌35hz、乳化搅拌25hz，搅拌时间30分钟，至卡波姆均聚物分散均匀后，
63.使用混合物ⅱ调节ph值至6.0～6.5，混合物ⅱ的使用量记为v1；
64.最后将混合物ⅲ加入乳化罐中，加完后，用纯化水淋洗油相罐，此处纯化水用量为混合物ⅱ总量v0和混合物ⅱ实际用量v1之差，淋洗水加入到乳化罐中，进行第二次搅拌，其设定慢速搅拌35hz、乳化搅拌25hz，搅拌30分钟；制得目标双氯芬酸钠凝胶。
65.实施例4
66.一种双氯芬酸钠凝胶，与实施例1主要在于卡波姆均聚物质量比，同时减少丙二醇的添加量，制备该双氯芬酸钠凝胶每千克原料包括以下重量份的组分：双氯芬酸钠10g、卡波姆均聚物10g、丙二醇60g、异丙醇50g、依地酸二钠1g、氢氧化钠4g和余量纯化水，所述卡波姆均聚物为质量比的3：7的卡波姆均聚物a型971p nf和卡波姆均聚物c型980nf组成。
67.实施例5
68.一种双氯芬酸钠凝胶，与实施例4区别在于添加α,β-海藻糖、海藻酸钙，同时减少异丙醇的添加量。每千克原料包括以下重量份的组分：双氯芬酸钠10g、α,β-海藻糖1.4g、海藻酸钙0.3g、卡波姆均聚物10g、丙二醇60g、异丙醇30g、依地酸二钠1g、氢氧化钠4g和余量纯化水，所述卡波姆均聚物为质量比的3：7的卡波姆均聚物a型971p nf和卡波姆均聚物c型980nf组成。
69.上述双氯芬酸钠凝胶制备方法包括以下步骤：
70.(1)混合物ⅰ的制备：向洁净的水相罐中加入处方量50％的纯化水，蒸汽加热至40～50℃，搅拌状态下加入处方量的依地酸二钠，搅拌3分钟使其完全溶解，继续搅拌，再加入处方量的卡波姆均聚物，搅拌3小时使其混悬后，加入处方量的α,β-海藻糖和海藻酸钙，搅拌8分钟，浸泡溶胀12小时，制得混合物ⅰ，备用；
71.(2)混合物ⅱ的制备：向不锈钢桶中加入处方量10％的纯化水，搅拌状态下加入处方量的氢氧化钠，搅拌3分钟使其溶解制成氢氧化钠溶液，即得混合物ⅱ，其体积记录为v0，备用；
72.(3)混合物ⅲ的制备：
73.向洁净不锈钢桶中加入处方量的异丙醇和丙二醇，搅拌6分钟混合均匀后，搅拌状态下加入处方量的双氯芬酸钠，搅拌7分钟混合均匀，得原料混合溶液；
74.向油相罐中加入处方量38％的纯化水，搅拌状态下加入原料混合溶液，其不锈钢桶用处方量2％的纯化水淋洗两遍，最后将淋洗水加入到油相罐中，继续搅拌22分钟至双氯芬酸钠全部溶解，得混合物ⅲ，备用；
75.(4)凝胶制备：选择乳化罐，开启真空，当乳化罐内真空度达到-0.09mpa时连接进料管道，开启水相罐出料阀，开启进料阀，将混合物ⅰ加入到乳化罐中，进行第一次搅拌，搅拌时间30分钟，其设定慢速搅拌35hz、乳化搅拌25hz，搅拌至卡波姆均聚物分散均匀后，使用混合物ⅱ调节ph值至6.0～6.5，混合物ⅱ的使用量记为v1；
76.最后将混合物ⅲ加入乳化罐中，加完后，用纯化水淋洗油相罐一次，此处纯化水用量为混合物ⅱ总量v0和混合物ⅱ实际用量v1之差，淋洗水加入到乳化罐中，进行第二次搅拌，其设定慢速搅拌35hz、乳化搅拌25hz，搅拌30分钟；制得目标双氯芬酸钠凝胶。
77.对比例1
78.一种双氯芬酸钠凝胶，与实施例1主要在于组分用量，每千克原料包括以下重量份
的组分：双氯芬酸钠10g、卡波姆均聚物7g、丙二醇120g、异丙醇65g、依地酸二钠1.0g、氢氧化钠4g和余量纯化水，所述卡波姆均聚物由等质量的卡波姆均聚物a型971p nf和卡波姆均聚物c型980nf组成。
79.对比例2
80.一种双氯芬酸钠凝胶，与实施例1主要区别在于，卡波姆均聚物a型971pnf和卡波姆均聚物c型980nf替换为卡波姆940。每千克原料包括以下重量份的组分：双氯芬酸钠10g、卡波姆94010g、丙二醇100g、异丙醇50g、依地酸二钠1g、氢氧化钠4g和余量纯化水。
81.一、抗关节炎大鼠试验
82.实验方法：选择约200g的sd大鼠90只，随机分组，每组10只，包括模型组、阳性对照组(芬迪牌双氯芬酸钠凝胶)、试验组1-5(实施例1-5的双氯芬酸钠凝胶)，总共9组。造模：在大鼠右后肢的足跖部皮内注射弗氏完全佐剂0.1ml，建立佐剂性关节炎的病理模型。造模后第4天，对阳性对照组、试验组1-5组大鼠进行灌胃给药，给药量为3.0mg/kg，每天1次，共21天。分别在造模前、给药前、给药21天后用测量右后肢固定部位的足跖周径的变化。最后一次给药后5h，乙醚麻醉下无菌操作，自心脏抽血2ml，肝素抗凝，分离出血浆，置于-20℃保存，待测血浆tnf-α活性。在每只大鼠的左后踝关节上0.5cm处剪下炎性肿胀足，称重，去皮，剪碎，生理盐水5ml浸泡1h，取出鼠爪，离心浸泡液，吸取上清液0.1ml，加0.5m的氢氧化钾-甲醇溶液2ml，于温度50℃水浴中异构化20min，用甲醇稀释至20ml，于波长为278nm处测定其光密度值。以每克组织相当的吸收光密度值表示pge2的活性，作为评价抗炎指标。试验结果如下表1～2：
83.表1给药前后右后肢足跖周径的对比
[0084][0085][0086]
与模型组比较，*p＜0.05，**p＜0.01
[0087]
表2血浆tnf-α活性和组织中pge2结果对比
[0088]
组别tnf-α(mg/ml)pge2(mg/g)模型组1.56
±
0.244.59
±
0.22
阳性对照组1.47
±
0.263.45
±
0.19*实施例11.13
±
0.12**3.21
±
0.18**实施例21.15
±
0.14**3.27
±
0.17**实施例31.19
±
0.13**3.29
±
0.16**实施例40.95
±
0.11**3.15
±
0.15**实施例50.76
±
0.14**2.95
±
0.12**对比例11.42
±
0.17**3.43
±
0.18*对比例21.35
±
0.16*3.41
±
0.15*
[0089]
与模型组比较，*p＜0.05，**p＜0.01
[0090]
由上述结果可知，实施例1-5制得双氯芬酸钠凝胶显著降低大鼠足跖肿胀程度，明显降低大鼠tnf-α活性，同时显著降低pge2。
[0091]
其中实施例4的效果优于实施例1，一定比例组合的卡波姆均聚物a型971pnf和卡波姆均聚物c型980nf，不但有助提高双氯芬酸钠药效发挥，而且可以减少丙二醇用量。尤其实施例5的效果明显优于实施例1，添加α,β-海藻糖和海藻酸钙有效促进双氯芬酸钠的吸收，提高药效，而且可以减少异丙醇用量。另外，实施例1与对比例1对比，表明本发明采用一定配比的组分，显著提高抗关节炎效果。与对比例2对比，本发明采用由卡波姆均聚物a型971p nf和卡波姆均聚物c型980nf组成，有助双氯芬酸钠释放，有所提高了药效。
[0092]
二、质量标准控制
[0093]
表3检验结果
[0094][0095]
上述结果表明，实施例1-5制得双氯芬酸钠凝胶符合质量标准要求。
[0096]
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。