生物可吸收支架的制作方法

生物可吸收支架
本发明是申请号为201980005605.0、申请日为2019年3月20日、发明名称为“生物可吸收支架”的中国专利申请的分案申请，本技术要求2018年3月22日在日本提出申请的日本特愿2018-054300及2018年7月31日在日本提出申请的日本特愿2018-144220的优先权。相关申请
1.本技术要求2018年3月22日在日本提出申请的日本特愿2018-054300及2018年7月31日在日本提出申请的日本特愿2018-144220的优先权，通过参考引用其整体内容并将其作为本技术的一部分。
技术领域
2.本发明涉及一种留置在生物体的管腔、特别是留置在冠状动脉中所产生的狭窄部或阻塞部以维持开放状态，且同时在生物体内逐渐消失的生物可吸收支架。


背景技术：

3.由冠状动脉狭窄或阻塞引起的缺血性心脏病(心肌梗塞或心绞痛等)为阻碍对心肌的血液(营养或氧气等)供给的严重的疾病，被列为日本人的第二大死因。作为该疾病的治疗，近年来，使用导管的微创手术(经皮冠状动脉成形术)正在广泛地普及，而非开胸手术这样的外科手术(冠状动脉搭桥手术)。其中，与以往的球囊成形术相比，冠状动脉支架留置术由于狭窄的复发(再狭窄)率小，因此被认为是最有效的治疗方法。
4.然而，即使在冠状动脉支架已广泛普及的现在，也一直有在术后远期发生并发症的病例。这是由于，以钴铬合金或不锈钢为基材的该支架留置在患部后也以扩张血管内壁的状态残留，因此妨碍了本来的血管舒缩(博动)，持续对血管内壁施加机械和化学刺激。在医疗实践中，作为解决该技术问题的新的医疗器械，越来越期待一种兼具对缺血性心脏病治疗的有效性及安全性、且可恢复术后远期的血管舒缩的生物可吸收支架。另外，近年来，生物可吸收支架(bioabsorbable stent)也被称作生物可吸收支架(bioabsorbable scaffold)。本说明书中记作生物可吸收支架(bioabsorbable stent)的同样也指生物可吸收支架(bioabsorbable scaffold)。
5.生物可吸收支架由于具有在患部的治愈过程中逐渐分解的创新功能，因此认为其最适于早期消除这些刺激，使患部恢复正常的血管舒缩。该功能还进一步有利于缩短防止并发症的抗血小板药物的服用期、扩大术后再治疗的选项。
6.若将以生物可吸收镁合金为基材的裸金属支架在水溶液中扩张，则存在在水分子所接触的整个表面进行分解(腐蚀)，机械强度立即受损的问题，因而很难以这种状态进行实用化。镁合金在生物体环境下的分解速度远远大于聚乳酸在生物体环境下的分解速度，若考虑到必须在支架留置后3～6个月的期间内维持充分的血管支撑力(径向力)，则也绝对不是适宜的特性。
7.在公开了生物可降解镁支架的专利文献1(us2016/0129162)的公开了优选方案的实施例1及实施例2中，使用了含有铝及稀土金属的镁合金(ae42)基材(生物可降解金属)，
作为通过防水阻挡抑制镁合金的腐蚀的方法，在该基材的表面上形成氟化镁层，进一步指出，仅靠氟化镁层并不足以延迟镁合金的腐蚀，并公开了在氟化镁层上形成化学转化膜层[氧化铝层与聚(铝乙二醇)(poly(aluminum ethylene glycol))(alucone)]层的处理方法。
[0008]
在公开了生物可降解镁支架的专利文献2(us2014/0277396)中公开了：为了延缓含有铝及稀土金属的镁合金(ae42)基材(生物可降解金属)的腐蚀，在镁合金上形成包含经水合的氧化镁或氢氧化镁的水热转化膜(hydrothermal conversion film)，并在其之上进一步进行由非生物可降解聚合物(派瑞林(parylene)、聚甲基丙烯酸酯或聚氨酯)构成的涂布。现有技术文献专利文献
[0009]
专利文献1：us2016/0129162专利文献2：us2014/0277396


技术实现要素：

本发明要解决的技术问题
[0010]
在专利文献1中，使用包含铝及稀土金属的合金(ae42)作为镁合金(实施例1及实施例2)，在镁合金表面上形成氟化镁层作为延缓镁合金的腐蚀的阻挡层，并在其之上形成化学转化膜层[氧化铝层与聚(铝乙二醇)(alucone)]。此外，在专利文献2中，使用含有铝及稀土金属的镁合金(ae42)形成支架。然而，出于对人体的安全性的点，优选避免使用稀土元素及铝，因此期望通过使用不含有稀土元素及铝的镁合金且同时利用不含有铝的处理剂，以控制镁合金的腐蚀性。
[0011]
本发明的目的为使用不含有稀土元素及铝、且对人体无害的镁合金及表面处理剂，得到安全性高的生物可吸收支架。解决技术问题的技术手段
[0012]
以往的生物可吸收支架中使用了通过含有稀土元素和/或铝而改善了强度性质、耐腐蚀性的镁合金，但由于可期待不含有稀土元素及铝的镁合金对生物体的高安全性，因此本技术的发明人为了提高由含有90质量％以上的镁作为主要成分，含有锌、锆及锰作为次要成分，不含有稀土元素及铝的镁合金形成的支架的耐腐蚀性而进行了认真研究。本技术的发明人确认到，通过在由不含有稀土元素及铝的镁合金形成的支架的表面上形成氟化镁层，支架的耐腐蚀性虽得以提高，但对于被导入体内并在规定时间内作为支架而发挥功能而言，耐腐蚀性尚不充分。本技术的发明人进一步进行了研究，结果发现，通过对所述镁支架表面进行氟化处理而形成第一防腐层，并进一步，在第一防腐层面上覆盖派瑞林(对二甲苯和/或其衍生物的总称，以下有时称作对二甲苯树脂)层而形成第二防腐层，由此对生物体的安全性高，且可得到实用的耐腐蚀性，从而完成了本发明。
[0013]
本发明的第一构成为一种生物可吸收支架，其具有由含有90质量％以上的镁作为主要成分，含有锌、锆及锰作为次要成分，不含有稀土元素及铝的镁合金构成的芯结构体，所述生物可吸收支架中具备：
形成在所述芯结构体上并以氟化镁作为主要成分的第一防腐层；形成在所述第一防腐层上并由派瑞林构成的第二防腐层。镁含量更优选为93质量％以上，进一步优选为95质量％以上。
[0014]
关于本发明的第二构成，所述稀土元素为sc、y、dy、sm、ce、gd、la、nd中的至少一种稀土元素，在形成构成本发明支架的芯结构体的镁合金中，不含有上述稀土元素。
[0015]
关于本发明的第三构成，所述镁合金中，选自由铁(fe)、镍(ni)、钴(co)及铜(cu)组成的组中的不可避免的杂质的总含量优选为30ppm以下。
[0016]
关于本发明的第四构成，优选所述镁合金为含有0.95～2.00质量％的锌、0.05～0.80质量％的锆、0.05～0.40质量％的锰，剩余部分由镁及不可避免的杂质构成的合金。
[0017]
关于本发明的第五构成，优选所述第一防腐层通过对所述镁合金表面进行氟化处理而形成。
[0018]
关于本发明的第六构成，优选所述第一防腐层的层厚为0.5～1.5μm。
[0019]
关于本发明的第七构成，优选构成所述第二防腐层的所述派瑞林层由派瑞林n(下述化学式1)、派瑞林c(下述化学式2)、派瑞林m(下述化学式3)、派瑞林f(下述化学式4)、派瑞林d(下述化学式5)或派瑞林ht(下述化学式6)形成。[化学通式1]
[0020]
关于本发明的第八构成，优选所述第二防腐层的层厚为0.05～1μm。
[0021]
关于本发明的第九构成，优选所述第二防腐层的至少一部分的表面上形成有生物
可降解聚合物层。
[0022]
关于本发明的第十构成，优选所述生物可降解聚合物为脂肪族聚酯。
[0023]
关于本发明的第十一构成，优选所述生物可降解聚合物层含有血管内膜增生抑制剂。
[0024]
关于本发明的第十二构成，优选所述抑制剂为莫司(limus)类药物。
[0025]
本发明的第十三构成为一种生物可吸收支架的制造方法，其为具有由含有90质量％以上的镁作为主要成分，含有锌、锆及锰作为次要成分，不含有稀土元素及铝的镁合金构成的芯结构体的生物可吸收支架的制造方法，其中，制造由镁合金构成的芯结构体，对得到的芯结构体进行电解抛光，对电解抛光处理后的芯结构体表面进行氟化处理，形成以氟化镁为主要成分的第一防腐层，接着，在所述第一防腐层上蒸镀涂布对二甲苯树脂，形成由派瑞林构成的第二防腐层。
[0026]
另外，权利要求书和/或附图中公开的至少2个构成要素的任意组合也均包含在本发明中。特别是权利要求书中所记载的2个以上的权利要求的任意组合也包含在本发明中。发明效果
[0027]
本发明的第一构成中，通过在镁合金表面上形成以氟化镁为主要成分的第一防腐层后，在第一防腐层上形成由派瑞林构成的第二防腐层，从而赋予镁合金作为支架结构体所需的耐腐蚀性，通过上述构成而得到的支架在37℃、5％co2氛围下的人工血浆(emem 10％fbs)中进行扩张后，可维持1个月以上的机械强度。镁合金及覆盖该合金表面的氟化镁在规定期间内在生物体内作为支架构成要素而发挥功能，并渐渐分解消失，形成在氟化镁层上的薄的派瑞林层虽然并非生物可降解性，但由于薄，因此能够被埋入血管表面而变得无害。专利文献1中公开的支架结构体由于在含有稀土金属的镁合金表面上形成由氟化镁构成的防腐层，并在其之上形成包含铝的化学转化膜层[氧化铝层与聚(铝乙二醇)(alucone)]，因此在对人体的安全性这一点上存在隐患，此外，由于专利文献2中也形成了由包含稀土金属的镁合金构成的支架，因此在对人体的安全性这一点上也存在隐患，但本发明由于在不含有稀土元素的镁合金表面上形成不含铝的防腐层，因此对人体的安全性高。本发明的第一构成中使用的镁合金的特征在于，在90质量％以上的镁(mg)中含有锌(zn)、锆(zr)及锰(mn)作为次要成分。本发明中使用的镁合金通过以质量％计含有0.95％以上、2.0％以下的zn，zn固溶于mg中，具有提高合金强度的效果，且通过以质量％计含有0.05％以上、0.80％以下的zr，防止镁合金的结晶粒径粗化，本发明中使用的镁合金具有1.0～3.0μm的平均结晶粒径、标准偏差为0.7以下的粒径分布，变形性(延性、伸长率)优异。此外，通过以质量％计含有0.05％以上、0.40％以下的mn，具有提高耐腐蚀性的效果。通过使本发明中使用的镁合金具有上述特性，能够形成不含有多用作生物可降解镁合金的次要成分的稀土元素、铝的、生物可吸收支架的芯结构体。
[0028]
本发明的第二构成中，稀土元素是指sc、y、dy、sm、ce、gd、la、nd中的至少一种，本发明中使用的镁合金中不含有所述稀土元素及铝。
[0029]
本发明的第三构成中，fe、ni、co、cu为不可避免的杂质，但由于fe、ni、co、cu具有促进镁合金的腐蚀的作用，因此优选将它们各自的含量抑制为小于10ppm、且将不可避免的杂质的总量抑制在30ppm以下。
[0030]
本发明的第四构成中，通过使镁合金以特定的含量含有锌、锆及锰，可得到平均结晶粒径为1.0～3.0μm的具有微细且均匀的组织的合金，包含锆的析出物的粒径小于500nm，去除了锆的母相为mg-zn-mn三元合金的完全固溶体。在基于jis z2241的测定中，该合金具有230～380mpa的拉伸强度、145～300mpa的屈服强度、15～50％的断裂伸长率，满足作为构成生物可吸收支架的芯结构体的条件。
[0031]
本发明的第五及第六构成中，通过对构成生物可吸收支架的芯结构体的整个表面进行氟化处理，能够提高镁合金芯结构体的耐腐蚀性。第一防腐层的层厚优选为0.5μm以上、1.5μm以下。为了使具有镁合金制芯结构体的支架在血管中在规定时间内发挥功能，且出于提高耐腐蚀性的点而优选第一防腐层的层厚较厚，但经氟化处理而形成的氟化镁层的层厚存在极限，很难形成超过1.5μm的层厚，需要通过第二防腐层进行弥补。
[0032]
本发明的第七及第八构成中，所述第二防腐层由于由所述派瑞林n、派瑞林c、派瑞林m、派瑞林f、派瑞林d、派瑞林ht等形成，因此变形追随性良好。其中，由派瑞林c形成的第二防腐层的伸长率得以提高，因而优选。所述第二防腐层的层厚优选在0.05～1μm的范围内。形成第二防腐层的派瑞林由于并非为生物可降解性而残留在血管内，因此需要将其制成弥补第一防腐层(氟化镁层)的耐腐蚀性不足时所需的最低限度的厚度。若第二防腐层的层厚过薄，则无法弥补第一防腐层的耐腐蚀性的不足，若过厚，则耐腐蚀效果变得过大，会影响支架的生物体可吸收性，且同时残留在血管内的派瑞林会对血管产生不良影响。
[0033]
本发明的第九构成至第十二构成中，优选在所述第二防腐层的至少一部分的表面上形成生物可降解聚合物层。通过生物可降解聚合物层，支架可顺利地插入至血管内，此外，生物可降解聚合物层中可含有药物(莫司类血管内膜增生抑制剂等)。生物可降解聚合物层可以由第二防腐层侧的第一层与血液侧的第二层这两层构成，与血液相接触的第二层中也可以含有药物。生物可降解聚合物层在经过规定时间后从体内消失。
[0034]
本发明的第十三构成(支架的制造方法)中，对由镁合金构成的支架结构体进行电解抛光而得到平滑表面，用氟化氢对该表面进行处理，从而在表面上形成氟化镁层，进一步在氟化镁层上蒸镀对二甲苯树脂，由此能够得到具备耐腐蚀性的支架。
附图说明
[0035]
根据参考了说明书附图的以下的优选实施方案的说明，应该能够更清楚地理解本发明。然而，实施方式及附图仅用于图示及说明，不应该用于规定本发明的范围。本发明的范围取决于权利要求书。在说明书附图中，多个附图中的相同的参考标记表示相同部分。图1为示出本发明的支架的构成要素的示意图。图2为示出本发明的支架的骨架结构的一个例子的平面图。图3为示出本发明的支架的骨架结构的另一个例子的平面图。图4为示出本发明支架的缩径及扩径所导致的物理变化的示意图。
图5为内径扩张至3mm的本发明支架的显微镜观察图像的一个例子。图6为比较例1支架的示意图。图7为示出比较例2支架的构成要素的示意图。图8为示出比较例3支架的构成要素的示意图。图9为本发明的支架(实施例2)的扩张前的表面sem图像。图10为本发明的支架(实施例2)的扩张后的表面sem图像。图11为本发明的支架(实施例2)的在人工血浆(emem 10％fbs)中浸渍28天后的表面sem图像。图12为比较例2支架的扩张前的表面sem图像。图13为比较例2支架的扩张后的表面sem图像。图14为比较例2支架的在人工血浆中浸渍28天后的表面sem图像。图15为将本发明支架(实施例2)刚留置在猪冠状动脉后的支架截面的oct观察照片。图16为为将本发明支架(实施例2)留置于猪冠状动脉28天后的支架截面的oct观察照片。图17为将比较例2支架刚留置在猪冠状动脉后的支架截面的oct观察照片。图18为将比较例2支架留置于猪冠状动脉28天后的支架截面的oct观察照片。
具体实施方式
[0036]
(支架的基本结构)如图1所示，本发明的支架的一个例子由：由镁合金(mg合金)构成的芯结构体1；形成在所述芯结构体1的整个表面并由氟化镁(mgf2)构成的第一防腐层2[表面包含通过使mg氧化而形成的mg(oh)2等而呈现亲水性]；形成在所述第一防腐层2上并由派瑞林构成的第二防腐层3；形成在第二防腐层3的至少一部分的表面上的生物可降解树脂层4；及形成在生物可降解树脂层4上并包含药物的生物可降解树脂层5构成(另外，也可以不设置包含药物的生物可降解树脂层5，而在生物可降解树脂层4中含有药物)。作为所述构成的技术要素，具有：选定形成具有生物可降解性且变形特性优异的芯结构体的镁合金组成的要素；为了抑制由选定的镁合金构成的芯结构体的腐蚀，在所述芯结构体的整个表面上形成以mgf2为主要成分的所述第一防腐层的要素；在所述第一防腐层上形成由派瑞林构成的第二防腐层的要素；覆盖所述芯结构体，形成含有药物的生物可降解树脂层的要素。
[0037]
(镁合金)本发明的支架的芯结构体由生物可吸收性的镁合金形成。在本发明中，支架的芯结构体由含有90质量％以上的镁(mg)作为主要成分，含有锌(zn)、锆(zr)及锰(mn)作为次要成分，不含有稀土元素及铝(al)的镁合金构成。为了提高生物安全性及机械特性，mg的含量若为93质量％以上则更加适宜，若为95质量％以上则进一步适宜。本发明的镁合金中不含有稀土元素。稀土是指选自由钪(sc)、钇(y)、镝(dy)、钐(sm)、铈(ce)、钆(gd)、镧(la)、钕(nd)组成的组中的至少一种。通过不含有上述稀土元素及
铝，能够防止对人体的伤害性。
[0038]
(次要成分)优选以0.95～2.0质量％含有作为次要成分的zn、以0.05～0.80质量％含有作为次要成分的zr、以0.05～0.40质量％含有作为次要成分的mn。为了与mg固溶而提高合金的强度、伸长率，添加zn。若zn过少，则无法得到所期望的效果，若zn的含量过多，则超过固溶度极限，形成富含zn的析出物，降低耐腐蚀性，因此不优选。zr几乎与mg不固溶，具有形成微细的析出物、防止合金的晶粒度粗化的效果。若zr的添加量过少，则无法得到添加的效果。若添加量过多，则析出物的量变多，加工性能降低，因此不优选。mn具有使合金组织微细化并提高耐腐蚀性的效果。若mn的含量过少，则无法得到所期望的效果。若mn的含量过多，则有塑性成形性降低的倾向。也可以以0.05质量％以上且小于0.20质量％的比例向上述次要成分中进一步添加钙(ca)。由于能够期待ca的保持镁合金的强度且同时提高耐腐蚀性的效果，因此可根据需要而添加。若ca的量过少，则无法得到添加的效果，若ca的量过多，则容易形成析出物，难以得到单相的完全固溶体，因此不优选。
[0039]
(不可避免的杂质)本发明中，优选由选自由铁(fe)、镍(ni)、钴(co)及铜(cu)组成的组中的不可避免的杂质的各自的含量小于10ppm，且不可避免的杂质的总量为30ppm以下的镁合金构成。优选控制不可避免的杂质的含量。由于fe、ni、co、cu会促进镁合金的腐蚀，因此其各自的含量小于10ppm，进一步优选为5ppm以下。此外，优选将不可避免的杂质的总量设为30ppm以下，进一步优选设为小于10ppm。不可避免的杂质的含量例如能够通过icp发射光谱分析法来确认。
[0040]
(镁合金的制备)可按照通常的镁合金的制法，向坩埚内加入mg、zn、zr、mn的原料金属块或合金，并根据需要加入ca，在温度650～800℃下进行溶解、铸造，由此制备镁合金。根据需要，也可以在铸造后进行固溶热处理。稀土元素及铝不包含在原料金属块中。通过使用高纯度的原料金属块，能够抑制杂质中的fe、ni、cu的量。此外，对于杂质中的fe、ni、co，也可以在进行了熔融的阶段通过除铁处理来去除。此外，也可以使用经蒸馏冶炼的原料金属块。
[0041]
(金属组织及机械特性)通过对上述组成及制造方法的控制，能够将本发明中使用的镁合金制成对粒径分布进行观察时平均结晶粒径为1.0～3.0μm、优选为1.0～2.0μm，标准偏差为0.7以下、优选为0.5～0.7的具有微细且均匀的组织的合金。能够将包含zr的细粒的析出物制成粒径小于500nm，优选制成粒径小于100nm。去除了zr析出物的母相优选为mg-zn-mn三元合金的完全固溶体。在基于jis z2241的测定中，本发明中使用的镁合金优选具有下述机械特性：拉伸强度为230～380mpa、优选为250～300mpa，屈服强度为145～220mpa，断裂伸长率为15～50％、优选为25～40％。其中，若拉伸强度超过280mpa，则进一步优选断裂伸长率超过30％。
[0042]
(支架的骨架形状)
对通过上述得到的铸块进行热挤压加工，由此得到镁合金管材，对得到的镁合金管材实施激光加工，由此能够得到支架的骨架形状(芯结构体)。本发明的支架能够使用包含以往的骨架形状的各种各样的骨架形状。例如可列举出图2及图3所示的骨架形状。
[0043]
(电解抛光)作为用于形成具有平滑表面的防腐层的预处理，优选使用下述方法：通过以经激光加工的支架骨架为阳极、以金属板为阴极，将两者通过直流电源连接，并在电解液中施加电压，从而对阳极的支架骨架进行抛光，制备任意尺寸的芯结构体。
[0044]
(形成第一防腐层)为了形成具有平滑表面的防腐层，对通过电解抛光而被镜面加工的芯结构体进行氟化处理。只要能够形成mgf2层，则氟化处理的条件没有特别限定，例如，能够将芯结构体浸渍在氢氟酸(hf)水溶液等处理液中来进行。浸渍时，优选例如以50～200rpm、优选以80～150rpm进行振荡。然后，取出形成有mgf2层的芯结构体，用清洗液(例如，丙酮水溶液)充分清洗。作为清洗，例如进行超声波清洗，在清洗后使芯结构体干燥时，优选使用在减压下、于50～60℃干燥24小时以上的方法。
[0045]
(第一防腐层的构成)本发明的支架的第一防腐层以氟化镁作为主要成分而构成。例如，第一防腐层可以含有90％以上的mgf2作为主要成分而构成。进一步，作为次要成分，也可以含有mgo及mg(oh)2这样的氧化物以及氢氧化物。另外，第一防腐层也可以含有除镁以外的构成上述支架的金属的氧化物以及氢氧化物。
[0046]
(第一防腐层的层厚)从发挥耐腐蚀性的方面出发，本发明的支架的第一防腐层的层厚适宜为0.5μm以上，从发挥变形追随性的方面出发，适宜为1.5μm以下。由于不能发生因耐腐蚀性过高反而使生物可吸收性受损的情况，因此不适宜超过1.5μm。
[0047]
(第二防腐层的构成及层厚)在本发明中，由于在第一防腐层上形成了由派瑞林构成的、厚度为0.05～1μm、优选为0.08～0.8μm的较薄的第二防腐层，因此能够大幅提升镁合金的耐腐蚀性而不损害生物可吸收性。若厚度过薄，则有耐腐蚀效果变得不充分的情况，若过厚，则有损害生物可吸收性的倾向。派瑞林为对二甲苯或其衍生物的总称，可例示出芳香环上没有官能团的派瑞林n[下述(1)式]、派瑞林n的芳香环上的一个氢被氯取代的派瑞林c[下述(2)式]、派瑞林n的芳香环上的一个氢被甲基取代的派瑞林m[下述(3)式]、派瑞林m的亚甲基中的一个被氟化的派瑞林f[下述(4)式]、派瑞林n的芳香环的2、5位的氢被氯取代的派瑞林d[下述(5)式]、派瑞林n的两个亚甲基被氟化的派瑞林ht[下述(6)式]等。这些派瑞林均有售卖，例如派瑞林n、派瑞林c均可从第三化成株式会社获得。[化学通式2]
[0048]
通常应用cvd法形成上述由派瑞林构成的第二防腐层。派瑞林的cvd法其本身是公知的，可使用由汽化炉-分解炉-沉积室构成的装置，以下述步骤形成第二防腐层：(1)用真空泵将装置体系内减压至约1～4pa的状态，(2)将汽化炉中的二聚物加热至100～180℃的温度使其升华，(3)通过650～700℃的分解炉管内使二聚物转化成单体，(4)在沉积室中使其聚合，使派瑞林以规定厚度沉积在第一防腐层表面。
[0049]
(生物可降解树脂层)在本发明的支架中，也可以在第二防腐层上的整个表面或一部分上形成由生物可降解聚合物与血管内膜增生抑制剂构成的覆盖层。作为生物可降解聚合物，可列举出聚酯等，例如可列举出聚-l-乳酸(plla)、聚-d,l-乳酸(pdlla)、聚乳酸-乙醇酸(plga)、聚乙醇酸(pga)、聚己内酯(pcl)、聚乳酸-ε-己内酯(plcl)、聚乙醇酸-ε-己内酯(pgcl)、聚对二氧环己酮、聚乙醇酸-三亚甲基碳酸酯、聚-β-羟基丁酸等。
[0050]
(血管内膜增生抑制剂)作为血管内膜增生抑制剂，可列举出西罗莫司、依维莫司、百奥莫司a9、佐他莫司、紫杉醇等。
[0051]
(支架的性能)与不属于本发明的支架或不具有防腐层的支架(芯结构体单一体)相比，以上述方式形成了具有平滑表面的防腐层的支架在37℃、5％co2氛围下的人工血浆(emem 10％fbs)
及猪冠状动脉中的径向力的随时间下降得以显著抑制(参考后述的实施例及比较例)。实施例
[0052]
以下，通过实施例对本发明进行具体说明。另外，本发明并不受下述实施例的限定。
[0053]
实施例及比较例中采用了具有图2所示的设计的支架骨架。另外，即使在采用图3所示的设计时，也得到了同样的结果。(1)构成支架的镁合金的制备准备mg、zn、mn、zr的高纯度原料金属块作为材料。以成为下文所记载的成分浓度的方式，分别秤量这些原料金属块并将其加入坩埚中，在730℃下熔融并搅拌，铸造得到的熔融物，制成铸块。即使作为不可避免的杂质，所使用的原料中也不含希土类元素或铝。作为镁原料金属块，使用杂质cu的浓度低、纯度为99.9％的镁原料金属块，并在炉内进行除铁处理以从熔融金属中去除铁、镍。使用icp发射光谱仪(agilent technologies,inc.制造，agilent 720icp-oes)，测定得到的铸块的杂质浓度。得到的铸块的成分浓度(质量％)如下所示，不含有铝和稀土元素。mg剩余部分、zn 1.5％、mn 0.4％、zr 0.4％上述铸块中以下述浓度含有fe、ni、co及cu作为不可避免的杂质。fe 5ppm、ni 5ppm、co nd(检出限以下)、cu 1ppm(2)支架骨架的制造通过对上述的镁合金铸块进行挤出加工，得到厚度为150μm(外径1.8mm/内径1.5mm)的细管，将该细管激光加工成图2所示的形状，从而得到支架骨架。(3)电解抛光用酸性溶液去除附着在所得到的支架骨架的表面上的氧化物。接着，将其作为阳极侧浸渍在电解液中，通过直流电源将其与作为阴极侧的金属板连接后，施加电压，由此进行镜面抛光直至阳极的支架骨架的厚度成为100μm(外径1.75mm/内径1.55mm)，从而得到平滑表面。为了谋求施加电压时的粘液层的稳定化，一边搅拌电解液，一边以使温度恒定的方式加以控制。此外，为了抑制在阴极中产生气泡，适当重复电压的施加与切断。另外，若从阴极释放的气泡附着于支架骨架，则会成为表面精度不良的原因。(4)测试样品使用该支架骨架，制作后述实施例及比较例中所示的支架样品后，将支架样品以外径成为1.2mm的方式载置(卷缩(crimp))于安装在球囊导管的远端部位的球囊上。
[0054]
在后述实施例及比较例中所示的形成有第一防腐层的支架样品的表面喷镀金，并包埋于环氧树脂后，使用sem-edx测定切断的面以确认第一防腐层的层厚。另一方面。使用椭偏仪或分光光度计测定后述实施例及比较例中所示的形成有第二防腐层的支架样品的表面以确认第二防腐层的层厚。
[0055]
(耐腐蚀性及变形追随性的评价)具有优异的耐腐蚀性及变形追随性的表面能够在血管内延缓芯结构体的伴随加速腐蚀的机械强度的下降。因此，通过测定在37℃、5％co2氛围下的人工血浆(emem 10％fbs)中的芯结构体的重量变化及径向力残存率，能够评价耐腐蚀性及变形追随性。
[0056]
(重量变化及径向力残存率的评价方法)将卷缩于球囊导管的支架样品在37℃的人工血浆(emem 10％fbs)中浸渍2分钟，然后均匀地进行扩张直至内径成为3mm(图5)，在37℃、5％co2的氛围下，以100rpm浸渍并振荡。在该阶段中，支架会受到朝向球囊导管的卷缩(缩径)及由支架术(扩径)引起的塑性弹性变形(物理变化)(图4)。浸渍28天后，测定抽出的样品的径向力。此外，用铬酸溶液进行超声波清洗，完全去除氢氧化镁等腐蚀产物，评价芯结构体的重量变化(n＝5)。另外，径向力测定中，使用了rx550/650(machine solutions.)。
[0057]
(mg离子浸出率的评价方法)以与上述相同的方法，将后述实施例2、比较例2及比较例3的样品在人工血浆中浸渍并振荡。浸渍7、14、21及28天后，测定从样品中浸出的mg离子的量，根据浸渍前的芯结构体的重量计算mg离子浸出率(n＝5)。另外，mg离子测定中，使用了镁b-testwako(fujifilm wako pure chemical corporation)。
[0058]
(支架表面的电子显微镜观察)对于后述实施例2及比较例2的样品，分别在扩张前、扩张至内径为3mm后、及在人工血浆中浸渍28天后进行支架表面的扫描电子显微镜(sem)观察。
[0059]
(猪冠状动脉留置支架的观察)对于实施例2及比较例2的样品，在刚留置于猪冠状动脉后与留置于猪冠状动脉后的第28天，利用光学相干断层扫描仪(oct)对支架截面进行观察。
[0060]
(留置28天后的支架的回缩(recoil)率的评价方法)在oct观察中，在测定刚留置后的支架内腔面积(a)及留置28日后的支架内腔面积(b)的基础上，用下式计算相对于刚留置后的支架内腔面积的减少率(回缩率)。回缩率＝(a-b)/a
[0061]
[实施例1]将上述具有支架骨架的芯结构体在2ml的27m氢氟酸水溶液中，以100rpm浸渍并振荡。用水和丙酮对24小时后所抽出的支架充分地进行超声波清洗后，在减压下，于60℃干燥24小时，得到形成有第一防腐层(厚度为1μm)的芯结构体。利用cvd法在该结构体上形成厚度为100nm的派瑞林c层，形成第二防腐层。在所得到的结构体的表面上喷涂400μg的第一聚合物pcl作为第一覆盖层，并喷涂150μg的第二聚合物pdlla及100μg的西罗莫司作为第二覆盖层，得到图1所示的支架样品。
[0062]
[实施例2]将上述具有支架骨架的芯结构体在2ml的27m氢氟酸水溶液中，以100rpm浸渍并振荡。用水和丙酮对24小时后所抽出的支架充分地进行超声波清洗后，在减压下，于60℃干燥24小时，得到形成有第一防腐层(厚度为1μm)的芯结构体。利用cvd法在该结构体上形成厚度为500nm的派瑞林c层，形成第二防腐层。在所得到的结构体的表面上喷涂400μg的第一聚合物pcl作为第一覆盖层，并喷涂150μg的第二聚合物pdlla及100μg的西罗莫司作为第二覆盖层，得到图1所示的支架样品。
[0063]
[比较例1]将上述具有支架骨架的芯结构体(未氟化处理)作为支架样品。
[0064]
[比较例2]
将上述具有支架骨架的芯结构体在2ml的27m氢氟酸水溶液中，以100rpm浸渍并振荡。用水和丙酮对24小时后所抽出的支架充分地进行超声波清洗后，在减压下，于60℃干燥24小时，得到形成有第一防腐层(厚度为1μm)的芯结构体。在所得到的结构体的表面上喷涂400μg的第一聚合物pcl作为第一覆盖层，并喷涂150μg的第二聚合物pdlla及100μg的西罗莫司作为第二覆盖层，得到图7所示的支架样品。
[0065]
[比较例3]利用cvd法在上述具有支架骨架的芯结构体(未氟化处理)上形成厚度为500nm的派瑞林c层，形成第二防腐层。在所得到的结构体的表面上喷涂400μg的第一聚合物pcl作为第一覆盖层，并喷涂150μg的第二聚合物pdlla及100μg的西罗莫司作为第二覆盖层，得到图8所示的支架样品。
[0066]
针对上述实施例1、实施例2、比较例1、比较例2及比较例3，测定重量变化并将该结果示于表1，并且测定径向力残存率并将该结果示于表2(n＝5)。另外，浸渍前的样品的重量为5.92
±
0.32g，浸渍前的芯结构体的径向力为63.12
±
5.36n/mm。
[0067]
[表1]浸渍前后的支架样品的重量变化(重量残存率[％]) 浸渍前浸渍28天后(备注)实施例110099.1
±
1.3图1实施例210099.3
±
1.2图1比较例110079.5
±
2.9图6比较例210088.3
±
2.7图7比较例310088.7
±
2.6图8
[0068]
[表2]浸渍前后的支架样品的物性变化(径向力残存率[％]) 浸渍前浸渍28天后(备注)实施例110093.2
±
3.6图1实施例210094.0
±
2.8图1比较例110024.5
±
12.9图6比较例210081.2
±
4.2图7比较例310083.1
±
2.5图8
[0069]
与不具有防腐层2的样品(比较例2)及不具有防腐层1的样品(比较例3)相比，具有基于本发明的构成要素的样品(实施例1、实施例2)的重量变化及径向力变化均较小，由此暗示了通过第一防腐层及第二防腐层的双层构造可得到优异的耐腐蚀效果。另一方面，关于不具有任何防腐层的样品(比较例1)，确认到了伴随腐蚀的径向力的显著降低。
[0070]
对于实施例2、比较例2及比较例3，以与上述相同的方式，测定浸渍7天后、浸渍14天后、浸渍21天后及浸渍28日后的mg离子浸出率并将该结果示于表3(n＝5)。
[0071]
[表3]浸渍前后的支架样品的分解行为(mg离子浸出率[％]) 浸渍7天后浸渍14天后浸渍21天后浸渍28天后(备注)实施例20.1
±
0.10.5
±
0.21.1
±
0.21.2
±
0.4图1
比较例21.8
±
0.93.4
±
1.45.9
±
1.97.1
±
3.9图7比较例30.9
±
2.53.5
±
1.96.6
±
2.88.9
±
3.1图8
[0072]
与不具有防腐层2的样品(比较例2)及不具有防腐层1的样品(比较例3)相比，具有基于本发明的构成要素的样品(实施例2)的随时间变化的mg离子浸出量非常小，确认到由同时具有第一防腐层及第二防腐层所带来的协同效果发挥了主要作用。即，单独使用防腐层2或防腐层3中的任一种时，不可能得到实际用作生物可吸收支架时所需的耐腐蚀效果。
[0073]
对实施例2及比较例2的各样品进行扩张前、扩张后、人工血浆浸渍28天后的支架表面的sem观察，并将该结果示于图9～图14。图9～11示出了实施例2样品的扩张前(图9)、扩张后(图10)、在人工血浆中浸渍28天后(图11)的支架表面，图12～图14示出了比较例2样品的扩张前(图12)、扩张后(图13)、在人工血浆中浸渍28天后(图14)的支架表面。对实施例2样品而言，在扩张前、扩张后、人工血浆浸渍第28天的支架表面上没有观察到差异。另一方面，对比较例2样品而言，在人工血浆中浸渍28天后，观察到了以应力集中部为中心而进行的腐蚀。
[0074]
对于实施例2及比较例2的各样品，将其刚留置在猪冠状动脉后或留置28天后的冠状动脉截面的oct观察图像示于图15(实施例2，刚留置后)、图16(实施例2，留置28天后)、图17(比较例2，刚留置后)、图18(比较例2，留置后的第28天)。
[0075]
测定实施例2及比较例2的各样品在猪冠状动脉中留置28天后的支架的回缩率。根据留置前的支架的内腔面积，计算留置28天后的回缩率，并将该结果示于表4。
[0076]
[表4]留置后第28天的支架的回缩率[％] 留置28天后实施例213
±
4比较例225
±5[0077]
与本发明的范围外的样品(比较例2)相比，具有基于本发明的构成要素的样品(实施例2)的回缩率显著地小，这与至此为止的结果有关联性。
[0078]
由以上结果明显可知，对于抑制镁合金的腐蚀，延缓支架发明的机械强度的降低，第一防腐层及第二防腐层的复合功能是不可欠缺的。工业实用性
[0079]
本发明提供一种在由不含有稀土元素及铝且生物体安全性高的镁合金构成的芯结构体上设置了对延缓芯结构体的伴随加速腐蚀的机械强度的降低有效的第一防腐层及第二防腐层的支架，由此有助于医疗技术发展，因此工业实用性很大。
[0080]
如上所述，一边参照附图一边对优选的实施例进行了说明，但本领域技术人员根据本技术说明书和附图可容易地想到在显而易见的范围内的各种变更及修改。因此，可根据权利要求书将这样的变更及修改解释为属于发明的范围内。附图标记说明
[0081]
1：芯结构体(镁合金)；2：第一防腐层(氟化镁层)；3：第二防腐层(派瑞林层)；4：生物可降解树脂层；5：生物可降解树脂层(含药物)。