原藻病的新型治疗剂的制作方法

1.本发明涉及原藻病的新型治疗剂或预防剂。


背景技术：

2.无绿藻为藻类中的一种，由于二次失去叶绿体，因此无法进行光合作用。因此，由于是从外部接种能量源的异养生物，腐生性或寄生性地得到营养。栖息在全世界的土壤、植物表面、动物的消化器官内(宿主肠道菌群)、湖沼、污水等湿润环境下，也是感染人、动物的人畜共患病原体。
3.由无绿藻引起的传染病被称为原藻病，是感染狗、猫、家畜和人的人畜共患传染病。无绿藻传染病近年来作为新兴传染病而受到关注，其对策需要跨学科和国际合作。日本首例人原藻病在1983年被报道，其后变得随处可见。
4.无绿藻栖息于植物表面、土壤和湖沼等，因此认为由环境传染，而另一方面由于也通常存在于动物的消化道，因此也是机会性传染病的病原体。因此，作为从狗、猫这样的动物到奶牛的乳腺炎治病微生物，动物的原藻病已在包含日本在内的世界各地被报道。
5.狗和猫的原藻病引起皮肤的急性到慢性的炎症病原，进而也是播散到包含中枢神经在内的全身器官的致死性疾病。在猫的情况下，仅发现对皮肤的感染，感染途径多为皮肤的外伤。另一方面，对狗而言，认为多是更严重的播散性(深在性)原藻病。原藻病也被认为是机会性感染，认为随着由针对腹泻的抗菌药给予所致的菌丛失调症的发病、免疫抑制剂、抗癌药给予的使用频率的增加，发病容易增加。在免疫缺陷的情况下，还担心从皮肤感染转变为播散性。另外，牛的无绿藻性乳腺炎成为牛奶质量下降和人畜共患传染病的原因。如此，动物的原藻病已在工业动物和宠物动物中被视为问题，其防除法和治疗法的建立正成为当务之急。
6.作为原藻病的病原体而最周知的种类为魏氏无绿藻(prototheca wickerhamii)和饶氏无绿藻(prototheca zopfii)。魏氏无绿藻(prototheca wickerhamii)是人和小动物的最常见的病原体，饶氏无绿藻(prototheca zopfii)在人和小动物中引起散发性的原藻病。
7.作为抗真菌剂的两性霉素b(amb)、唑类已被用于该疾病的治疗，人、动物的治疗中的临床响应一般较弱。根据本发明人的以前的关于体内的对amb、庆大霉素(gm)、卡那霉素(km)和伊曲康唑(itz)的敏感性的研究表明，这些药剂对魏氏无绿藻(prototheca wickerhamii)和饶氏无绿藻(prototheca zopfii)这几株无效(非专利文献1)。
8.本发明人报告了使用无绿藻性牛乳腺炎分离株对卡那霉素(km)、庆大霉素(gm)、两性霉素b(amb)、伊曲康唑(itz)的敏感性(非专利文献2)。其结果，报道了作为乳腺炎的致病菌的饶氏无绿藻(prototheca zopfii)的基因2型(genotype 2)的药剂敏感性低，这是利用药剂难以治疗乳腺炎的原因之一。
9.现有技术文献
10.非专利文献
11.非专利文献1：sobukawa h等，in vitro susceptibility of ptototheca zofii genotypes 1and 2,med.mycol.2011；49:222-224
12.非专利文献2：rui kanou等,the journal of farm animal in infectious diease,vol.5,no.4,2016,p139-143


技术实现要素：

13.本发明的目的在于提供对由无绿藻所致的传染病有效的新型治疗剂或预防剂。
14.本发明人反复进行了深入研究，结果发现无绿藻对雷夫康唑表现出高敏感性，从而完成了本发明。本发明包含以下的方式。
15.[1]一种用于对原藻病进行治疗或预防的组合物，包含雷夫康唑或者其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物作为有效成分。
[0016]
[2]根据上述[1]所述的组合物，用于治疗或预防狗或猫所患的原藻病。
[0017]
[3]根据上述[1]所述的组合物，用于治疗或预防牛所患的原藻病(优选为无绿藻性牛乳腺炎)。
[0018]
[4]根据上述[1]所述的组合物，是用于治疗或预防人所患的原藻病的医药组合物。
[0019]
[5]根据上述[1]～[4]中任一项所述的组合物，其中，上述原藻病为由魏氏无绿藻(prototheca wickerhamii)引起的原藻病。
[0020]
[6]根据上述[1]～[4]中任一项所述的组合物，其中，上述原藻病为由饶氏无绿藻(prototheca zopfii)引起的原藻病。
[0021]
[7]一种用于对原藻病进行治疗或预防的组合物，包含雷夫康唑的前药(优选为磷雷夫康唑)或者其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物作为有效成分。
[0022]
[8]根据上述[7]所述的组合物，用于治疗或预防狗或猫所患的原藻病。
[0023]
[9]根据上述[7]所述的组合物，用于治疗或预防牛所患的原藻病(优选为无绿藻性牛乳腺炎)。
[0024]
[10]根据上述[7]所述的组合物，是用于对人所患的原藻病的治疗或预防的医药组合物。
[0025]
[11]根据上述[7]～[10]中任一项所述的组合物，其中，上述原藻病为由魏氏无绿藻(prototheca wickerhamii)引起的原藻病。
[0026]
[12]根据上述[7]～[10]中任一项所述的组合物，其中，上述原藻病为由饶氏无绿藻(prototheca zopfii)引起的原藻病。
[0027]
[13]一种原藻病的治疗方法，包括对患有原藻病的动物给予有效治疗量的雷夫康唑或者其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
[0028]
[14]根据上述[13]所述的治疗方法，其中，上述动物为狗或猫。
[0029]
[15]根据上述[13]所述的治疗方法，其中，上述动物为牛。
[0030]
[16]根据上述[13]所述的治疗方法，其中，上述动物为人。
[0031]
[17]根据上述[13]～[16]中任一项所述的治疗方法，其中，上述原藻病为由魏氏无绿藻(prototheca wickerhamii)引起的原藻病。
[0032]
[18]根据上述[13]～[16]中任一项所述的治疗方法，其中，上述原藻病为由饶氏
无绿藻(prototheca zopfii)引起的原藻病。
[0033]
[19]一种原藻病的治疗方法，包括对患有原藻病的动物给予有效治疗量的雷夫康唑的前药(优选为磷雷夫康唑)或者其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
[0034]
[20]根据上述[19]所述的治疗方法，其中，上述动物为狗或猫。
[0035]
[21]根据上述[19]所述的治疗方法，其中，上述动物为牛。
[0036]
[22]根据上述[19]所述的治疗方法，其中，上述动物为人。
[0037]
[23]根据上述[19]～[22]中任一项所述的治疗方法，其中，上述原藻病为由魏氏无绿藻(prototheca wickerhamii)引起的原藻病。
[0038]
[24]根据上述[19]～[22]中任一项所述的治疗方法，其中，上述原藻病为由饶氏无绿藻(prototheca zopfii)引起的原藻病。
[0039]
根据本发明，可提供一种用于对原藻病有效的治疗或预防的组合物。
具体实施方式
[0040]
以下，以例示的实施方式为例对本发明与本发明的实施中可以使用的优选的方法和材料一起进行说明，但本发明不限定于以下记载的方式。应予说明，文中只要没有特别说明，本说明书中使用的全部技术术语和科学术语就具有与本发明所属技术领域的本领域技术人员一般理解含义相同的含义。另外，与本说明书中记载的方式等同或同样的任意的材料和方法在本发明的实施中可以同样地使用。另外，与本说明书中记载的发明相关而在本说明书中被引用的所有发行物和专利例如作为表示本发明中可以使用的方法、材料等的内容而构成本说明书的一部分。
[0041]
本说明书中，使用“x～y”的表述时，以包含x作为下限并包含y作为上限的含义、或者包含x作为上限并包含y作为下限的含义使用。
[0042]
本说明书中，用于治疗或预防的组合物、或者与治疗方法或预防方法的相关内容中称为“雷夫康唑”时，以包含雷夫康唑、其药学上可接受的盐、水合物和溶剂合物的全部的含义使用。同样地，在本说明书中，称为“磷雷夫康唑”时，以包含磷雷夫康唑、其药学上可接受的盐、水合物和溶剂合物的全部的含义使用。
[0043]
本发明的一个方式是一种以用于患有原藻病的动物为目的的包含雷夫康唑作为有效成分的组合物(优选为医药组合物)。
[0044]
本发明的另一个方式是一种以用于患有由魏氏无绿藻(prototheca wickerhamii)引起的原藻病的动物为目的的包含雷夫康唑作为有效成分的组合物(优选为医药组合物)。
[0045]
本发明的另一个方式是一种以用于患有由饶氏无绿藻(prototheca zopfii)引起的原藻病的动物为目的的包含雷夫康唑作为有效成分的组合物(优选为医药组合物)。
[0046]
本发明的一个方式是一种以用于患有原藻病的动物为目的的包含雷夫康唑的前药、优选磷雷夫康唑作为有效成分的组合物(优选为医药组合物)。
[0047]
本发明的另一个方式是一种以用于患有由魏氏无绿藻(prototheca wickerhamii)引起的原藻病的动物为目的包含雷夫康唑的前药、优选磷雷夫康唑作为有效成分的组合物(优选为医药组合物)。
[0048]
本发明的另一个方式是一种以用于患有由饶氏无绿藻(prototheca zopfii)引起
的原藻病的动物为目的的包含雷夫康唑的前药、优选磷雷夫康唑作为有效成分的组合物(优选为医药组合物)。
[0049]
雷夫康唑被报告为一种对包含念珠菌属、曲霉菌属、隐球菌属的各种菌类病原体表现出抗菌活性的化合物。雷夫康唑为具有以下结构式(i)的唑系抗真菌化合物。
[0050][0051]
雷夫康唑的制造方法公开于例如organic process research&development 2009,13,716-728中，可以以上述公开为参考而进行制造。上述公开通过引用而作为本说明书的一部分。在制造时，本领域技术人员可以没有限制地适当利用该技术领域公知的技术。
[0052]
磷雷夫康唑是雷夫康唑的羟基被取代成磷酸单氧甲酯(phosphomonooxy methyl ester)而成的具有以下结构式(ii)的化合物。
[0053][0054]
磷雷夫康唑为雷夫康唑的前药，向动物、例如人给予时迅速转化为雷夫康唑。磷雷夫康唑的l-赖氨酸乙醇加合物现在已经作为治疗甲癣的医药品上市。磷雷夫康唑也可以适当利用该技术领域公知的技术进行合成。
[0055]
本发明的组合物所含有的雷夫康唑也可以为药学上可接受的盐。“药学上可接受的盐”是指由上述式(i)表示的化合物形成的所有非毒性的盐。作为适当的盐，例如，可以举出盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、硫酸盐等无机酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、山梨酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、邻苯二甲酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、苯磺酸盐等有机酸盐、铵盐等无机盐、钠盐、钾盐等碱金属盐、钙盐、镁盐等碱土金属盐、羧酸盐等酸性基团的盐、与甲基胺、乙基胺、环己基胺等低级烷基胺、二乙醇胺、三乙醇胺等取代低级烷基胺等有机碱的盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐等氨基酸盐，但不限定于此。
[0056]
本发明的组合物所含有的雷夫康唑另外也可以为由上述式(i)表示的化合物形成的水合物这样的含水产物和溶剂合物等。本说明书所使用的“水合物”这样的术语是指利用非共价键性分子间作用力而键合的进一步包含化学计量或非化学计量的量的水的化合物或其盐。本说明书所使用的“溶剂合物”这样的术语是指利用非共价键性分子间作用力而键合的进一步包含化学计量或非化学计量的量的溶剂的化合物或其盐。优选的溶剂为挥发性
的、无毒的、和/或微量的可允许向动物、优选人给予的溶剂。例如为水、乙醇等，但不限定于此。
[0057]
本发明的组合物所含有的磷雷夫康唑也可以为药学上可接受的盐。“药学上可接受的盐”是指由上述式(ii)表示的化合物形成的所有非毒性的盐。具体而言，可以举出与雷夫康唑的相关内容所记载的上述盐。
[0058]
本发明的组合物所含有的磷雷夫康唑还可以为由上述式(ii)表示的化合物形成的水合物这样的含水产物和溶剂合物等。水合物和溶剂合物为与上述相同的含义。优选的溶剂为挥发性的、无毒的、和/或微量的可允许向动物、优选人给予的溶剂。例如为水、乙醇等，但不限定于此。
[0059]
本发明的组合物作为有效成分而含有的磷雷夫康唑优选为磷雷夫康唑的l－赖氨酸乙醇加合物。
[0060]
本发明的组合物可以含有雷夫康唑的前药作为有效成分。雷夫康唑的“前药”包含“前药酯”和“前药醚”这两者。“前药酯”包含通过使用本领域技术人员公知的方法使上述式(i)表示的化合物的羟基与烷基、烷氧基或芳基取代酰化剂或磷酸化剂中的任一者反应，生成乙酸酯、新戊酸酯、碳酸甲酯、苯甲酸酯、氨基酸酯、磷酸酯、半酸酯(例如丙二酸酯、琥珀酸酯或戊二酸酯)等而形成的酯和碳酸酯。本说明书所使用的术语“前药醚”包含使用本领域技术人员公知的方法而制造的上述式表示的化合物的磷酸酯缩醛和o－葡萄糖苷这两者。
[0061]
前药是指通过体内例如血中的水解而转化为上述式(i)表示的母体化合物的化合物。
[0062]
本发明的组合物所含有的雷夫康唑的前药也可以为药学上可接受的盐。本发明的组合物所含有的雷夫康唑的前药另外还可以为水合物这样的含水产物和溶剂合物等。
[0063]
本发明的组合物所含有的前药优选为磷雷夫康唑，更优选为磷雷夫康唑－l-赖氨酸乙醇加合物。
[0064]
本发明的组合物除了雷夫康唑或雷夫康唑的前药中的任一化合物以外，也可以含有1种以上的药学上可接受的载体、以及其它适当的药剂、例如抗真菌剂。
[0065]
本说明书中使用的“药学上可接受的载体”这样的术语包含本领域技术人员已知的任意和所有的溶剂、分散介质、包衣剂、抗氧化剂、螯合剂、防腐剂(例如，抗菌剂)、表面活性剂、缓冲剂、浸透压调节剂、吸收延迟剂、盐、药物稳定剂、赋形剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、甜味剂、芳香剂、润滑剂、染料等和它们的组合。除了哪种载体与本发明的活性成分不相容的情况以外，都可以在本发明的组合物或治疗方法中使用。
[0066]
本说明书中使用的“有效治疗量”这样的术语是指向需要治疗的动物给予时足以产生治疗效果的量的雷夫康唑或雷夫康唑的前药(优选磷雷夫康唑)。有效治疗量根据对象和所治疗的疾病症状、对象的动物的体重和年龄、疾病症状的严重程度、给药方法等而不同，可以由该技术领域中的本领域技术人员而容易地确定。
[0067]
本说明书中所使用的对象的动物这样的术语是指需要治疗的动物，典型而言，为哺乳动物。例如是指灵长类(例如，人)、猫、狗、牛、绵羊、山羊、马、兔子、大鼠、小鼠、考拉等。在某种实施方式中，作为对象的动物优选为人、猫、狗或牛。
[0068]
给予本发明的组合物的对象为患有原藻病的动物。优选为患有由魏氏无绿藻
(prototheca wickerhamii)或饶氏无绿藻(prototheca zopfii)引起的原藻病的动物。
[0069]
包含雷夫康唑(上述式(i))或雷夫康唑的前药(例如，磷雷夫康唑(上述式(ii)))中的任一者的本发明的组合物可以按照用于医药组合物的配方的已知的方法进行配制。代表性的医药组合物可以包含上述药学上可接受的载体。这些载体的使用在该技术领域中已经周知。另外，用于制备包含活性成分的医药组合物的方法在该技术领域中已经周知。
[0070]
本发明的组合物可以以适于与使用目的对应的特定的给药途径的方式制剂化。给药途径例如有口服、非口服、静脉内、皮内、皮下、经皮、吸入、局部、经粘膜、直肠或滴眼给药，但不限定于此。本发明的组合物可以以固体形态或液体形态而制剂化。固定形态例如包含片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、散剂、栓剂、贴剂、软膏剂、霜剂、凝胶剂，但不限定于此。液体形态例如包含溶液剂、悬浮剂、乳浊剂、洗剂、喷雾剂，但不限定于此。本发明的组合物的给药通常使用口服给药、静脉给药、肌内给药或经皮给药，但不限定于此。
[0071]
调合成口服给药用的本发明的组合物可以为液体组合物物或固体组合物中的任一者。液体制剂可以使用水、二元醇、油、醇和类似于它们的物质等液体载体来制备组合物。对于片剂和胶囊剂等固体制剂，一般可以与硬脂酸钙等润滑剂一起含有粘合剂、崩解剂和类似于它们的辅料，并使用淀粉、糖、高岭土、乙基纤维素、碳酸钙和碳酸钠、磷酸钙、滑石、乳糖等固体载体来制备组合物。片剂和胶囊由于容易给药，因此是最有利的口服剂型。为了实现给药的容易性和给药量的均匀性，将组合物以单位剂型调合时特别有利。单位剂型中的组合物构成本发明的一个方式。
[0072]
本发明的组合物例如可以制备成贴剂、软膏剂、霜剂而用于经皮给药。贴剂可以为胶带剂或泥罨剂中的任一者，不限定于此，例如，可以通过将丙烯酸系粘接剂、橡胶系粘接剂或有机硅系粘接剂作为基材使用，并将雷夫康唑或雷夫康唑的前药作为有效成分配合于基材来制备。另外，按照常规方法，为了实现有效成分的稳定化、溶出性的控制、粘接性的控制，可以加入在贴剂中使用的添加剂。制备成软膏剂、霜剂时，可以使用疏水性基质(例如凡士林)、亲水性基质(例如，乳化剂、聚乙二醇)按照常规方法来制备。另外，可以加入该技术领域所使用的各种添加剂。此外，本发明的组合物也可以以凝胶剂、液剂、悬浮剂、喷雾剂等任一剂型使用，这些剂型的制备可以使用该技术领域中使用的材料和方法而进行。
[0073]
本发明的组合物例如也可以制成滴眼剂而用于滴眼给药。滴眼剂可以为水性滴眼剂、悬浮性滴眼剂、油性滴眼剂、眼用软膏剂、用时溶解滴眼剂中的任一剂型，这些剂型的制备可以使用该技术领域中使用的材料和方法而进行。
[0074]
本发明的组合物可以制备成注射用，可以采取水中0.85％的氯化钠或5％的葡萄糖等油性或水性载体中的悬浮液、溶液或乳液等形态。另外，可以含有悬浮化剂、稳定剂和/或分散剂等调合剂。可以通过添加缓冲剂和添加剂(生理食盐水或葡萄糖等)使溶液为等渗性的。为了进行静脉滴注给药，也可以将化合物溶解于醇/丙二醇或聚乙二醇。这些组合物也可以以优选添加了防腐剂的安培瓶内或多剂量容器内的单位剂型来提供。或者，有效成分可以为粉末形态以在给药前与适当的载体重构。
[0075]
本发明的组合物中的上述化合物的给药量根据疾病的种类、给药对象的症状、年龄、给药方法等而适当地选择。向人给予时，例如，如果为口服剂，则通常每1天10～5000mg、优选20～2000mg、更优选50～500mg、进一步优选100～200mg以1天1次～2次给药几周到几个月，根据情况，可以从几个月到1年连续或间歇地给药，但不限定于此。另外，向猫给予时，
例如，通常每1天2～1000mg、优选10～100mg、更优选20～40mg以1天1次～2次给药几天到几周，根据情况，可以从几个月到1年连续或间歇地给药，但不限定于此。向狗给予时，例如，通常每1天2～1000mg、优选10～500mg、更优选20～100mg以1天1次～2次给药几天到几周，根据情况，可以从几个月到1年连续或间歇地给药，但不限定于此。在用于治疗牛的无绿藻性乳腺炎的给药的情况下，例如，通常每1天10～10000mg、优选20～5000mg、更优选50～1000mg以1天1次～2次给药几天到几周，根据情况，可以从几个月到1年连续或间歇地给药，但不限定于此。
[0076]
本发明的组合物除了雷夫康唑或磷雷夫康唑以外，也可以含有其它抗真菌剂。作为其它抗真菌剂，可以举出纳他霉素、龟裂霉素、制霉菌素、两性霉素b、坎狄辛、哈霉素、表霉素、咪康唑、酮康唑、克霉唑、益康唑、奥莫康唑、联苯苄唑、布康唑、芬替康唑、异康唑、奥昔康唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑、氟康唑、福司氟康唑、伊曲康唑、艾沙康唑、泊沙康唑、伏立康唑、特康唑、阿巴康唑、阿巴芬净、特比萘芬、奈替芬、布替萘芬、阿莫罗芬、阿尼芬净、卡泊芬净、米卡芬净、环匹罗司、托萘酯或氟胞嘧啶，但不限定于此。虽然单独使用时有效性不充分，但可以优选举出卡那霉素(km)、庆大霉素(gm)、两性霉素b(amb)、伊曲康唑(itz)。因此，本发明的组合物除了雷夫康唑或雷夫康唑的前药(优选磷雷夫康唑)以外，还包含含有其它抗真菌剂的2种以上的有效成分的组合(配合剂)。
[0077]
本发明的组合物另外可以联合给药其它药剂用于联合疗法。联合给药包括二种药剂依次、同时或平行给药。可以联合给药的其它药剂可以举出上述的抗真菌剂。
[0078]
本发明另外包括包含将有效治疗量的雷夫康唑或雷夫康唑的前药(优选为磷雷夫康唑)向原藻病的动物、优选狗、猫、牛或人给予的用于治疗原藻病的方法。本发明另外包括包含与其它已知的药剂组合向患者给予的用于治疗原藻病的方法(联用)。其它药剂可以举出上述抗真菌剂。
[0079]
实施例
[0080]
以下，通过实施例对本发明进行具体说明，但本发明不限定于以下的实施例。
[0081]
使用魏氏无绿藻(prototheca wickerhamii)、饶氏无绿藻(prototheca zopfii)和prototheca blaskeae的临床分离菌株和环境分离菌株，测试它们对雷夫康唑的敏感性。
[0082]
(实施例1)分离菌株的制备
[0083]
对于魏氏无绿藻(prototheca wickerhamii)，从患有原藻病的狗、猫获得得到菌株(猫1株、狗2株)。对于饶氏无绿藻(prototheca zopfii)，得到无绿藻性牛乳腺炎分离菌株(基因型2，10株)和环境分离菌株(基因型1，10株)。对于prototheca blaskeae，得到无绿藻性乳腺炎分离菌株(1株)。对于饶氏无绿藻(prototheca zopfii)，对基因型1的构建菌株(sag20063
t
)和基因型2的构建菌株(sag2021
t
)也测试药物敏感性。
[0084]
分离菌株用酵母浸出粉胨葡萄糖(yeast extract-peptone-dextrose)琼脂培养基(ypd：1％酵母浸膏，2％蛋白胨，2％右旋糖，2％琼脂)保持，进行抗真菌敏感性试验。分离菌株对抗真菌剂伊曲康唑(itz，merck kga)和雷夫康唑(rvz，seren pharma)的敏感性使用微量液体稀释法(broth microdilution assay)并按照clsi m27-a3指南而进行。最小抑菌浓度(mic)在35摄氏度下培养72小时后进行测定。mic定义为诱导显著生长抑制(约50％以上的抑制)的最小浓度。作为对照，使用由atcc获得的近平滑假丝酵母菌(candida parapsilosis)atcc 22019进行clsi m27-a3测试的mic分析。将clsi m27-a3测试的各分离
菌株的mic的结果示于以下的表中。
[0085]
[表1]
[0086][0087]arvz:雷夫康唑；bitz:伊曲康唑cnobs：日本大学生物资源科学学院
[0088]
魏氏无绿藻(prototheca wickerhamii)的3个临床分离菌株的mic如下：伊曲康唑为4～＞32mg/l，与此相对，雷夫康唑为0.03mg/l。饶氏无绿藻(prototheca zopfii)的基因型1的11个分离菌株的mic如下：伊曲康唑为0.25～＞32mg/l，与此相对，雷夫康唑为0.03mg/l。饶氏无绿藻(prototheca zopfii)的基因型2的11个分离菌株的mic如下：伊曲康唑为4～＞32mg/l，与此相对，雷夫康唑为0.03～0.25mg/l。prototheca blaskeae的1个分离菌株的mic如下：伊曲康唑为32mg/l，与此相对，雷夫康唑为0.03mg/l。
[0089]
唑系药剂对作为对照(参照)菌株的近平滑假丝酵母菌(candida parapsilosis)atcc 22019的mic如下：伊曲康唑为0.125，雷夫康唑为0.03mg/l，落入clsi m27-a3分析的附件中记载的推荐范围内。
[0090]
这些结果表明雷夫康唑相对于无绿藻种的菌比伊曲康唑有效(换言之，防藻效果高)。另外，与卡那霉素(km)、庆大霉素(gm)、两性霉素b(amb)、伊曲康唑(itz)对作为无绿藻的魏氏无绿藻(prototheca wickerhamii)、饶氏无绿藻(prototheca zopfii)、prototheca blaskeae的效果的公知的结果相比，雷夫康唑也表现出强的活性。
[0091]
这些结果表明了雷夫康唑可以作为人和动物的原藻病的治疗中的首选药物的可能性。
[0092]
上述的详细记载仅对本发明的目的和对象进行说明，并非限定所附专利请求保护的范围。在不脱离所附的专利请求保护的范围的情况下，根据本说明书所记载的教导对所记载的实施方式的各种变更和取代对本领域技术人员而言是显而易见的。
[0093]
产业上的可利用性
[0094]
由本发明提供的包含雷夫康唑的组合物作为原藻病的治疗药物是有用的。