一种用于抗炎的药物组合物及其制备方法与流程

1.本发明涉及药物制剂技术领域，特别涉及一种用于抗炎的药物组合物及其制备方法。


背景技术：

2.急性胰腺炎是临床十分常见的急症，发病率逐年增高，也是严重危害人们身体健康的重要病种。尤其是重症急性胰腺炎，因起病急、病情重、变化多、治疗过程长、费用高、死亡率高，是一个世界性难题，长期以来急性胰腺炎的治疗分布在消化内科、急诊、外科、icu等多个，至今在急性胰腺炎诊疗领域没有获得基于大数据的研究成果。
3.乌司他丁系从新鲜人尿中提取的一种能抑制多种蛋白水解酶活力的糖蛋白溶液。乌司他丁在人体内不仅仅是一种酶抑制剂，同时还是参与细胞表达分泌调控的重要生理活性物质，在炎症等疾病状态下，参与炎症反应的调控，在机体遭遇重大打击，发生全身炎症反应时，减轻过度释放的炎症介质对机体组织造成的损失。乌司他丁在临床上用于急性胰腺炎、急性循环障碍的治疗，以及大中型手术期的器官保护和危重症中全身性炎症反应、多器官功能。
4.由于样品稳定性原因，上市的制剂产品为冻干粉针剂。冻干制剂使用前需要先复溶，配置过程有微生物污染的可能性，严重影响病人的治疗效果，并可能延误病人的最佳治疗时间。用于治疗急性炎症的药物，根据临床应用情况，应尽量设计接受度高的产品，接受程度立时可用液体》浓缩液》冻干制剂》冷藏液体》冷冻液体。目前虽有乌司他丁水针组合物专利(cn 101439181a)，但未有上市的水针产品。


技术实现要素：

5.发明目的：本发明提供一种用于抗炎的药物组合物及其制备方法。本发明的用于抗炎的药物组合物为乌司他丁水针剂，稳定性好且易于产业化。
6.技术方案：本发明所述的一种用于抗炎的药物制剂，包括10～30万单位/支的乌司他丁、0.5～1％的保护剂、0.1～0.4％的渗透压调节剂、0.1～0.4％的抗氧剂以及0.3～0.6％的缓冲盐。
7.本发明所述的用于抗炎的药物制剂，包含以下用量的各个组分：
8.原辅料用量百分比含量(w/v)/支乌司他丁10～30万单位保护剂0.5～1％渗透压调节剂0.1～0.4％抗氧剂0.1～0.4％缓冲盐0.3～0.6％
9.作为本发明的一种优选实施方式，所述保护剂选自甘露醇、蔗糖、精氨酸、聚乙二醇和吐温80中的一种或多种。
10.在一个具体实施方式中，保护剂为甘露醇。
11.作为本发明的一种优选实施方式，所述渗透压调节剂为氯化钠。
12.作为本发明的一种优选实施方式，所述抗氧剂选自亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、维生素c、酒石酸、柠檬酸、柠檬酸钠、依地酸二钠和依地酸钙钠中的一种或多种。
13.在一个具体实施方式中，抗氧剂为柠檬酸。
14.作为本发明的一种优选实施方式，所述缓冲盐选自醋酸盐或磷酸盐。
15.在一个具体实施方式中，缓冲盐为磷酸盐。
16.作为本发明的一种优选实施方式，所述的用于抗炎的药物制剂包括10～30万单位/支的乌司他丁、0.7～1％的保护剂、0.1～0.3％的渗透压调节剂、0.1～0.3％的抗氧剂以及0.4～0.5％的缓冲盐。
17.作为本发明的一种优选实施方式，本发明所述的用于抗炎的药物组合物为乌司他丁水针剂，所述水针剂包括以下组分：10～30万单位/支的乌司他丁、0.5～1％的保护剂、0.1～0.4％的渗透压调节剂、0.1～0.4％的抗氧剂以及0.3～0.6％的缓冲盐。
18.在某些实施方案中，本发明涉及乌司他丁水针剂为蛋白酶抑制剂的药物组合物，其中所述水针剂在40℃条件下放置6个月的有关物质小于2％。
19.本发明所述的用于抗炎的药物制剂的制备方法，包括以下步骤：
20.(1)按照处方称取解冻后的乌司他丁原料溶液；
21.(2)按照处方称取各辅料，加入到适量注射用水中，搅拌至完全溶解；
22.(3)将步骤(1)中的原料溶液加入步骤(2)中的辅料溶液中，搅拌均匀，调节ph值至4.0～6.0；
23.(4)加剩余量水至所需体积，搅拌均匀，得到乌司他丁水针剂。
24.本发明上述制备的乌司他丁水针剂需经过过滤除菌、灌封、包装，得到成品。
25.作为本发明的一种优选实施方式，步骤(3)中，采用盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节ph。
26.作为本发明的一种优选实施方式，所述盐酸溶液为1mol/l的盐酸溶液，所述氢氧化钠溶液为1mol/l的氢氧化钠溶液。
27.在一个实施方案中，乌司他丁约10万单位/支。
28.在一个实施方案中，乌司他丁约20万单位/支。
29.在一个实施方案中，乌司他丁约30万单位/支。
30.有益效果：(1)本发明的用于抗炎用的药物制剂是立时可用的乌司他丁水针剂，用前无需复溶，避免配置过程微生物污染的可能性，使用方便，稳定性好。(2)本发明提供的水针剂为蛋白酶抑制剂乌司他丁的水针组合物，解决了目前抗炎药物市场品种少、给药不方便等问题，通过本发明的实施，给患者多一种药物选择，解决现有药物价格昂贵、临床应用可接受程度不高的问题，满足临床治疗的需求。(3)本发明的乌司他丁水针剂，适宜规模化生产，有助于提供安全且有效的治疗。
附图说明
31.图1为乌司他丁的结构式；
32.图2为实施例与对比例的稳定性有关物质变化趋势图；
33.图3为实施例影响因素试验效价变化趋势图；
34.图4为实施例影响因素试验有关物质变化趋势图。
具体实施方式
35.本发明的具体实施方式仅进一步对本发明进行举例说明，不应被解释为对本发明的任何限制。
36.实施例1：按照表1的组分制备乌司他丁水针剂，实施例中的乌司他丁的原料来源为江苏艾迪药业股份有限公司制备。
37.表1实施例1处方组分表
38.成分用量(％，w/v)/支200支乌司他丁10万单位2000万单位甘露醇0.7％0.7％氯化钠0.3％0.3％柠檬酸0.3％0.3％磷酸二氢钠0.16％0.16％磷酸氢二钠0.24％0.24％注射用水至2ml400ml
39.制备工艺：
40.(1)按照处方称取解冻后原料溶液；
41.(2)按照处方称取各辅料，加入到适量注射用水中，搅拌至完全溶解；
42.(3)将“(1)中原料溶液”加入“(2)中辅料溶液”搅拌均匀，测定ph值，用适量1mol/l盐酸溶液或1mol/l氢氧化钠溶液调节ph值至4.0～6.0；
43.(4)加剩余量水至所需体积，搅拌均匀；
44.(5)过滤除菌、灌封、包装。
45.实施例2：按照表2的组分制备乌司他丁水针剂
46.表2实施例2处方组分表
47.成分用量(％，w/v)/支100支乌司他丁20万单位2000万单位甘露醇0.8％0.8％氯化钠0.2％0.2％柠檬酸0.3％0.3％磷酸二氢钠0.2％0.2％磷酸氢二钠0.3％0.3％注射用水至2ml200ml
48.制备工艺：
49.(1)按照处方称取解冻后原料溶液；
50.(2)按照处方称取各辅料，加入到适量注射用水中，搅拌至完全溶解；
51.(3)将“(1)中原料溶液”加入“(2)中辅料溶液”搅拌均匀，测定ph值，用适量1mol/l盐酸溶液或1mol/l氢氧化钠溶液调节ph值至4.0～6.0；
52.(4)加剩余量水至所需体积，搅拌均匀；
53.(5)过滤除菌、灌封、包装。
54.实施例3：按照表3的组分制备乌司他丁水针剂
55.表3实施例3处方组分表
56.成分用量(％，w/v)/支100支乌司他丁30万单位3000万单位甘露醇1.0％1.0％氯化钠0.1％0.1％柠檬酸0.1％0.1％磷酸二氢钠0.2％0.2％磷酸氢二钠0.3％0.3％注射用水至3ml300ml
57.制备工艺：
58.(1)按照处方称取解冻后原料溶液；
59.(2)按照处方称取各辅料，加入到适量注射用水中，搅拌至完全溶解；
60.(3)将“(1)中原料溶液”加入“(2)中辅料溶液”搅拌均匀，测定ph值，用适量1mol/l盐酸溶液或1mol/l氢氧化钠溶液调节ph值至4.0～6.0；
61.(4)加剩余量水至所需体积，搅拌均匀；
62.(5)过滤除菌、灌封、包装。
63.对比例1：按照表4的组分制备乌司他丁水针剂对比例1。
64.表4对比例1处方组分表
[0065][0066][0067]
工艺：
[0068]
(1)按照处方称取解冻后原料溶液；
[0069]
(2)按照处方称取各辅料，加入到适量注射用水中，搅拌至完全溶解；
[0070]
(3)将“(1)中原料溶液”加入“(2)中辅料溶液”搅拌均匀，测定ph值，用适量1mol/l盐酸溶液或1mol/l氢氧化钠溶液调节ph值至4.0～6.0；
[0071]
(4)加剩余量水至所需体积，搅拌均匀；
[0072]
(5)过滤除菌、灌封、包装。
[0073]
对比例2：按照表5的组分制备乌司他丁水针剂对比例2。
[0074]
表5对比例2处方组分表
[0075]
成分用量(％，w/v)/支100支乌司他丁10万单位1000万单位甘露醇0.7％0.7％氯化钠0.3％0.3％亚硫酸钠0.3％0.3％磷酸二氢钠0.16％0.16％磷酸氢二钠0.24％0.24％注射用水至2ml200ml
[0076]
制备工艺：
[0077]
(1)按照处方称取解冻后原料溶液；
[0078]
(2)按照处方称取各辅料，加入到适量注射用水中，搅拌至完全溶解；
[0079]
(3)将“(1)中原料溶液”加入“(2)中辅料溶液”搅拌均匀，测定ph值，用适量1mol/l盐酸溶液或1mol/l氢氧化钠溶液调节ph值至4.0～6.0；
[0080]
(4)加剩余量水至所需体积，搅拌均匀；
[0081]
(5)过滤除菌、灌封、包装。
[0082]
对比例3：按照表6的组分制备乌司他丁水针剂对比例3。
[0083]
表6对比例3处方组分表
[0084]
成分用量(％，w/v)/支100支乌司他丁10万单位1000万单位甘露醇0.7％0.7％氯化钠0.4％0.4％醋酸钠0.28％0.28％冰醋酸0.12％0.12％注射用水至2ml200ml
[0085]
制备工艺：
[0086]
(1)按照处方称取解冻后原料溶液；
[0087]
(2)按照处方称取各辅料，加入到适量注射用水中，搅拌至完全溶解；
[0088]
(3)将“(1)中原料溶液”加入“(2)中辅料溶液”搅拌均匀，测定ph值，用适量1mol/l盐酸溶液或1mol/l氢氧化钠溶液调节ph值至4.0～6.0；
[0089]
(4)加剩余量水至所需体积，搅拌均匀；
[0090]
(5)过滤除菌、灌封、包装。
[0091]
实施例4：批量放大试验
[0092]
实施例4(20000支)为实施例1(200支)的批量放大批次。
[0093]
表7实施例4处方组分表
[0094]
成分用量(％，w/v)/支20000支
乌司他丁10万单位20亿单位甘露醇0.7％0.7％氯化钠0.3％0.3％柠檬酸0.3％0.3％磷酸二氢钠0.16％0.16％磷酸氢二钠0.24％0.24％注射用水至2ml40l
[0095]
制备工艺：
[0096]
(1)按照处方称取解冻后原料溶液；
[0097]
(2)按照处方称取各辅料，加入到适量注射用水中，搅拌至完全溶解；
[0098]
(3)将“(1)中原料溶液”加入“(2)中辅料溶液”搅拌均匀，测定ph值，用适量1mol/l盐酸溶液或1mol/l氢氧化钠溶液调节ph值至4.0～6.0；
[0099]
(4)加剩余量水至所需体积，搅拌均匀；
[0100]
(5)过滤除菌、灌封、包装。
[0101]
实施例5：稳定性试验
[0102]
应用本发明实施例1～3、对比例1～3、实施例4制备得到的水针组合物进行40℃条件下稳定性考察，有关物质测定数据如下：
[0103]
表8 40℃条件稳定性试验结果表(总杂/％)
[0104][0105]
由结果可知，自制样品在40℃条件下放置6个月，实施例1～3、实施例4总杂虽略有增长趋势，但增长缓慢，表明实施例样品稳定性较好。对比例1～3总杂均有明显的增长趋势。现有的已上市的冻干粉针，杂质限度为2.0％(供试品溶液色谱图中各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的4倍(2.0％))，储存条件为密闭，阴凉干燥处保存。从表8的结果可以看出，实施例1～4，在40℃条件下放置6个月，总杂均未超过2.0％，可以预见稳定性已经等于或优于现有冻干粉针。另外，实施例4为实施例1批量放大后样品，样品稳定性与实施例1几乎无差异，说明样品批量生产后，仍能保持其良好的稳定性，本发明的水针组合物及制备方法易于产业化生产重现。
[0106]
对实施例1、实施例4进行影响因素试验。将样品分别置于高温(60℃)以及光照(4500
±
500lx)条件下放置10天，检测样品杂质含量，并与0天样品的效价与杂质含量进行对比。检测结果见下表。
[0107]
表9影响因素试验结果表
[0108][0109]
自制样品在高温60℃以及光照(4500
±
500lx)条件下放置10天后，总杂质有明显增加，表明样品对高温环境、光照条件均较敏感。提示样品储存应避免高温及强光条件。但从表8的结果可以看出，本发明的样品可以在40℃温度下，放置6个月，表明产品具有良好的稳定性。实施例1和实施例4，结果几乎无差异，说明批量放大对样品稳定性无影响。