具有用于测量血管压力变化的腔隙的无创伤堵闭系统的制作方法

1.本发明涉及用以递送用于治疗疾病的治疗剂的基于导管的堵闭系统和血管内方法。


背景技术：

2.静脉被设计成将血液从组织运送回心脏。这导致了相对于动脉的若干生理差异。这些特征中的关键是它们被配置成运送相对大量的低压血液。因此，相对于可比的动脉，它们往往具有更大的管腔和更少的肌肉和弹性组织。因此，静脉的暂时堵闭需要这样一种装置，其具有足够大直径来填充静脉通道，而不会在较弱的血管壁上施加高径向力。
3.最常见的堵闭装置是血管球囊。这些装置通过使用流体压力通过与操作者连通的管腔使柔性或半柔性膜膨胀来发挥作用。气囊膨胀到合适的尺寸通常通过荧光透视法监测，该方法通过注射精确量的对比流体来使气囊膨胀，随后通过输注对比剂团通过装置的输注管腔以确定血流是否持续。必须密切监测球囊体积，因为即使小程度的过度膨胀也会导致施加到血管壁的径向力。
4.在动脉网络中，使用球囊是常见的。动脉血管的结构具有厚的肌肉层和弹性纤维基质，允许装置的膨胀具有高度的可变性而不会破裂。
5.不同的是，当使用气囊时，静脉系统会呈现许多挑战。较大的静脉需要较大的球囊直径，使得精确控制膨胀具有挑战性。此外，静脉的弹性越弱且越小的结构对气囊施加的高径向力的抵抗力越来越弱。这进而导致血管破裂和夹层等并发症。
6.授予chomas的共有美国专利号9,770,319和9,968,740教导了若干种基于治疗导管的动态微型阀堵闭系统，其基于微型阀近侧和远侧的相对流体压力条件自动打开和关闭。这些堵闭系统提供了极好的堵闭，同时在血管壁上施加低径向力。然而，chomas中描述的系统不适于向使用者提供关于被治疗血管经受的加压或被治疗组织中的间质流体压力是否被克服的准确信息。特别地，间质流体包围血管并在血管上施加压力。肿瘤中的间质流体压力是生理参数，其对肿瘤的侵袭性、药物递送以及对治疗（诸如放疗和化疗）的响应具有明确的预测价值。间质流体压力相对于静脉内的血压通常地高，表明分子从间质流体流入静脉中的强烈倾向。因此，间质流体压力使静脉对治疗的吸收产生偏差。


技术实现要素：

7.无创伤的血管堵闭系统，包括具有近端、远端并限定在其近端和远端之间延伸的输注管腔的柔性管状构件、安装在远端处的直径可调的血管堵闭器以及至少一个压力传感器。
8.在一个实施例中，柔性管状构件包括可相对于外导管纵向移位的内导管。内导管限定具有远侧孔口的输注管腔，并且冲洗管腔至少部分地由外导管限定，并且优选地在内导管和外导管之间。
9.在一个实施例中，堵闭器连接到外导管和内导管中的每一者的远端，使得当内导
管相对于外导管在远侧方向上纵向移动时，堵闭器沿直径收缩成细长的卵形递送构型，其尺寸适于穿过血管，并且当内导管相对于外导管在近侧方向上纵向移动时，堵闭器沿直径扩展成适于跨血管壁延伸的堵闭构型。扩展的堵闭构型在堵闭器内限定腔室。堵闭器具有流体不可渗透的近侧部分和流体可渗透的远侧部分，该远侧部分允许堵闭器远侧的血管和腔室之间的流体连通。
10.根据该系统的一个方面，堵闭器的结构形成为具有低径向力的柔性编织细丝的微型阀，该微型阀将不会对其展开的血管壁过度加压。在编织结构的近侧部分上提供了流体不可渗透的膜。编织结构的远侧部分被流体可渗透的涂层或覆盖物覆盖。
11.根据该系统的实施例，第一压力传感器定位在堵闭器的腔室内。由于腔室和血管之间的流体连通，第一压力传感器适于实时感测血管中的压力。此外，因为第一压力传感器通过流体可渗透膜与血管隔离，所以第一压力传感器不会受到发生在输注管腔的远侧孔口处的湍流的影响，如下面进一步描述的。
12.在治疗剂递送期间，压力读数可用于确认装置的放置，并确认装置尖端远侧的血管中没有侧支流动。侧支流动是当静脉或动脉功能受损时、通过小血管的扩大和血管与邻近部分的重新布线建立血液循环的情况。重要的是，不存在侧支流动，以确保通过装置的输注管腔输注的流体治疗剂将到达器官中的目标组织，而不会被重新引导至非目标组织。从动脉侧到静脉侧的压力梯度变化是由血管内在流动方向上的容积差异引起的。动脉侧的容积小于静脉侧，从而导致血液从动脉流向静脉时压力下降。当静脉堵闭时，压力的特性增加是组织腔隙没有侧支化的指示器，因为侧支流动将提供血液流动的替代路径并且将防止压力增加。
13.根据该系统的另一方面，第二压力传感器定位在堵闭器直径近侧。第一和第二压力传感器之间的梯度可以直接确定血管中的压力相对于全身压力何时增加。两个传感器的存在允许实时计算这种梯度。
14.根据该系统的另一方面，致动手柄设置在内导管和外导管的近端处以实现其相对位移。另外，在手柄处设置有与内导管流体连通的第一端口，用于将第一流体递送到输注管腔中并流出到血管中。第二端口也设置在手柄处、与外导管流体连通，用于通过冲洗管腔将第二流体递送到腔室中，并从堵闭器的流体可渗透的远侧部分递送出。
15.根据一种方法，该系统根据已知的程序前进到器官的目标血管。在优选的方法中，在递送构型中，通过静脉系统跟踪该装置。第一和/或第二压力传感器用于获得全身参考压力。致动手柄以相对于外导管缩回内导管，并且由此将堵闭器在静脉内展开成堵闭构型，其中堵闭器具有扩展直径的蹲伏卵形形状。当静脉内的血流压力对堵闭器的远侧施加力时，堵闭器堵闭静脉流动。
16.血液通过流体可渗透涂层或覆盖物填充堵闭器的腔室。替代地，通过冲洗管腔输注流体以填充腔室并流出进入血管中，从而将腔室和血管置于流体连续性中。然后，堵闭器腔室内的第一压力传感器能够对堵闭器远侧上的血管提供恒定的压力监测。
17.然后，通过输注管腔并且从远侧孔口输注治疗剂，超过堵闭器。在监测压力的同时进行治疗的输注，从而允许使用者确定是否经历了过压以及器官组织内的组织液压力是否被克服。治疗的输注可以在装置尖端附近的流体中产生局部涡流。虽然如果传感器放置在装置尖端处、这可能会妨碍输注期间压力的准确读数，但是通过将传感器放置在腔室内，可
以保护传感器免受这种涡流的影响。堵闭器远侧部分中的孔隙或渗透性允许腔室和远侧血管腔隙之间的流体连通。在输注期间，由于远侧膜中的孔隙，远侧脉管系统和腔室中的压力平衡。然而，这些孔隙足够小以阻尼由远侧尖端产生的湍流，从而允许第一传感器的稳定压力读数。稳定的压力读数允许准确识别堵闭器动脉侧处的压力。
18.位于扩展堵闭器近侧的第二传感器可以用于监测输注期间的全身压力。使用来自第一和第二传感器的数据，可以更直接地确定堵闭器远侧的压力相对于全身压力何时增加。两个传感器的存在允许实时计算压差，而单个基于尖端的传感器需要在装置展开和随后的注射之前确定系统参考点。
19.然后，在输注治疗剂期间，监测静脉的动脉侧（来自第一压力传感器）和回流静脉侧（来自第二压力传感器）之间的压力梯度。如果梯度识别出在远侧上的较高的压力，这表明还没有组织腔隙的侧支化，因为侧支流动将提供血液流动的替代路径，并将阻止这种压力梯度。在监测压力的同时进行治疗的输注，允许使用者确定是否经历过压以及组织内的组织液压力是否被克服。
20.另外，根据该方法的一个方面，可以以将产生血管压力梯度的流速输注治疗剂，该血管压力梯度增加通过静脉和毛细血管系统的治疗扩散速率。给定测量的压力梯度，可以应用停留函数来优化治疗剂向组织中的扩散。停留函数的停留时间将取决于治疗剂和所测量的压力梯度。测量的压力梯度越大，治疗剂最佳扩散到组织中所需的停留时间越短。
21.堵闭器可以在停留持续时间内保持在血管内扩展，直到治疗已经被输注并且治疗吸收发生，而不会在静脉血流中被冲走。然后，致动近侧手柄以使堵闭器收缩，并且然后从解剖结构中移除该系统。
附图说明
22.图1是本文实施例中描述的无创伤堵闭系统的透视图。
23.图2是图1的系统的远侧的放大示意性侧视图，示出了用于引导至目标血管的直径减小构型的堵闭器。
24.图3是类似于图2的视图，示出了堵闭器处于用于阻断目标血管的扩大直径构型。
25.图4是使用该系统的方法的流程图。
具体实施方式
26.参照下面的描述，术语“近侧”和“远侧”是参照装置的使用者来定义的，其中术语“近侧”更靠近使用者的手，且术语“远侧”更远离使用者，诸如在使用期间进一步位于患者体内。
27.本文描述的设备和方法涉及使用系统将治疗剂注射到与器官的患病组织（例如肿瘤）连通的主血管中。例如，待治疗的肿瘤可以是实体肿瘤。在一些情况下，肿瘤可以是癌性肿瘤，诸如仅作为示例的胰腺癌、肾癌、肝癌、肺癌或子宫癌特有的肿瘤。
28.如本文所述，治疗系统用于通过将治疗靶向输注到组织区域来向实体肿瘤中提供治疗剂。治疗剂在相对高的压力下被注射到由一个或多个供给血管提供服务的器官区域或组织的其他限定区域中。
29.现在转到图1和图2，示出了无创伤血管堵闭系统10。系统10包括具有近端14和远
端16的柔性管状构件12。管状构件12限定在其近端和远端之间延伸的输注管腔18。直径可调的血管堵闭器20安装在管状构件的远端16处。该系统还包括至少一个压力传感器22、24，其位置和功能如下所述。
30.在一个实施例中，柔性管状构件12包括可在外导管32内伸缩前进的内导管30。内导管30具有近端34和远端36，并且外导管32也具有近端38和远端40。输注管腔18优选地被限定为穿过内导管30并通向远侧轴向孔口84，并且单独的冲洗管腔42优选地被限定在内导管和外导管之间的环形空间中。替代地，冲洗管腔可以延伸穿过内导管30和外导管32中的任一者的壁。
31.根据该系统的优选方面，致动手柄50设置在内导管30和外导管32的近端34、38处，以实现其相对位移。致动手柄50包括静止构件52和可移动构件54，诸如可相对于静止构件纵向移位的滑块。静止构件52设有侧端口56，并且应变消除器58将外导管32的近端38连接到静止构件52。侧端口56与外导管32流体连通。可移动滑块54联接到内导管30。海波管60围绕内导管34的近端同轴插入，以提供对内导管的机械支撑。滑块54的近端限定输注端口62，该输注端口62流体联接到内导管30的近端34。致动手柄50还包括可释放的锁64，该锁64当被致动时可以将可移动构件54和静止构件62固持在相对固定的纵向位置中。手柄50还可以包括显示器66和相关联的存储器和逻辑，以允许显示从第一和第二传感器22、24读取的实时和/或存储的压力数据，以及从传感器22、24读取的压力之间的计算关系，诸如两者之间的梯度。显示器附近的按钮68允许逻辑和显示器的致动以及贯穿各种逻辑功能的循环。
32.堵闭器20是微型阀，其包括细丝70的编织结构。细丝70的近端联接到并且优选地刚性地固定到外导管32的远端40，并且细丝70的远端联接到并且优选地刚性地固定到内导管30的远端36。这种微型阀装置的编织阀部分的一般结构在共同拥有的美国专利号8,696,698和9,770,319中有详细描述，这两个专利在此通过援引并入本文。内导管30相对于外导管32的纵向位移导致微型阀在适于引导到血管中的展开位置的较小直径的第一细长卵形构型（图2）和适于堵闭血管的较大直径的第二蹲坐卵形构型（如图3所示）之间移动。也就是说，在第一和第二构型两者中，微型阀都是卵形构型，并且在其最大直径区域处具有关于纵向中心轴线a和正交于微型阀中心轴线a的平面p的大致对称形状。应当认识到，堵闭器可以移动通过第一和第二构型，以及它们之间的任何尺寸的构型，以最佳地适合在其中使用该堵闭器的血管。手柄50上的锁64可以有助于在治疗处理期间将堵闭器20固持在期望的尺寸构型中。系统10可以在第一细长构型中通过穿过内导管30的输注管腔18插入的导丝（未示出）前进到血管中的展开位置。堵闭器20的内部限定腔室82。
33.根据堵闭器20的一个方面，在编织结构的近侧部分74上设置有流体不可渗透的膜72。用于不可渗透膜的合适材料包括弹性天然和人造橡胶、硅树脂、苯乙烯、烯烃、共聚酯、聚氨酯和聚酰胺。根据堵闭器的另一方面，在编织结构的远侧部分78上提供了流体可渗透的涂层或覆盖物76。用于流体可渗透涂层76的合适材料包括弹性体天然橡胶和人造橡胶、硅树脂、苯乙烯、烯烃、共聚酯、聚氨酯和聚酰胺，它们被加工成以便具有微观或宏观尺度的穿孔、通道、孔或纤维而不是连续的形态。这可以通过物理穿孔技术、通过静电纺丝或熔融纺丝纤维、通过包含可可以加工期间去除以留下孔或空隙的可溶性组分、以及通过添加开孔发泡剂或其他合适的技术来实现。涂层或覆盖物76可包括置于细丝70的外表面上、细丝的内表面内或其组合内的材料。涂层或覆盖物76可以仅在细丝之间延伸。涂层或覆盖物76
可以在细丝上自由漂浮，或者可以刚性地固定到细丝。涂层或覆盖物76可以通过浸涂、喷涂、缝合、结合应用或其他合适的技术来施加。流体可渗透材料76可以是由穿孔或孔隙80制成可渗透的不可渗透材料。如下所述，流体可渗透材料可形成有间隙或开口80，其提供满足流体可渗透性要求的可渗透性。孔隙、穿孔、间隙、开口等（以下统称为“孔隙”80）在流体可渗透材料内可以以一定的几何形状布置。孔隙的总横截面积应当足够大，以便有助于测量生理反应和输注压力，同时阻尼短持续时间的湍流。最优选地，孔隙应当以径向对称的方式布置，以便维持装置均匀的径向弯曲性质。
34.由于内导管和外导管之间的冲洗管腔与近侧输注端口流体连通，压力传感器可以驻留在该空间内，并且只要近侧输注端口被密封（产生与导管的远侧尖端连通的封闭压力腔室），压力传感器仍然监测在远侧尖端处经历的压力。该腔室内的传感器响应性由冲洗管腔的横截面积和传感器与最远孔隙之间的长度决定。压力响应时间的延迟随着横截面积的增加和长度的减小而减小。例如，具有横截面积为0.5 mm2的冲洗管腔和位于距远侧孔隙100 cm的传感器的装置将需要2
‑
5秒来响应和稳定压力的变化；然而，具有横截面积为0.5 mm2的冲洗管腔和位于距远侧孔隙50 cm的传感器的装置将需要1
‑
3秒来响应和稳定压力的变化；并且具有横截面积为2 mm2的冲洗管腔和位于距远侧孔隙100 cm的传感器的装置将需要0.1
‑
0.5秒来响应和稳定压力变化。因此，传感器的接近度由意图监测的生理反应的持续时间来控制。例如，治疗剂的输注可以在一段时间内施用。对于在几秒钟内发生并具有瞬时压力变化的输注，传感器应当放置在具有足够横截面积的空间内，并且与远侧孔隙相距足够短的距离，以便监测在一秒钟（或更短）内发生的压力变化。此外，过滤器远端处的孔应当足够小，并且具有相对低的横截面积，使得当传感器在0.2
‑
1秒的时间范围内响应时，0.01
‑
0.2秒量级的压力波动被阻尼。
35.在一个实施例中，第一压力传感器22安装在腔室82内。第一压力传感器22可以安装在内导管30的在堵闭器内延伸的部分的外壁上（如图所示）上，安装在细丝编织物的内部部分上，或位于腔室内的另一结构上。堵闭器20的远侧部分78上的材料覆盖物或涂层76必须具有足够的流体可渗透性，使得当堵闭器定位在流体填充的血管中并且腔室82填充有流体时，腔室和远侧血管腔隙两者都将受到相同的压力条件。因此，第一压力传感器22可以准确地感测目标血管的远侧血管腔隙中的堵闭器外部的流体压力条件。然而，流体可渗透材料76实现足够的屏障作用，以阻尼在治疗性输注期间在输注管腔的孔口84处产生的湍流及其压力效应，从而避免在堵闭器的内部腔室处引起压力不稳定，并因此对获得目标血管的远侧血管腔隙的准确压力读数产生随之发生的有害影响。
36.根据该系统的另一个优选方面，第二压力传感器24优选定位在堵闭器20的近侧。第二压力传感器24适于感测和监测全身压力。第二压力传感器24也与第一压力传感器22结合使用，以确定压差；即确定远侧血管腔隙压力何时高于全身压力以及高出多少。
37.第一和第二传感器22、24的使用允许实时计算跨堵闭器20的压力梯度。作为替代方案，第一压力22可以单独用于通过在跨血管壁打开堵闭器20之前获得参考或基线压力读数来确定压力梯度。然后将来自第一压力传感器22的后续压力读数与基线压力进行比较，以确定梯度。梯度的使用描述如下。
38.现在转到图4，根据使用该系统的方法，根据已知的程序，在100处在第一细长构型中使系统的远端前进到器官的目标血管。以这种方式，系统10可以通过导丝通过静脉系统
被追踪到预期位置。目标血管优选为从器官接收血液回流供应的静脉。举例来说，器官可以是肝脏且目标血管可以是隐静脉，或者器官可以是胰腺且目标血管可以是门静脉。可以通过相关联的目标血管类似地治疗其他器官，优选地，其中目标血管是静脉。
39.然后致动手柄50，以使内导管30相对于外导管32移动，并在102处扩展堵闭器20的直径，以使堵闭器的外表面与血管壁并置。可以操作手柄锁64以在血管内固定堵闭器20的堵闭构型（尺寸和形状）。当静脉内血流的动脉侧压力向堵闭器的远侧施加力时，堵闭器20阻断静脉流，这促使堵闭器进入打开的扩展构型。
40.血液可以通过流体可渗透的涂层或覆盖物的孔隙80开始填充堵闭器20的腔室82。附加地或替代地，诸如盐水或类似冲洗流体的流体可以从第二端口56被输注通过冲洗管腔42且注入到堵闭器的腔室82中。由于堵闭器远侧部分78中的孔隙80，堵闭器不必在冲洗流体的压力下膨胀；相反，冲洗流体旨在将第一传感器22置于与位于堵闭器外部的血液持续流体接触。一旦在104处存在流体连续性，则在106处，可以在第一传感器处实时感测堵闭器20外部和通过孔隙的压力。优选地获得血管的基线压力读数。
41.然后，在108处，通过输注管腔18并从内导管的远侧孔口84输注治疗剂，超出堵闭器20。在监测堵闭器远侧和任选地堵闭器近侧的血管中的压力的同时，治疗的输注继续进行。从输注管腔的孔口输注治疗可以在系统远侧尖端附近的流体中产生局部涡流。在现有系统中，这些涡流可能会妨碍输注期间对血管条件的准确压力监测。与此不同的是，在腔室内并被流体可渗透材料屏蔽的第一压力传感器22受到保护免受阻碍准确监测的涡流的有害影响。堵闭器远侧部分的孔隙或渗透性允许腔室和远侧血管腔隙之间的流体连通。在输注期间，由于远侧膜中的孔隙，远侧脉管系统和腔室中的压力平衡。然而，这些孔隙足够小并且在几何形状上被布置成以便阻尼由远侧尖端产生的湍流，从而允许通过嵌入式第一传感器进行的稳定压力读数。稳定（非湍流）压力读数允许准确识别堵闭器动脉侧处的压力。另外，位于扩展的堵闭器20与血管壁相遇处近侧的第二传感器24可以用于在110处实时监测输注期间的全身压力。该准确的压力数据可用于确定器官组织内的压力条件；即是否存在过压条件和/或器官组织内的间质流体压力是否被克服。
42.第二传感器24将被堵闭器20的不可渗透部分完全屏蔽而不受湍流影响。因此，它监测来自心跳、呼吸和其他生理现象引起的生理压力变化。这些来自生理现象的变化发生在100毫秒到几秒的时间帧内。远侧第一传感器22还测量来自生理现象的变化，以及治疗和湍流的输注。湍流发生在非常短的时间帧内，并且可以基于参考第二传感器24的更平滑的压力分布来进行滤波。虽然远侧堵闭器20几何形状的多孔性质物理上“预过滤”了原本将会出现在第一传感器22周围的来自湍流的大部分噪声，但是在该方法的一个实施例中，可以预期来自生理现象的噪声也会降低。由于心跳、呼吸和记录在近侧第二传感器24上的其他生理现象引起的测量压力的变化可以从远侧第一传感器22的测量值中减去，从而仅留下与输注相关联的压力变化。根据该方法，对从第一和第二传感器22、24接收的压力数据的数据处理使用滤波函数来减去湍流数据（短时间帧压力变化）和减法函数来去除由于更广泛的生理变化引起的变化。滤波算法产生压力读数，该压力读数仅由治疗剂通过输注管腔的输注产生。
43.此外，来自第一和第二传感器的实时数据允许更直接地确定堵闭器远侧的压力何时相对于全身压力增加；即当第一传感器感测到比第二传感器更高的压力时，如在110处确
定的。
44.在治疗剂的输注期间，在112处，静脉的动脉供给（来自第一压力传感器）和回流静脉侧（来自第二压力传感器）之间的计算梯度允许监测治疗的进展。
45.如果梯度在远侧上识别出较高的压力，则这表明还没有组织腔隙的侧支化，因为侧支流动将提供血液流动的替代路径，并将阻止这种压力梯度。在监测压力的同时进行治疗的输注，从而允许使用者确定是否经历过压以及组织内的组织液压力是否被克服。
46.根据具有该系统的方法的另一方面，治疗剂可以以将会产生血管压力梯度的流速通过该装置输注，该血管压力梯度增加通过静脉和毛细血管系统的治疗扩散速率。
47.为了理解这一优点，有必要理解驻留在血液或其他流体内的分子基于血管内的流体和周围组织之间的压差而过滤通过血管。在动脉侧中，血管内的压力通常高于周围的间质压力。这种正压梯度迫使分子离开毛细血管床的动脉端并进入组织中。当血液行进通过动脉血管时，压力下降，从而降低正压梯度，直到不存在梯度，并且压力介导的分子通过血管的过滤停止。在毛细血管床的静脉侧上存在负梯度，从而导致分子重吸收回到静脉侧毛细血管中并进入体循环中。从动脉侧到静脉侧的压力变化是在流动方向上血管内容积不同的结果；动脉侧具有小于静脉侧的容积，从而导致血液在从动脉流向静脉时压力下降。
48.当静脉由于堵闭器20跨静脉的扩展而变得被阻塞时，血流停止。血液，其是主要由水组成的不可压缩的流体，然后平衡到动脉侧压力。
49.由此产生的压力变化增加经历到周围组织（包括静脉血管）的正压梯度的血管的容积。这允许材料从血管向外扩散到整个组织容积。这种效应发生在通常具有负压梯度的组织中，在负压梯度中，流体和分子通常将会从组织中过滤到脉管系统中。因此，对动脉侧和静脉侧两者的组织治疗得以实现。扩散穿过血管壁并进入组织中的持续时间和程度可以通过堵闭器保持在扩大的第二构型的持续时间来控制。可以通过将一个或多个附加体积的流体注射到堵闭器远侧的静脉网络中来进一步调节压力。例如，可以向血管中注射一次或多次盐丸剂注射，以修改对治疗剂的吸收。
50.更具体地，该系统在就位时用于感测堵闭器远侧的血管容积中的压力。这允许确认该容积中的压力相对于基线压力增加。然后，通过输注管腔将治疗剂输注到血管容积中。根据停留函数，堵闭器在血管内以扩展构型保持打开，该停留函数识别最佳扩散穿过血管壁的参数。例如，停留函数可以取决于治疗剂（例如，分子的大小和分子与血管壁的相互作用）和所测量的压力梯度。保持其他参数恒定，测量的压力梯度越大，治疗剂最佳扩散到组织中所需的时间越少。治疗剂的停留时间使治疗剂驻留在目标脉管系统内的时间最大化，或者换句话说，使堵闭器打开，直到血管血液中的治疗剂浓度接近零，并且周围目标组织中的治疗剂浓度增加到来自剂量的最大可用性。由于堵闭器阻塞血流，这一时间取决于组织的代谢需求。在大多数情况下，在组织发生缺血性损伤之前，堵闭器可保持就位长达30分钟。通过使用部分或全部替代目标组织的氧气和营养需求的输注物，可以增加持续时间。举例来说，这种输注物包括含氧盐水或磷酸盐缓冲溶液、林格氏溶液、细胞生长培养基（诸如rpmi、mem（最小必需培养基）和dmem）、以及静脉糖溶液（诸如5%葡萄糖溶液）。考虑到周围组织的代谢需要，由来自压力传感器的分子质量和正压梯度测量预测的治疗分子的扩散速率可用于计算给定停留时间的治疗扩散深度。由于毛细血管通常停留在距离给定组织体积不超过100微米的地方，因此可以计算停留时间，以确保治疗剂完全渗透到该深度。
51.在从血管到周围组织的生理压差为10
‑
30 mmhg下，小分子（诸如阿霉素）的典型扩散速率约为0.2
‑
1微米/秒量级，从而允许药物在2
‑
8分钟内扩散通过100微米的组织体积。在10
‑
30 mmhg的生理压差下，较高分子量的生物蛋白基试剂（诸如，免疫球蛋白g（igg））具有0.0002微米/秒量级的低得多的扩散速率，从而导致60分钟的扩散时间来完全穿透100微米的组织体积。随着压差的增加，扩散速度也增加。
52.可以使用各种模型来计算分子通过组织的扩散速率。大多数这样的模型是基于菲克扩散定律，其中扩散是响应于浓度梯度而发生的，浓度梯度表示为由于位置变化而引起的浓度变化。分子运动或通量j的局部规则由菲克第一扩散定律给出：其中，通量j [cm
‑
2 s
‑1]与扩散率 [cm2/s]和浓度负梯度[cm
‑
3 cm
‑1] or cm
‑4]成正比。
[0053]
然后，可以通过在一个空间维度上考虑稳态迁移来估计分子渗透的距离，其中c（x）是作为距离x的函数的浓度，c（0）=c0是源浓度，并且x是距源的距离，使得当，。假设一级吸收动力学，具有kuc的吸收速率，那么对于扩散主导的迁移，，其中其中，d为扩散率，并且d
p
为特性穿透距离。计算浓度（co）接近0需要多长时间，即，使得治疗剂已经扩散出血管并进入周围组织中。因此，扩散迁移可用于计算治疗剂的迁移速率，并全部或部分地确定堵闭器在输注后保持打开扩展构型以便将治疗剂适当地吸收到目标组织中的后续停留时间。
[0054]
众所周知，分子的迁移会受到压力梯度的影响。对于基于血管和间质组织之间压差的具有一级动力学的对流主导的迁移，该等式可应用于dp = u/ku，其中u是流体速度。如前所述，计算浓度（co）接近0需要多长时间，即，使得治疗剂已经扩散出血管并进入周围组织中。因此，来自第一和第二传感器122、124的测量的压力梯度可用于计算治疗剂的迁移速率，并全部或部分地确定堵闭器在输注后保持在打开扩展构型以便将治疗剂适当地吸收到目标组织中的后续停留时间。
[0055]
还可以考虑、测量、评估、修改诸如渗透压的其他因素，并将其用于确定治疗剂的迁移速率，并全部或部分地计算堵闭器在输注后保持打开扩展构型以便将治疗剂适当地吸收到目标组织中的后续停留时间。
[0056]
另外，可以预期的是，诸如扩散、压力梯度和/或渗透压的因素可以结合两个更多的因素来使用，以计算在输注后堵闭器将保持在打开扩展构型以便将治疗剂适当地吸收到目标组织中的停留时间。
[0057]
一旦停留时间完成并且治疗剂的剂量已经被递送114，在116处不递送附加的治疗剂。然后在118处致动近侧手柄50，以使堵闭器20收缩，并且然后在120处从患者体内移除该系统。
[0058]
根据与现有方法基本相似的另一种方法，所使用的系统包括第一（单个）压力传感
器（并且没有第二压力传感器）。所有操作都可以类似地执行，除了在确定压力梯度时，代替来自第二传感器的恒定实时全身压力监测（通过该监测来比较来自第一传感器的实时的感测到的远侧血管容积压力），在将堵闭器跨血管壁扩展之前，利用第一压力传感器测量基线压力，并将其用作用于确定梯度的比较器。
[0059]
本文已经描述和说明了用于通过血管将治疗剂血管内递送到组织（诸如，器官）的系统和方法的实施例。虽然已经描述了本发明的特定实施例，但是这并不意味着本发明局限于此，因为这意图是本发明在本领域允许的范围内是广泛的，并且说明书同样被阅读。因此，认识到该系统和方法既可以应用于人也可以应用于动物。此外，虽然已经提供了器官和疾病状态的示例，但是这些列表并不意味着是排他性的，并且这些系统和方法旨在用于它们将具有治疗效用的任何地方，与任何这样的器官、疾病状态以及现在已知的或此后发现或开发的任何合适的治疗剂相关联。此外，柔性管状构件可以是满足所要求保护的装置的需要的任何导管布置，即允许治疗剂通过和堵闭器的致动。此外，虽然已经描述了优选的堵闭器，但是也可以使用其他堵闭器来组装系统并实现本文描述的方法。因此，本领域技术人员将会理解，在不偏离所要求保护的范围的情况下，可以对所提供的发明进行其他修改。