一种指导高血压治疗方案的用途的制作方法

1.本发明涉及一种检测血钙浓度的用途，用于指导受试个体(男性高血压患者)接受降压治疗方案以降低脑卒中发生风险，属于医药学领域。


背景技术：

2.脑卒中位列全球致死性疾病原因的第2位，仅次于缺血性心脏病。而在我国，脑血管疾病导致的死亡已超过癌症，位列居民疾病死因第1位。因此，预防与控制脑血管疾病的意义重大。高血压是脑卒中的首要危险因素，与血压正常者相比，高血压患者脑卒中发生风险增加3～4倍。血压水平与脑血管病发病和死亡的风险之间存在密切的因果关系。一项对全球61个人群随访12年(平均)、合计约100 万人的前瞻性观察研究的荟萃分析显示，收缩压或舒张压与脑卒中事件的风险呈连续、独立的正相关关系。血压从115/75到185/115mmhg，收缩压每升高20 mmhg或舒张压每升高10mmhg，脑血管并发症发生的风险成倍增加。
3.高血压是可以控制的疾病，通过长期、规范的降血压治疗可以减轻心脑肾等靶器官损害(如脑卒中、心脏病、慢性肾脏病)，改善患者的生存质量。高血压的主要治疗目标就是最大限度地降低心血管并发症(包括脑卒中)的发生与死亡的总体危险。降压药物与叶酸的联合治疗具有靶器官保护作用，对于一般高血压患者，降压目标是140/90mmhg以下，对于合并糖尿病或肾病的患者，血压应在可耐受的情况下酌情降至更低一点水平。随机对照研究表明，控制血压可以有效预防心脑血管事件发生，延缓病程进展，降低全因死亡。
4.但是在真实世界(现实医疗环境)中，由于高血压患者个体间存在各种差异，如遗传或家族史背景、年龄及性别、体重、基础状态或合并的其它病理状况等，使得每个患者对药物治疗的反应性并不一样，包括远期疗效的差异。因此，对于高血压患者而言，不仅血压控制达标(140/90mmhg以下)这一项指标影响其预后，可能还有其它因素的存在，但我们对此知之甚少。如何对高血压患者接受长期降压药物与叶酸的联合治疗后的结局(如脑卒中发生风险的大小)有一个较客观的判断，从而为患者制定具有针对性的预防治疗措施，是一个值得探讨的问题。
5.钙是人体内最主要的微量元素之一，在骨骼发育、维持血管功能、细胞内信息传递和内分泌方面具有重要作用。血钙主要指血清钙或血浆钙，根据是否与蛋白结合又分为结合钙和离子钙，发挥生理作用的是离子钙。钙通过血液循环供应身体各个组织，人体内血钙浓度是相对稳定的，一般范围在2.25～2.75mmol/l，过高或过低都会对机体产生危害。研究显示，高血钙与颈动脉内膜厚度增加、颈动脉钙化和动脉血栓形成存在一定相关性，本发明人在研究中意外发现基线(治疗前)血钙浓度较高时男性高血压患者接受降压药物与叶酸治疗(而不是单纯降压药治疗)后脑卒中发生风险较小，因此血钙浓度可以用来指导临床上男性高血压患者个体化治疗方案的制定和选择，是对现有技术方案的一种改进。


技术实现要素：

6.本发明所要解决的技术问题是克服现有临床应用降压药预防脑卒中存在的获益不确定性或技术上的不足，为男性高血压患者是否接受血管紧张素转换酶抑制剂降压药与叶酸类物质的联合治疗(达到更有效预防脑卒中目的)提供指导和建议。
7.本发明通过对“中国脑卒中一级预防试验(csppt)”研究的事后分析，发现基线血钙浓度的某个切点值与男性高血压患者接受血管紧张素转换酶抑制剂降压药物与叶酸类物质联合治疗后脑卒中发生风险大小相关联。这意味着可将实验室检测血钙浓度作为指导高血压患者是否接受血管紧张素转换酶抑制剂降压药物与叶酸类物质的联合治疗的新用途，即通过治疗前检测男性高血压患者血钙浓度，提示患者是否应该接受血管紧张素转换酶抑制剂降压药物与叶酸类物质的联合治疗以获得更佳的脑卒中预防效果，从而指导个体化用药，或者为患者提出加强预防的警示。
8.一方面，本发明提供了血钙浓度作为提示受试个体是否应用血管紧张素转换酶抑制剂降压药物与叶酸类物质联合治疗的用途。
9.根据本发明的具体实施方案，本发明中，所述受试个体为男性高血压患者。
10.根据本发明的具体实施方案，本发明中，来自受试个体的样本中血钙浓度较高，则该受试个体接受血管紧张素转换酶抑制剂降压药物与叶酸类物质的联合治疗后脑卒中发生风险相对较低。
11.根据本发明的具体实施方案，本发明中，检测血钙浓度的方法可以是本领域中已知的任何可行的方法，包括但不限于原子吸收分光光度法、染料结合法、滴定法、钙离子选择性电极法。
12.根据本发明的具体实施方案，本发明中，当基线血钙浓度≥2.43mmol/l时，则提示受试个体接受血管紧张素转换酶抑制剂降压药物与叶酸类物质的长期联合治疗后脑卒中发生风险相对较低，建议受试个体接受血管紧张素转换酶抑制剂降压药与叶酸类物质的联合治疗。
13.本发明中，血管紧张素转换酶抑制剂降压药物是一种抑制血管紧张素转化酶活性的化合物，包括但不限于依那普利、苯那普利、地拉普利、赖诺普利、培哚普利、卡托普利等。在本发明中，优选依那普利。
14.叶酸类物质是是一种水溶性维生素，在本发明中叶酸类物质选自叶酸、5
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甲基四氢叶酸、甲酰四氢叶酸、亚叶酸或左亚叶酸钙。
15.另一方面，本发明还提供了一种用于指导受试个体降压药物与叶酸类物质的联合治疗的检测系统(检测装置)，该检测系统包括：
16.检测单元，该检测单元包括检测血钙浓度的试剂；
17.分析单元，该分析单元用于对检测单元的检测结果进行分析，指导受试个体是否应该接受血管紧张素转换酶抑制剂降压药物与叶酸类物质的联合治疗。
18.根据本发明的具体实施方案，本发明用于指导受试个体是否接受血管紧张素转换酶抑制剂降压药物与叶酸类物质联合治疗的检测系统，是根据来自受试个体的样品中血钙浓度的高低，来提示该受试个体是否应该接受血管紧张素转换酶抑制剂降压药物与叶酸类物质的联合治疗。其中，当来自受试个体的样品中血钙浓度较高，则该受试个体接受血管紧张素转换酶抑制剂降压药物与叶酸类物质的联合治疗后脑卒中发生风险相对较低。
19.在本发明的具体实施方案中，本发明用于指导受试个体是否应该接受血管紧张素转换酶抑制剂降压药物与叶酸类物质联合治疗的检测系统中，所述分析单元进行分析评估时按照以下操作进行：
20.男性高血压患者的基线血钙浓度≥2.43mmol/l时，与基线血钙浓度 <2.43mmol/l的情况相比，其接受血管紧张素转换酶抑制剂降压药物与叶酸类物质联合治疗后脑卒中发生风险相对较低。
21.本发明所述的用于指导受试个体接受血管紧张素转换酶抑制剂降压药物与叶酸类物质的联合治疗的检测系统，可以是虚拟装置，只要能实现所述检测单元以及分析单元的功能即可。所述的检测单元可以是包括各种检测试剂、试剂盒或检测仪器；所述的数据分析单元可以是任何可以实现对检测单元的检测结果进行分析处理而得出长期降压作用效果的运算仪器、模块或是虚拟设备，例如可以是预先按照上述指导原则将血钙浓度及其对应个体是否应该采纳血管紧张素转换酶抑制剂降压药物与叶酸类物质的联合治疗制定成便于对照查阅的数据图表，将检测单元的检测结果对照该数据图表即能得出受试个体是否接受血管紧张素转换酶抑制剂降压药物与叶酸类物质联合治疗。
22.另一方面，本发明还提供了一种指导受试个体接受血管紧张素转换酶抑制剂降压药物与叶酸类物质的联合治疗的方法，该方法包括：检测个体(可以是来自受试个体的样品)的血钙浓度；根据个体的血钙浓度高低，来提示受试个体是否接受血管紧张素转换酶抑制剂降压药物与叶酸类物质的联合治疗。
23.综上所述，本发明将检测血液血钙浓度作为指导男性高血压患者接受血管紧张素转换酶抑制剂降压药物与叶酸类物质的联合治疗的新方法和用途，并为临床实践中高血压患者的脑血管疾病个体化预防提供依据。
具体实施方式
24.实施例1csppt男性患者血钙浓度与不同降压治疗后脑卒中发生风险的研究(一)方法：
25.1、中国脑卒中一级预防研究(csppt)：
26.csppt是一项随机双盲对照试验，于2008-2013年在中国安徽省和江苏省实施，共纳入20702名男、女性高血压患者，年龄45～75岁，高血压定义为坐位收缩压≥140mmhg和/或舒张压≥90mmhg。患者以1：1的比例随机分配至2个治疗组之一：“依叶组”患者每日口服1片复方依那普利叶酸片(含10mg依那普利和0.8mg叶酸)，“依那普利组”患者每日口服1片10mg依那普利，每个患者服药时间不少于4年；对患者每3个月进行一次随访，记录血压、服药情况，评估药物不良反应和治疗依从性，确认有无终点事件发生；试验期间允许患者同时使用其他抗高血压药物(主要是钙通道阻滞剂或利尿剂)，但不允许使用b族维生素。主要疗效指标(主要终点)为首次症状性脑卒中发生，次要疗效指标(次要终点)包括心血管事件复合终点(心肌梗死 脑卒中 心血管病导致的死亡)、首次缺血性脑卒中、首次出血性脑卒中等。研究结果表明，与依那普利组比较，依叶组首次症状性脑卒中发生风险减少21％。
27.2、csppt卒中事件与基线血钙浓度关系的事后分析：
28.选择来自csppt队列、基线入组时检测了血钙浓度的受试者，共计19 644 名，分别在两个治疗组中，疗效指标设定同上述csppt。
29.实验室检测：(1)在基线和退出访问时收集患者血样，送至广州国家肾脏疾病临床研究中心实验室，使用全自动生化分析仪(beckman coulter)测量血钙、血糖、血脂、肝肾功能、叶酸、维生素b12等。(2)血钙浓度检测：1)取得待测个体血液样本，静置4h后，常温、6000转离心5分钟，取上清。2)血钙检测：采用钛黄比色法测定血钙含量为总血钙(测定值)，采用溴甲酚红紫测定白蛋白浓度，并用佩恩公式校正总血钙(测定值)得到总血钙(修正值)，具体为：总血钙(修正值)(mmol/l)＝总血钙(测定值)(mmol/l) 0.018
×
[40-白蛋白浓度(g/l)]。
[0030]
数据分析：本项研究主要考察患者经过单一血管紧张素转换酶抑制剂降压药物或血管紧张素转换酶抑制剂降压药物与叶酸的联合治疗后脑卒中风险下降与基线血钙的关系。根据基线血钙浓度四分位数q1～q4比较各分位人群的基线特征。用t检验或x2检验比较体特征的差异，用logistic或线性回归模型来评估基线血钙浓度二分位(分割值为2.43mmol/l)时与不同降压药物治疗后主要或次要疗效指标之间的关联，混杂因素包含年龄、性别、体重指数、吸烟、饮酒、血压、空腹血糖、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇等；血钙浓度与其它参数的交互作用通过将交互作用项纳入多变量矫正模型进行检验。p<0.05被认为具有统计学意义，所有统计分析使用r软件(版本3.4.3)。
[0031]
(二)结果分析：
[0032]
本研究的中位疗程为4.5年，统计分析结果见下表1-2。
[0033]
分析发现，在依那普利组的男性受试者中，与基线血钙水平较低的两个分位(合并)相比，血钙较高的两个分位(合并后为≥2.43mmol/l)的患者首发脑卒中风险更高(见表2)。
[0034]
表1血钙水平对依那普利组男、女性患者治疗后首发卒中风险的影响
[0035][0036]
*根据基线的年龄、性别、体重指数、吸烟、饮酒、白蛋白校正的钙、磷酸盐、总胆固醇、高密度脂蛋白、甘油三酯、肌酐、空腹血糖、总同型半胱氨酸、mthfr基因型、收缩压、舒张压和是否服用降压药、受试阶段平均收缩压和舒张压进行调整。
[0037]
但是，如果将依叶组(依那普利 叶酸联合治疗)与依那普利组进行比较，我们发现在男性患者中，基线血钙水平较高(≥2.43mmol/l)时依叶组患者首发脑卒中风险显著低于依那普利组(3.0％vs 6.5％，hr＝0.45,95％ci:0.33-0.63, p<0.001)，在校正模型(校正各种干扰因素)中该结果仍具有非常显著差异；而在女性患者中，基线血钙水平较高(≥2.43mmol/l)时，单用依那普利与依那普利 叶酸治疗对降低首发卒中风险无显著差异。此外，对全部患者(不分性别)进行分析，发现血钙≥2.43mmol/l时单用依那普利组与依叶组(依那普利 叶酸联合治疗)对降低首发卒中风险亦无显著差异。
[0038]
表2修正基础血钙水平对叶酸治疗亚组(性别)首发卒中风险的影响
[0039][0040]
*根据基线的年龄、性别、体重指数、吸烟、饮酒、白蛋白校正的钙、磷酸盐、总胆固醇、高密度脂蛋白、甘油三酯、肌酐、空腹血糖、总同型半胱氨酸、mthfr基因型、收缩压、舒张压和是否服用降压药、受试阶段平均收缩压和舒张压进行调整。
[0041]
综合以上结果，我们得出如下结论：当男性高血压患者基线(治疗前)血钙浓度≥2.43mmol/l时，与单纯血管紧张素转换酶抑制剂降压药物治疗相比，血管紧张素转换酶抑制剂降压药物与叶酸类物质的联合治疗可使脑卒中发生风险降低更为显著。因此，当临床上检测发现男性高血压患者基线血钙浓度≥ 2.43mmol/l时，建议对患者采用血管紧张素转换酶抑制剂降压药物与叶酸类物质的联合治疗，它比单纯的降压治疗更有利于降低脑卒中发生风险。