一种醋酸阿比特龙软胶囊及其制备方法与流程

1.本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种醋酸阿比特龙软胶囊及其制备方法。


背景技术：

2.醋酸阿比特龙(abiraterone acetate)为一种白色至灰白色、不吸湿的结晶性粉末。醋酸阿比特龙是阿比特龙前体药物，一种17α
‑
羟化酶/c17,20
‑
裂解酶(cyp17)的选择性不可逆抑制剂。该酶可在睾丸和肾上腺组织中表达并通过17α羟化作用和c17,20键的裂解分别催化孕烯诺龙和孕酮向睾酮前体、dhea和雄烯二酮的转化。阿比特龙可以抑制cyp17的活性从而阻止睾丸、肾上腺和肿瘤中的睾酮合成。前列腺癌是一种雄激素依赖疾病，在控制前列腺癌的发展中睾酮的抑制是一个关键的药理工具。醋酸阿比特龙的化学结构如下式1所示：
[0003][0004]
醋酸阿比特龙作为一种亲脂性化合物，其辛醇
‑
水分配系数为5.12(logp)，芳族氮的pka为5.19，几乎不溶于水(0.01mg/ml)，且渗透压差，为bcs四类药物，口服吸收时的生物利用率极低。
[0005]
原研药zytiga醋酸阿比特龙片剂(规格250mg)由比利时janssen
‑
cilag international n.v.开发，非活性成分包括：胶体二氧化钛、交联羧甲基纤维素钠、一水合乳糖、硬脂酸镁、微晶纤维素、聚维酮和十二烷基硫酸钠。在美国被批准与与泼尼松合用，治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mcrpc)。原研药zytiga口服生物利用度非常低(小于10％)，每天给药剂量高达1000mg，但仅有小于10％的药物能够发挥药效。
[0006]
原研药zytiga的处方信息说明，必须在空腹时服用，并且在服药之前至少2小时内和服药后至少1小时内不应摄入食物，说明食物对醋酸阿比特龙吸收有很大影响，市售制剂要求仅能在餐前特定时间段服用。zytiga说明书强调醋酸阿比特龙与食物一起给予时，阿比特龙的全身性暴露量增加。具体地，在醋酸阿比特龙与低脂肪膳食(7％脂肪、300卡路里)一起给予时，阿比特龙cmax和auc0‑
∞
分别增加约7倍和5倍；在醋酸阿比特龙与高脂肪膳食(57％脂肪、825卡路里)一起给予时，阿比特龙cmax和auc0‑
∞
分别增加约17倍和10倍。虽然醋酸阿比特龙口服治疗晚期前列腺癌效果良好，但其溶解性低、渗透压差的特性给制剂开发带来了严重困扰。
[0007]
专利cn106687112a提供了一种改良型醋酸阿比特龙制剂，通过控制原料药醋酸阿比特龙的粒径，使得一种阿比特龙的单位剂型，其中500mg剂量的单位剂型与1000mg剂量
zytiga在空腹状态的健康男性受试者中生物等效、生物利用度提高1倍。虽然该制剂剂量缩减500mg，但仅将醋酸阿比特龙进行粉碎，控制粒径在较小范围，以利于溶出和吸收，并未能增加醋酸阿比特龙对胃肠道上皮细胞的渗透性，口服生物利用度仍然很低，且粉碎后导致醋酸阿比特龙比表面积过大，增大了醋酸阿比特龙氧化的风险。
[0008]
专利cn102961358b涉及一种醋酸阿比特龙液体胶囊，包括胶囊壳和内容物，其特征在于：所述内容物由醋酸阿比特龙、溶剂、单脂肪酸甘油酯和抗氧剂组成：所述溶剂选自：甘油脂肪酸双酯、甘油脂肪酸三酯、1，2
‑
丙二醇和它们的混合物。但该液体胶囊内容物中含有丙二醇在储存过程中可以从内容物中挥发，致使内容物中丙二醇含量会严重降低，导致阿比特龙析出，可能产生重大的质量问题。
[0009]
专利文献cn107278152a涉及一种醋酸阿比特龙复合物、其制备方法及包含它们的药物组合物，其包括5
‑
40重量％的醋酸阿比特龙、5
‑
80重量％的聚乙烯己内酰胺
‑
聚乙酸乙烯酯
‑
聚乙二醇接枝共聚物、0.1
‑
50重量％的脱氧胆酸钠。该复合物可降低食物作用放弃空腹服药要求，最高可使口服生物利用度提高5倍，但其复合物制剂制备工艺复杂。
[0010]
专利文献cn110538150a本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种含有醋酸阿比特龙的药物组合物及其制备方法和应用。所述药物组合物包括：活性成分：醋酸阿比特龙；辅料：至少一种油相，至少一种乳化剂，和至少一种乳化剂。本发明所提供的药物组合物口服后遇胃肠道在胃肠蠕动下自发分散形成o/w型纳米乳。所形成的纳米乳粒径小，增加了肠道上皮细胞的穿透性，可显著提高药物生物利用度。与微乳相比，自乳化溶液稳定性更高，可以满足长期保存的要求。本发明的药物组合物含量稳定。与原研药zytiga相比，餐前餐后差异显著降低；还可以进一步将所述药物组合物制备成胶囊剂，所述胶囊剂性质稳定。但该专利中所用到助乳化剂乙醇、丙二醇等在储存过程中可以从内容物中发挥，致使内容物中乙醇或丙二醇含量会严重降低，可能会造成在长期储存过程中阿比特龙会析出。
[0011]
综上所述可见，醋酸阿比特龙存在溶解性低、渗透压差的特性，通过将醋酸阿比特龙进行粉碎，控制粒径在较小范围，未能显著地解决其口服生物利用度差的问题，而将醋酸阿比特龙制备成液体胶囊，从理论上可以明显提高醋酸阿比特龙的口服生物利用度，消除食物影响，但其液体胶囊中内容物组成丙二醇或乙醇易挥发，可能会造成在长期储存过程中阿比特龙会析出。


技术实现要素：

[0012]
针对现有技术存在上述问题，本发明的目的是提供一种可显著提供醋酸阿比特龙口服吸收生物利用度、降低个体间变异性、消除了食物影响的软胶囊制剂。
[0013]
本发明提供的技术方案：
[0014]
一种醋酸阿比特龙软胶囊，包括内容物和胶囊壳，其特征在于，所述内容物包含活性成分醋酸阿比特龙、辛酸癸酸单双甘油酯、吐温80、司盘80和丁基羟基茴香醚。
[0015]
优选的所述内容物的总体积，所述醋酸阿比特龙的浓度在60
‑
100mg/ml之间；
[0016]
和/或
[0017]
所述醋酸阿比特龙的质量占所述药物内容物的总质量的6
‑
10％。
[0018]
优选的，所述辛酸癸酸单双甘油酯的质量占所述药物内容物的总质量的60
‑
77％。
[0019]
更优的，所述内容物包括：所述醋酸阿比特龙的质量占所述药物内容物的总质量
的6
‑
10％，所述辛酸癸酸单双甘油酯的质量占所述药物内容物的总质量的60
‑
77％。
[0020]
优选的，所述吐温80的质量占所述药物内容物的总质量的6
‑
15％。
[0021]
优选的，所述司盘80的质量占所述药物内容物的总质量的7
‑
19％。
[0022]
更优的，所述醋酸阿比特龙的质量占所述药物内容物的总质量的6
‑
10％，所述辛酸癸酸单双甘油酯的质量占所述药物内容物的总质量的60
‑
77％，所述吐温80的质量占所述药物内容物的总质量的6
‑
15％，所述司盘80的质量占所述药物内容物的总质量的7
‑
19％。
[0023]
优选的，所述丁基羟基茴香醚的质量占所述药物内容物的总质量的0.01％
‑
0.1％。
[0024]
优选的，所述胶囊壳由软胶囊材质组成，其组成包括：明胶、水、甘油、山梨醇山梨坦溶液mdf85，各组分比例为1:0.74:0.35:0.35。
[0025]
更优的，所述内容物包括：所述醋酸阿比特龙的质量占所述药物内容物的总质量的6
‑
10％，所述辛酸癸酸单双甘油酯的质量占所述药物内容物的总质量的60
‑
77％，所述吐温80的质量占所述药物内容物的总质量的6
‑
15％，所述司盘80的质量占所述药物内容物的总质量的7
‑
19％，所述丁基羟基茴香醚的质量占所述药物内容物的总质量的0.01％
‑
0.1％。
[0026]
更优的，一种醋酸阿比特龙软胶囊，包括内容物和胶囊壳，所述内容物包括：所述醋酸阿比特龙的质量占所述药物内容物的总质量的6
‑
10％，所述辛酸癸酸单双甘油酯的质量占所述药物内容物的总质量的60
‑
77％，所述吐温80的质量占所述药物内容物的总质量的6
‑
15％，所述司盘80的质量占所述药物内容物的总质量的7
‑
19％，所述丁基羟基茴香醚的质量占所述药物内容物的总质量的0.01％
‑
0.1％；所述胶囊壳由软胶囊材质组成，其组成包括：明胶、水、甘油、山梨醇山梨坦溶液(mdf85)，各组分比例为1:0.74:0.35:0.35。
[0027]
本发明还公开了一种制备上述所述的醋酸阿比特龙软胶囊的制备方法，该方法包括：1)化胶：将处方量的甘油、山梨醇山梨坦和水加入化胶桶中，开启搅拌，待桶内温度升至75
‑
80℃，物料混合均匀后，加入处方量明胶后，同时抽真空至
‑
0.05～
‑
0.06mpa，保持负压搅拌25
‑
35min后，打开灌顶呼吸器至真空消失，在55
‑
60℃保温脱气，待用；2)内容物制备：醋酸阿比特龙溶解于加热至50℃的辛酸癸酸单双甘油酯、吐温80、司盘80和抗氧剂的混合溶液中，搅拌均匀，待用；3)制丸：采用软胶囊机进行制丸；4)干燥。
[0028]
其中，如上述所述阿比特龙软胶囊，以醋酸阿比特龙计，单次口服剂量为36
‑
60mg。
[0029]
本发明还公开了一种醋酸阿比特龙软胶囊在制备药物制剂中应用；
[0030]
优选地，在制备治疗前列腺癌的药物制剂中的应用；
[0031]
更优选，所述前列腺癌自转移去势抵抗性前列腺癌和转移性高风险去势敏感型前列腺癌中的一种或两种。
[0032]
本发明所提供的内容物的辅料可作为疏水性、难溶解或易水解药物的载体。口服后遇胃肠道蠕动下自发分散形成o/w型乳滴，其增加了肠道上皮细胞的穿透性，可增加药物溶解，促进吸收，可显著提高药物生物利用度，并将内容物直接装入软胶囊中，可以满足长期稳定保存的要求。
[0033]
本发明所述的含醋酸阿比特龙的软胶囊，至少具有如下性质中的一种：
[0034]
1)将醋酸阿比特龙制成软胶囊，增加药物溶解，与水混合可迅速地自发形成澄明
度高、性质稳定的乳滴；
[0035]
2)在室温储存，质量稳定可控，且在加速6月内，质量优于专利cn110538150a实施例1；
[0036]
3)专利cn110538150a的内容物处方中含有丙二醇和乙醇，随着储存时间的延长，丙二醇和乙醇中可能会穿透囊壳而挥发掉，降低药物的溶解度，导致醋酸阿比特龙沉淀，本专利将成功避免此问题，更易于储存；
[0037]
4)与原研药zytiga相比，餐前餐后差异显著降低，降低了个体间变异性；
[0038]
5)与原研药zytiga相比，醋酸阿比特龙软胶囊空腹口服后，在消化道上无需经过原研药zytiga的溶出步骤，口服生物利用度提高至12.5倍；
[0039]
6)处方中各成分均为常规辅料，易获得，且制备工艺简单，产品质量稳定，易于商业化生产。
[0040]
溶剂的确定
[0041]
阿比特龙软胶囊制剂是由阿比特龙软胶囊的内容物和软胶囊壳组成，需要同时研究内容处方，首先确定自研制剂的溶剂。本次试验研究阿比特龙软胶囊的内容物中原料药在在各种溶剂中溶解情况。本次试验分别取纯化水、乙醇、castor oil(蓖麻油)、capmul mcm(辛酸癸酸单双甘油酯)、氢化蓖麻油、中链甘油三酯各10g，研究醋酸阿比特龙(api)在这些溶剂中溶解情况，详见表1。
[0042]
表1.醋酸阿比特龙的溶解情况
[0043][0044]
由表1可知，
①
醋酸阿比特龙在乙醇、蓖麻油、辛酸癸酸单双甘油酯中溶解度较高，但乙醇作为溶剂时，在室温放置24小时后有大量晶体析出；在中链甘油三酯中仅溶解3％(25℃)，在氢化蓖麻油和纯化水中几乎不溶。
②
一般来说，自微乳化释药系统最终制成软胶囊或硬胶囊，如果含有乙醇及其它挥发性成分，这些物质可能会穿透囊壳，降低药物的溶解度，导致亲脂性药物沉淀，即如自研制剂选用乙醇作为溶剂，因乙醇易从胶囊壳渗出并挥发，在制备及储存过程中，内容物中乙醇的比例会严重降低，可能造成药物结晶析出；
③
对比醋酸阿比特龙在蓖麻油和辛酸癸酸单双甘油酯溶解情况可知，发现醋酸阿比特龙在辛酸癸酸单双甘油酯中更易溶解，且辛酸癸酸单双甘油酯本身具有一定乳化作用，有利于自研制剂在胃肠蠕动下自发分散形成o/w型乳滴。因此，该制剂选用辛酸癸酸单双甘油酯作为本
自研制剂的溶剂。
[0045]
表面活性剂的确定
[0046]
为了使自研制剂口服后遇胃肠液在胃肠蠕动下自发分散形成o/w型乳滴，其表面活性剂多为亲水亲油平衡(hlb)值较高(一般为9～20)的非离子型表面活性剂，毒性低，在溶液中比较稳定，不受强电介质、无机盐类和酸、碱的影响，与其它类型表面活性剂的相容性好，溶血作用小，能与大多数药物配伍，能引起胃肠道壁渗透性的可逆性转变。同时，表面活性剂的选择要考虑与油相的匹配。本次试验选择聚氧乙烯蓖麻油(el
‑
40)、司盘80、吐温80和聚乙二醇
‑
15羟基硬脂酸酯(solutol)等表面活性剂，并将这些表面活性剂中两种或三种进行有机组合，意外发现，当聚氧乙烯蓖麻油：吐温80：司盘80＝1:1:0.25和吐温80：司盘80＝1:1.25时，乳化效果最好，轻微震荡形成带蓝色乳光的乳滴，并且能稳定存在。详见表2。
[0047]
表2.表面活性剂的选择
[0048][0049]
现采用这2种表面活性剂的组成，来制备软胶囊，考察其对产品质量的影响。
[0050]
表3.表面活性剂对产品质量的影响(40℃
±
2℃/75％rh
±
5％rh)
[0051][0052][0053]
由表3可知，不同表面活性剂组成，对产品质量不同，当吐温80：司盘80＝1:1.25，其产品质量符合要求，且在加速3月时，其总杂明显低于处方2。
[0054]
综上所述，自研制剂的表面活性剂组成为司盘80和吐温80，并在此基础上进一步优化各表面活性剂的用量，具体详见实施例1
‑
4。
附图说明
[0055]
图1是实施例1中犬空腹口服自研制剂软胶囊(t)后血浆中阿比特龙的药时曲线；
[0056]
图2是实施例1中犬空腹口服原研药zytiga片剂软胶囊(r1st)后血浆中阿比特龙的药时曲线；
[0057]
图3是实施例1中犬空腹口服原研药zytiga片剂软胶囊(r2nd)后血浆中阿比特龙的药时曲线；
[0058]
图4是实施例1中6只犬空腹口服不同制剂后血浆中阿比特龙的平均药时曲线(mean sd)；
[0059]
图5是实施例1中8只犬空腹或餐后口服自研制剂后血浆中阿比特龙的平均药时曲线(mean sd)。
具体实施方式
[0060]
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显示所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0061]
实施例1
[0062]
本实施例提供一种醋酸阿比特龙软胶囊(批量：1000颗)，其内容物包括如下组分：
[0063]
[0064][0065]
以上药物组合物作为内容物填充于软胶囊壳中，软胶囊壳的组分包括：明胶、水、甘油、山梨醇山梨坦溶液mdf85，各组分比例为1:0.74:0.35:0.35。
[0066]
提供制备方法如下：
[0067]
1)化胶：将处方量的甘油、山梨醇山梨坦和水加入化胶桶中，开启搅拌，密封加热至75℃，物料混合均匀后，加入处方量明胶后，同时抽真空至
‑
0.05～
‑
0.06mpa，保持负压搅拌25
‑
35min后，打开灌顶呼吸器至真空消失，在55
‑
60℃保温脱气，待用；2)内容物制备：醋酸阿比特龙溶解于加热至50℃的辛酸癸酸单双甘油酯、吐温80、司盘80和抗氧剂的混合溶液中，搅拌均匀，待用；3)制丸：采用软胶囊机进行制丸；4)干燥。
[0068]
实施例2
[0069]
本实施例提供一种醋酸阿比特龙软胶囊(批量：1000颗)，其内容物包括如下组分：
[0070][0071]
以上药物组合物作为内容物填充于软胶囊壳中，软胶囊壳的组分包括：明胶、水、甘油、山梨醇山梨坦溶液mdf85，各组分比例为1:0.74:0.35:0.35。
[0072]
提供制备方法如下：
[0073]
1)化胶：将处方量的甘油、山梨醇山梨坦和水加入化胶桶中，开启搅拌，密封加热至75℃，物料混合均匀后，加入处方量明胶后，同时抽真空至
‑
0.05～
‑
0.06mpa，保持负压搅拌25
‑
35min后，打开灌顶呼吸器至真空消失，在55
‑
60℃保温脱气，待用；2)内容物制备：醋酸阿比特龙溶解于加热至50℃的辛酸癸酸单双甘油酯、吐温80、司盘80和抗氧剂的混合溶液中，搅拌均匀，待用；3)制丸：采用软胶囊机进行制丸；4)干燥。
[0074]
实施例3
[0075]
本实施例提供一种醋酸阿比特龙软胶囊(批量：1000颗)，其内容物包括如下组分：
[0076][0077][0078]
以上药物组合物作为内容物填充于软胶囊壳中，软胶囊壳的组分包括：明胶、水、甘油、山梨醇山梨坦溶液mdf85，各组分比例为1:0.74:0.35:0.35。
[0079]
提供制备方法如下：
[0080]
1)化胶：将处方量的甘油、山梨醇山梨坦和水加入化胶桶中，开启搅拌，密封加热至75℃，物料混合均匀后，加入处方量明胶后，同时抽真空至
‑
0.05～
‑
0.06mpa，保持负压搅拌25
‑
35min后，打开灌顶呼吸器至真空消失，在55
‑
60℃保温脱气，待用；2)内容物制备：醋酸阿比特龙溶解于加热至50℃的辛酸癸酸单双甘油酯、吐温80、司盘80和抗氧剂的混合溶液中，搅拌均匀，待用；3)制丸：采用软胶囊机进行制丸；4)干燥。
[0081]
实施例4
[0082]
本实施例提供一种醋酸阿比特龙软胶囊(批量：1000颗)，其内容物包括如下组分：
[0083][0084]
以上药物组合物作为内容物填充于软胶囊壳中，软胶囊壳的组分包括：明胶、水、甘油、山梨醇山梨坦溶液mdf85，各组分比例为1:0.74:0.35:0.35。
[0085]
提供制备方法如下：
[0086]
1)化胶：将处方量的甘油、山梨醇山梨坦和水加入化胶桶中，开启搅拌，密封加热至75℃，物料混合均匀后，加入处方量明胶后，同时抽真空至
‑
0.05～
‑
0.06mpa，保持负压搅拌25
‑
35min后，打开灌顶呼吸器至真空消失，在55
‑
60℃保温脱气，待用；2)内容物制备：醋酸阿比特龙溶解于加热至50℃的辛酸癸酸单双甘油酯、吐温80、司盘80和抗氧剂的混合溶液中，搅拌均匀，待用；3)制丸：采用软胶囊机进行制丸；4)干燥。
[0087]
对比实施例1
[0088]
参照专利cn110538150a实施例1，提供对比实施例1的处方工艺，其内容物包括如下组分：
[0089][0090]
本对比实施例1进一步提供一种醋酸阿比特龙胶囊剂，以上述药物组合物作为内容物，所述内容物填充于胶囊壳中。
[0091]
提供制备方法如下：
[0092]
取氢化蓖麻油/蓖麻油、单油酸甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油el35，再加入醋酸阿比特
龙，再避光条件下超声10min，采用机械搅拌(300rpm)，搅拌20min，使其充分溶解后加入丙二醇和乙醇待其形成透明均一的自乳化溶液，填充于软胶囊或氮气保护条件下密封于硬胶囊中保存。
[0093]
实施例5
[0094]
本试验例提供实施例1
‑
4和对比实施例1所提供的醋酸阿比特龙软胶囊和原研药zytiga片剂的溶出度测试。
[0095]
测试方法：按照(《中国药典》2015年版四部通则0931第二法)，检测醋酸阿比特龙软胶囊溶出度，在37℃、900ml ph4.5
‑
0.25％sds介质50转/min条件下，分别对醋酸阿比特龙软胶囊(实施例1、2制备)和原研药zytiga片剂进行溶出度检测。
[0096]
其中，ph4.5
‑
0.25％sds介质：称取无水磷酸二氢钠6.78g，加水1000ml溶解，用5mol/l氢氧化钠溶液调节ph值至4.5，即得缓冲液，称取2.5g十二烷基硫酸钠加入缓冲液中，溶解，即得。
[0097]
具体方法如下所示：
[0098][0099][0100]
表1
‑
1.醋酸阿比特龙软胶囊和zytiga片剂的溶出度(％)
[0101]
取样点/minzytiga实施例1实施例2实施例3实施例4对比实施例1513.7769.0168.6171.5172.01731028.0393.5192.0193.1594.51931541.7895.8394.9196.4196.83962057.9997.6296.7297.5298.05983079.1598.7099.1099.6098.20994592.8898.5299.5298.4199.1298
[0102]
由表1
‑
1的对比结果表明：
①
本发明的醋酸阿比特龙软胶囊(实施例1、2、3、4)在介质中，15min基本溶出完全(注：原研药zytiga溶出度标准：45min不得小于标示量的85.0％)，而上市醋酸阿比特龙片剂zytiga在30min时溶出度仍不能达到85.0％；
②
本发明的醋酸阿比特龙软胶囊(实施例1、2、3、4)的溶出度与对比实施例1无显著区别。因此，本发明的醋酸阿比特龙胶囊能有效提高阿比特龙的溶出度，显著提高醋酸阿比特龙的口服生物
利用度。
[0103]
实施例6
[0104]
本试验例提供实施例1
‑
4所提供醋酸阿比特龙软胶囊的稳定性(长期试验和加速试验)测试，检测结果详见表2
‑
1和表2
‑
2。
[0105]
表2
‑
1.样品在长期试验(25℃
±
2℃/60％rh
±
5％rh)下的稳定性
[0106][0107]
注：
“‑”
代表：澄明溶液，药物无析出；
[0108]“ ”代表：澄明溶液，药物有少量析出。
[0109]
表2
‑
2.样品在加速试验(40℃
±
2℃/75％rh
±
5％rh)下的稳定性
[0110][0111][0112]
注：“nd”代表未检出；“na”代表未检测。
[0113]
由表2
‑
1的对比结果表明：本发明的醋酸阿比特龙软胶囊(实施例1、2、3、4)在长期9月内，内容物性状无显著变化，对比实施例1在长期6月内无显著区别，但在长期9月时有少量药物析出，其原因：对比实施例1的内容物处方中含有丙二醇和乙醇，随着储存时间的延长，丙二醇和乙醇中可能会穿透囊壳而挥发掉，降低药物的溶解度，导致醋酸阿比特龙沉淀。
[0114]
由表2
‑
2的对比结果表明：
①
本发明的醋酸阿比特龙软胶囊(实施例1、2、3、4)在加速6月内总杂有增长趋势，且符合产品质量要求(注：原研药zytiga质量标准中总杂不得过2.0％)；
②
本发明的醋酸阿比特龙软胶囊(实施例1、2、3、4)在加速6月内，其总杂的增长幅度明显小于对比实施例1
[0115]
实施例7
[0116]
本试验例提供实施例1
‑
4所提供的醋酸阿比特龙软胶囊的自乳化能力及稳定性试验。
[0117]
将实施例1
‑
4制备的醋酸阿比特龙软胶囊加入纯化水中，轻微振摇后观察外观性状，及在室温下溶液稳定性。详见表3
‑1[0118]
表3
‑
1.样品自乳化能力及稳定性结果
[0119][0120]
实施例8
[0121]
本试验例提供实施例1和醋酸阿比特龙原研药zytiga的药代动力学测试。
[0122]
试验设计：因原研药zytiga(醋酸阿比特龙片)在体内变异性大，本次药代动力学研究采用6只犬三周期交叉试验，空腹口服1次醋酸阿比特龙软胶囊(规格：40mg)和2次原研药zytiga(规格：250mg，每次2片)，采集血样，测定血浆中阿比特龙的浓度，计算主要药动学参数。详见表4
‑
1。
[0123]
测试对象：健康比格犬6只，随机分成3组，每组2只，进行3周期交叉试验。试验期间自由饮水，每周期给药前禁食12小时以上，给药时制剂均以20ml水送服，给药6小时后喂食。周期间清洗期7天。
[0124]
表4
‑
1比较性药动学研究组别设计
[0125][0126]
注：t：醋酸阿比特龙软胶囊，给药1粒/犬，即40mg/犬；
[0127]
r：醋酸阿比特龙片，给药2粒/犬，即500mg/犬。
[0128]
表4
‑
2原研药zytiga 500mg对比醋酸阿比特龙软胶囊40mg药动学参数(空腹试验)
[0129][0130][0131]
注：tmax为达峰时间，cmax为最大血药浓度(达峰浓度)，auclast为从给药开始至最后一个点的持续时间的auc(药时曲线面积)；
[0132]
由表4
‑
2可知，比格犬空腹口服1粒醋酸阿比特龙软胶囊(规格40mg)对比原研药zytiga(r1st)和原研药zytiga(r2nd)口服生物利用度(auclast)分别达到101.9％和95.3％。表明本发明的醋酸阿比特龙软胶囊与原研药zytiga(规格250mg)相比，口服生物利用度提高至12.5倍，且auclast的变异性更小。
[0133]
由图1、图2和图3可知，醋酸阿比特龙软胶囊不同个体阿比特龙的药时曲线相互接近，而原研药zytiga不同个体间药时曲线则较为离散。其原因可能是软胶囊剂型在消化道上无需经过原研药zytiga的溶出步骤，而该步骤直接影响药物的吸收，从而提高了生物利用度缩小了个体差异。
[0134]
综上所述，
①
犬空腹口服醋酸阿比特龙软胶囊后，在消化道上跳过了原研药zytiga的溶出步骤，醋酸阿比特龙软胶囊口服生物利用度(auclast)为原研药zytiga的12.5倍，且醋酸阿比特龙软胶囊可在个体间获得更一致的t
max
、c
max
和auc，从而有利于临床治疗的实施和安全风险的控制。
[0135]
实施例9
[0136]
本试验例提供食物对实施例1的吸收影响试验。
[0137]
试验设计：8只犬双周期交叉试验，分别空腹和餐后口服醋酸阿比特龙软胶囊，采集血样，测定血浆中阿比特龙的浓度，计算主要药动学参数。详见表5
‑
1。
[0138]
测试对象：健康比格犬8只，随机分成2组，每组4只，进行3周期交叉试验。试验期间自由饮水。空腹给药于给药前禁食12小时以上，给药时制剂均以20ml水送服，给药6小时后喂食；餐后给药于给药前30分钟胃管定量喂食。周期间清洗期7天。
[0139]
表5
‑
1食物影响研究组别设计
[0140][0141]
注：t：醋酸阿比特龙软胶囊，给药1粒/犬，即40mg/犬。
[0142]
表5
‑
2犬空腹口服醋酸阿比特龙软胶囊后血浆中阿比特龙的药动学参数
[0143][0144]
表5
‑
3犬餐后口服醋酸阿比特龙软胶囊后血浆中阿比特龙的药动学参数
[0145][0146]
*每个个体的相对生物利用度f＝(醋酸阿比特龙软胶囊餐后auc0‑
t
/空腹auc0‑
t
)*100％
[0147]
由表5
‑
2和表5
‑
3可知，与空腹口服醋酸阿比特龙软胶囊相比，犬餐后30min口服醋酸阿比特龙软胶囊后，相对生物利用度为79.19％(44.45％～106.80％)。主要药动学参数自然对数转换后的配对t检验结果见表5
‑
4。
[0148]
表5
‑
4犬空腹或餐后口服醋酸阿比特龙软胶囊后血浆中阿比特龙的主要药动学参数配对t检验结果
[0149][0150]
由表5
‑
4可知，与空腹口服醋酸阿比特龙软胶囊相比，犬餐后口服软胶囊后，cmax的差异有显著性意义(p<0.01)，而auc0
‑
t和aucinf的差异无统计学意义。
[0151]
文献报道，原研药zytiga高脂餐后阿比特龙的暴露量可达空腹暴露量的10倍。本试验中，犬空腹或餐后口服醋酸阿比特龙软胶囊后，阿比特龙暴露量未增加，其原因可能是醋酸阿比特龙软胶囊在消化道上无需经过原研药zytiga的溶出步骤，不必再借助食物中的脂肪来实现药物的溶解即已达到较高的暴露量，食物的存在不能再提高其吸收程度。餐后给药的阿比特龙相对生物利用度略低于空腹，其原因可能是食物促进消化道蠕动排空，使药物在主要吸收部位停留时间缩短。
[0152]
综上所述，与空腹相比，犬餐后口服自研制剂后，阿比特龙的暴露量略有降低，无原研药zytiga餐后给药出现的阿比特龙暴露量明显升高的现象。因此，醋酸阿比特龙软胶囊可降低饮食造成的阿比特龙暴露量相关的安全性风险。
[0153]
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改后改进，均属于本发明要求保护的范围。