温敏凝胶、其制备方法及在防治病理性近视中的应用与流程

本发明涉及生物医药，尤其涉及温敏凝胶、其制备方法及在防治病理性近视中的应用。

背景技术：

1、病理性近视，已成为全球范围内不可逆视力损害的主要病因之一。其核心病理进程表现为眼轴的进行性延长，这一过程与巩膜组织的细胞外基质重塑、胶原纤维变薄及排列紊乱密切相关，最终导致巩膜生物力学下降。巩膜作为维持眼球形态的关键结构，其力学性能的下降被认为是推动眼轴持续扩张的内在驱动力。

2、当前，针对病理性近视的临床干预策略主要集中在处理其终末并发症，如脉络膜新生血管、黄斑劈裂或视网膜脱离等，多采用抗血管内皮生长因子（vegf）药物注射或手术疗法。然而，这些手段均未能直接干预巩膜自身的力学减弱过程，对于从病理上延缓或阻止眼轴病理性延伸，目前尚缺乏一种能够长期、安全地作用于局部靶组织，并有效改善其力学稳定性的可行方案。

3、近年来，利用化学交联增加巩膜生物力学，在多种组织工程和再生医学领域受到关注。尽管将交联增强策略与原位凝胶递送技术相组合具备理论上的可行性，但现有的公开报道或集中于交联剂本身的生物效应验证，或仅停留于将温敏材料作为常规药物载体的应用层面。迄今为止，尚未见有将具有主动力学增强功能的活性成分与生物相容性温敏载体有机结合，并专门设计用于眼后节靶组织局部注射，以实现原位成胶、长期滞留及持续力学增强三重效果于一体的递送系统。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供温敏凝胶、其制备方法及在防治病理性近视中的应用。

2、本发明提供了温敏凝胶，其包括：20wt%~28wt% 京尼平和0.0001wt%～0.05wt%泊洛沙姆407。

3、进一步的，本发明所述的温敏凝胶，包括：24wt%~26wt% 京尼平和0.005wt%~0.01wt%泊洛沙姆407。

4、更进一步的，本发明所述的温敏凝胶包含25wt%京尼平和0.01wt%泊洛沙姆407时最优；

5、本发明通过p407构建低温可注射、体温原位成胶的局部递送体系，显著提高京尼平局部给药的可操作性和靶向性；能够延长京尼平在目标巩膜区域的滞留时间，减少液态制剂快速流散；既可通过化学交联增强巩膜力学性能，又可通过抑制炎症相关基质降解改善ecm稳态，具有双重作用特点；并且制剂组成简单、制备工艺清晰、重复性较好，便于放大和转化，在细胞和动物水平显示出较好的安全性和应用前景。

6、本发明提供了所述的温敏凝胶的制备方法，其为将含有泊洛沙姆407的溶液与含有所述京尼平的溶液混合制得。

7、进一步的，所述混合的温度为2℃~8℃。

8、所述混合后还包括静置的步骤；

9、所述静置的条件为2℃~8℃。

10、本发明通过原料的筛选和配比的优化，例如载体材料替换为其他泊洛沙姆类、壳聚糖类、甲基纤维素类、透明质酸类或其他药学可接受的原位凝胶/缓释材料；京尼平与载体的配比根据成胶温度、黏附性、释放速度和安全性进行调整优化，结果表明以25wt%p407-0.01wt% gp温敏凝胶的作用效果最好。

11、与现有京尼平液态局部给药技术相比，本发明通过构建京尼平-泊洛沙姆407（京尼平-p407）温敏原位凝胶递送系统，使制剂在低温下保持可注射状态，注射至tenon囊下后可在体温条件下原位成胶，从而有效解决了现有液态京尼平易扩散、局部滞留时间短、作用范围难以控制及靶向性不足等问题。该技术方案能够提高药物在目标巩膜区域的局部驻留和缓释释放能力，增强给药的精准性和稳定性，降低非靶组织暴露风险。此外，本发明不仅改善了京尼平的递送方式，还进一步提升了其在病理性近视干预中的应用价值。通过局部精准递送，京尼平可更有效地作用于目标巩膜组织，增强巩膜生物力学性能，在病理性近视的局部干预中具有更好的应用前景。

12、本发明提供了所述的温敏凝胶，或所述的制备方法制备获得的温敏凝胶在制备改善巩膜生物力学失衡、抑制眼轴异常增长或减轻病理性近视的产品中的应用。

13、本发明提供了改善巩膜生物力学失衡、抑制眼轴异常增长或减轻病理性近视的药物，其包括本发明所述的温敏凝胶、或本发明所述的制备方法制得的温敏凝胶中的至少一种和药学上常用的辅料。

14、所述药学上常用的辅料包括：ph调节剂、渗透压调节剂、示踪剂、防腐剂和/或稳定剂。

15、进一步的，所述ph调节剂包括：磷酸盐缓冲液、硼酸/硼酸盐缓冲液、柠檬酸/柠檬酸盐缓冲液、碳酸盐/碳酸氢盐和/或乙酸盐缓冲液；

16、所述渗透压调节剂包括：氯化钠、氯化钾和/或硫酸锌；

17、所述示踪剂包括：罗丹明b、考马斯亮蓝g和/或镥替沙弗林。

18、所述防腐剂包括：苯扎氯铵、苯扎溴铵和/或聚季铵盐-1；

19、所述稳定剂包括：焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、生育酚、丁基羟基甲苯和/或丁基羟基茴香醚。

20、本发明将京尼平和泊洛沙姆混合，制得可用于防治病理性近视的水凝胶，所述水凝胶具有在目标部位原位驻留、持续释放、减少非靶组织扩散的特性。

1.温敏凝胶，其特征在于，包括：20wt%~28wt% 京尼平和0.0001wt%～0.05wt%泊洛沙姆407。

2.根据权利要求1所述的温敏凝胶，其特征在于，包括：24wt%~26wt% 京尼平和0.005wt%~0.01wt%泊洛沙姆407。

3.权利要求1或2所述的温敏凝胶的制备方法，其特征在于，为将含有泊洛沙姆407的溶液与含有所述京尼平的溶液混合制得。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述混合的温度为2℃～8℃。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述混合后还包括静置的步骤；所述静置的条件为2℃~8℃。

6.权利要求1或2所述的温敏凝胶，或权利要求3~5任一项所述的制备方法制备获得的温敏凝胶在制备改善巩膜生物力学失衡、抑制眼轴异常增长或减轻病理性近视的产品中的应用。

7.改善巩膜生物力学失衡、抑制眼轴异常增长或减轻病理性近视的药物，其特征在于，包括权利要求1或2所述的温敏凝胶、或权利要求3~5任一项所述的制备方法制得的温敏凝胶中的至少一种和药学上常用的辅料。

8.根据权利要求7所述的药物，其特征在于，所述药学上常用的辅料包括：ph调节剂、渗透压调节剂、示踪剂、防腐剂和/或稳定剂。

9.根据权利要求8所述的药物，其特征在于，所述ph调节剂包括：磷酸盐缓冲液、硼酸/硼酸盐缓冲液、柠檬酸/柠檬酸盐缓冲液、碳酸盐/碳酸氢盐和/或乙酸盐缓冲液；

10.根据权利要求8所述的药物，其特征在于，