一种描述符空间映射的分子检索方法、系统及存储介质与流程

本发明涉及化学信息学与计算机辅助分子设计，更具体地说，它涉及一种描述符空间映射的分子检索方法、系统及存储介质。

背景技术：

1、在药物发现、材料分子筛选等场景中，给定目标分子后，需要在一定规模乃至百万量级的化合物集合中快速找出结构或性质表征相近的候选分子，以支持后续的类药性评估、构效分析或合成优先序安排。现有技术常见做法包括分子指纹或规则硬匹配、基于分子描述符的向量数据库近似最近邻检索，以及将化合物结构编码为神经网络嵌入向量后再按相似度分数排序输出候选集合。

2、上述现有技术在实施中仍存在如下技术问题：一是测距或排序多采用全空间统一的等权距离或固定相似度，难以反映不同化学空间位置上活性判别方向与敏感程度的差异，全库一套固定度量难以同时照顾活性悬崖区与平坦区；二是深度嵌入或跨模态语义空间的坐标轴含义不透明，结构表面相近但关键药效团已变的分子易被一并召回，按表面相似难以区分活性保留与活性缺失；三是在弱标注新颖区，直接回归绝对活性缺乏足够标注支撑，而仅依赖结构近邻又不足以按活性相关接近程度组织候选优先序。

3、综上，相关技术尚难以在不依赖活性标注的结构底座之上，于查询邻域利用少量活性标注现场合成随位置变化的正定局部度量，并据此完成可容许条件筛选以及面向分子设计使用的候选分子清单输出之闭环。

技术实现思路

1、本发明提供一种描述符空间映射的分子检索方法、系统及存储介质，解决相关技术中弱标注条件下结构表面相似与活性相关接近程度不一致、全空间固定度量难以贴合局部活性判别方向的技术问题。

2、第一方面，本技术首先提供了一种描述符空间映射的分子检索方法，包括以下步骤：

3、s1，获取目标分子的结构表示并完成规范化，按统一分子描述符协议算出拓扑、理化与子结构统计三类特征，形成目标分子的描述符向量及特征异常标记；

4、s2，将目标分子的描述符向量做标准化后送入自监督结构对比预训练的映射编码器逐层变换，把目标分子映射为其化学空间坐标；

5、s3，对预设分子库沿用同一描述符协议与同一映射编码器离线坐标化，建成带索引的预设分子坐标参考集，并同步登记可按坐标邻近检索的活性标注；

6、s4，在目标分子的化学空间坐标处，取从活性标注登记召回的局部支撑集，由查询条件化的小样本局部度量模块现场合成随支撑集变化的正定局部度量矩阵；

7、s5，以局部度量矩阵在目标分子的化学空间坐标与预设分子坐标参考集之间测算局部度量距离，据可容许条件筛出候选分子集合；

8、s6，将候选分子集合按局部度量距离升序排序并归并结构属性，输出附带接近程度度量与结构属性摘要的候选分子清单。

9、在一个优选地实施方式中，所述统一分子描述符协议约定描述符的类别构成与计算顺序，其中拓扑类特征刻画原子连接与环系信息，理化类特征刻画分子量、脂水分配倾向、氢键供受体计数与极性表面积，子结构统计类特征刻画官能团与药效团片段的出现情况，三类特征拼接为描述符向量；

10、查询侧与库侧采用相同的描述符列表、计算参数与排列顺序；对计算中出现的缺失值或异常值给出对应的特征异常标记，供后续标准化时做屏蔽或填补。

11、在一个优选地实施方式中，所述s2中标准化为将描述符向量的每一维减去按预设分子库统计的对应维均值再除以对应维标准差，所述均值与标准差在离线阶段一次性估计并固化、查询侧与库侧共用同一组，被特征异常标记的维做屏蔽或以邻近有效维的统计值填补；

12、所述映射编码器为多层前馈神经网络，输入层维度等于描述符向量维度，每一隐藏层对上一层输出做线性加权求和再经非线性激活，最后一层输出化学空间坐标；

13、所述映射编码器以自监督结构对比方式预训练且训练不使用活性标注，将同一分子的等价写法、构象扰动或结构近似物作为正样本对、将不同分子作为负样本对，令正样本对的化学空间坐标靠近、负样本对的化学空间坐标拉开。

14、在一个优选地实施方式中，所述s3中离线坐标化为对预设分子库中每个分子按与目标分子相同的规范化与描述符协议算出描述符向量、用相同的标准化统计量标准化后送入同一映射编码器得到化学空间坐标；所述活性标注登记按靶点分开存放，同一分子在不同靶点下各记一份活性标注，并将带活性标注的预设分子按其化学空间坐标纳入所述带索引的预设分子坐标参考集；

15、在线时给定目标靶点，在目标靶点的活性标注登记内按坐标邻近取出带目标靶点活性标注的预设分子组成局部支撑集，当邻近范围内带活性标注的预设分子不足时放宽范围继续取。

16、在一个优选地实施方式中，所述s4中查询条件化的小样本局部度量模块将局部支撑集中每个预设分子相对目标分子的坐标位移与其自身归一后的活性标注拼接为输入，其中坐标位移的长度等于化学空间坐标的维度；经共享参数的前馈子网络将每个输入映射为隐藏向量，再由对顺序不敏感的注意力汇聚将各隐藏向量按权重加权求和得到上下文向量，所述权重由预设分子与目标分子的邻近程度和其活性标注的可靠程度两个分值相乘并在局部支撑集内归一得到；

17、所述上下文向量经输出子网络分为两支，一支输出各自归一化为单位向量的局部判别方向，另一支经只取非负值的激活输出与局部判别方向一一对应的非负拉伸系数；在单位矩阵的基础上，将每个局部判别方向与其自身的外积分别按对应的非负拉伸系数加权后叠加得到正定局部度量矩阵，外积叠加使矩阵对称、非负拉伸系数与单位矩阵使矩阵正定；局部判别方向的个数取小于化学空间坐标维度的值。

18、在一个优选地实施方式中，所述查询条件化的小样本局部度量模块以情景式元训练得到，每一训练情景取一个靶点的一个局部区域，从局部区域内带活性标注的预设分子中指定一个充当查询角色的锚分子，取锚分子附近其余带活性标注的预设分子组成局部支撑集并在锚分子的化学空间坐标处合成正定局部度量矩阵，将局部区域内剩余带活性标注的预设分子作为评估分子；训练目标为在正定局部度量矩阵下活性与锚分子越接近的评估分子到锚分子的局部度量距离越小，训练时随机改变局部支撑集的取样及其中预设分子的个数与活性构成；

19、当局部支撑集中同时存在活性水平不同的预设分子时，所述局部判别方向为将预设分子按活性水平区分开的方向；当局部支撑集中的预设分子活性趋于一致而缺乏差异对比时，所述查询条件化的小样本局部度量模块改为输出离开已知活性分子聚集区的方向作为局部判别方向并加以放大；当局部支撑集为空时，正定局部度量矩阵退回为单位矩阵并按化学空间坐标的欧氏距离给出结构近邻；后两种情形在所述候选分子清单中记为活性适配受限。

20、在一个优选地实施方式中，所述s5中将目标分子的化学空间坐标与预设分子坐标参考集中预设分子坐标之差作为位移向量，令位移向量经正定局部度量矩阵作用后与自身求内积再开平方得到局部度量距离；

21、先由索引按化学空间坐标的欧氏邻近粗筛出数量多于候选的预设分子池，仅对预设分子池内的预设分子逐一计算局部度量距离并按其重排；

22、所述可容许条件为将局部度量距离不超过可容许阈值的预设分子收入候选分子集合，并设数量上限在满足可容许阈值的预设分子中按局部度量距离升序取靠前者，数量不足时全部收入。

23、在一个优选地实施方式中，所述s6中将候选分子集合按局部度量距离升序排序，并将每个候选分子的结构标识、结构式表示与理化属性摘要连同作为接近程度度量的局部度量距离归并为清单条目；

24、还将候选分子按结构骨架归类，把共享同一核心骨架的候选分子聚为一组、把发生骨架跃迁的候选分子单列一组，形成所述候选分子清单。

25、第二方面，本技术还提供了一种描述符空间映射的分子检索系统，包括：

26、描述符计算模块，用于获取目标分子的结构表示并完成规范化，按统一分子描述符协议算出拓扑、理化与子结构统计三类特征，形成目标分子的描述符向量及特征异常标记；

27、映射编码模块，用于将目标分子的描述符向量做标准化后送入自监督结构对比预训练的映射编码器逐层变换，把目标分子映射为其化学空间坐标；

28、离线坐标化模块，用于对预设分子库沿用同一描述符协议与同一映射编码器离线坐标化，建成带索引的预设分子坐标参考集，并同步登记可按坐标邻近检索的活性标注；

29、度量合成模块，用于在目标分子的化学空间坐标处，取从活性标注登记召回的局部支撑集，由查询条件化的小样本局部度量模块现场合成随支撑集变化的正定局部度量矩阵；

30、测距筛选模块，用于以局部度量矩阵在目标分子的化学空间坐标与预设分子坐标参考集之间测算局部度量距离，据可容许条件筛出候选分子集合；

31、排序输出模块，用于将候选分子集合按局部度量距离升序排序并归并结构属性，输出附带接近程度度量与结构属性摘要的候选分子清单。

32、第三方面，本技术进一步提供了一种计算机可读存储介质，所述计算机可读存储介质上存储有计算机程序，所述计算机程序被处理器执行时实现上述一种描述符空间映射的分子检索方法中的步骤。

33、本发明的有益效果在于：

34、将仅依赖结构的自监督映射编码器与查询条件化的小样本局部度量模块分工配置：编码器为全空间包括新颖骨架稀疏区提供不掺入活性信息的结构底座；局部度量模块在目标分子化学空间坐标处，依据从活性标注登记召回的局部支撑集现场给出局部判别方向与非负拉伸系数，并在单位矩阵上外积叠加得到正定局部度量矩阵，使测距沿活性判别方向放大、沿其余方向保持基准，从而在标注稀缺时仍可按活性相关接近程度筛选候选；当局部支撑集为空时退回单位矩阵给出结构近邻，并在清单中记为活性适配受限，行为可回溯；

35、查询侧与库侧共用同一描述符协议与同一映射编码器，离线建成带索引的坐标参考集与按靶点归档的活性标注登记，在线仅需映射目标分子、取支撑集、合成局部度量并在粗筛分子池上重排测距，按可容许阈值与数量上限筛出候选后升序排序并归并结构属性与骨架归类，输出面向分子设计的候选分子清单；同一套编码器与度量模块可服务多靶点情景，无需为每一靶点单独训练整套模型，便于嵌入日常检索工作流。