保持功能的低相似性抗体设计方法和装置及存储介质与流程

本技术涉及计算结构生物学，尤其涉及保持功能的低相似性抗体设计方法和装置及存储介质。

背景技术：

1、在抗体药物研发领域，已知抗体序列保护通常通过限定抗体可变区或cdr区域的氨基酸序列，并规定一定的序列相似性范围（如同源性≥70%），从而覆盖具有相似结构和功能的抗体序列。

2、相关技术中，通常围绕已知抗体序列进行局部保守突变或相似序列扩展，以期获得具有改进性质的抗体。例如，通过噬菌体展示文库筛选、定点突变或亲和力成熟等方法，生成的候选序列往往仍处于已知抗体专利所限定的序列相似性覆盖范围内，难以在保持抗体功能的同时实现显著的序列差异化。但是，若通过扩大突变范围来降低序列相似性，则易破坏抗体的空间结构稳定性或抗原结合能力，导致抗体功能显著下降。

3、因此，如何在既有抗体序列覆盖范围之外，生成保持抗体功能特性的候选抗体序列，成为当前亟需解决的技术问题。

技术实现思路

1、为解决或部分解决相关技术中存在的问题，本技术提供一种保持功能的低相似性抗体设计方法和装置及存储介质，能够在既有抗体序列覆盖范围之外，生成保持抗体功能特性的候选抗体序列。

2、本技术第一方面提供一种保持功能的低相似性抗体设计方法，包括以下步骤：

3、获取目标抗体和目标抗原的信息，并确定所述目标抗体的cdr区域，以及各cdr区域对应的序列相似性覆盖范围；

4、根据所述序列相似性覆盖范围，设定各cdr区域的序列相似度上限值，并确定所述cdr区域必须发生突变的差异化突变信息；

5、根据预定保守规则，确定所述目标抗体不发生突变的保留约束信息；

6、在满足突变条件下，生成多个候选突变位点组合；其中，所述突变条件包括所述差异化突变信息和所述保留约束信息；

7、按照多个所述候选突变位点组合对所述目标抗体进行突变设计得到多个候选抗体，并结合所述目标抗原的信息，对多个所述候选抗体进行评估，以筛选出符合预设评分标准的目标候选抗体。

8、在本发明的一些实施方式中，所述根据所述序列相似性覆盖范围，设定各cdr区域的序列相似度上限值，并确定所述cdr区域必须发生突变的差异化突变信息，包括以下步骤：

9、针对各cdr区域，将所述序列相似性覆盖范围的边界值作为基准，设定候选抗体序列与该cdr区域的序列相似度上限值低于所述边界值；

10、根据所述序列相似度上限值和该cdr区域的长度，计算该cdr区域的突变数量；

11、将所述突变数量作为该cdr区域必须发生突变的差异化突变信息。

12、在本发明的一些实施方式中，还包括以下步骤：

13、获取所述目标抗体必须发生突变的差异位点，并将所述差异位点作为所述差异化突变信息。

14、在本发明的一些实施方式中，所述根据预定保守规则，确定所述目标抗体不发生突变的保留约束信息，包括以下步骤：

15、根据预定保守规则，识别所述目标抗体中对抗体功能和/或构象维持重要的关键位点；

16、将所述关键位点确定为所述保留约束信息，限制所述关键位点不发生突变。

17、在本发明的一些实施方式中，所述突变条件还包括满足位点间隔约束，所述位点间隔约束为任意两个突变位点之间至少间隔预设数量的氨基酸残基。

18、在本发明的一些实施方式中，所述生成多个候选突变位点组合后，还包括：

19、当所述目标抗体和目标抗原的信息为序列信息时，基于氨基酸保守替换原则，根据氨基酸相似度矩阵计算每一位点的候选替换氨基酸，以确定每一位点满足条件的替换氨基酸；

20、当所述目标抗体和目标抗原的信息为抗体-抗原复合物的结构信息时，通过结构模拟中的能量计算算法，分别计算每一位点突变为各种氨基酸后的能量变化，以确定每一位点满足条件的替换氨基酸。

21、在本发明的一些实施方式中，对多个所述候选抗体进行评估的方法包括：

22、计算所述候选抗体的内部稳定性评分和抗体-抗原界面结合评分，并对所述内部稳定性评分和所述界面结合评分进行联合计算，得到综合评分；和/或，

23、所述预设评分标准为综合评分排名靠前或超过预设阈值。

24、在本发明的一些实施方式中，当所述目标抗体和目标抗原的信息为序列信息时，通过人工智能模型预测多个抗体-抗原复合物结构，分别计算各预测结构下的综合评分并取平均值，作为该候选抗体的最终评分；

25、当所述目标抗体和目标抗原的信息为抗体-抗原复合物的结构信息时，直接基于所述复合物结构计算内部稳定性评分和/或抗体-抗原界面结合评分。

26、本技术第二方面提供一种保持功能的低相似性抗体设计装置，包括：

27、获取模块，用于获取目标抗体和目标抗原的信息，并确定所述目标抗体的cdr区域，以及各cdr区域对应的序列相似性覆盖范围；

28、第一计算模块，用于根据所述序列相似性覆盖范围，设定各cdr区域的序列相似度上限值，并确定所述cdr区域必须发生突变的差异化突变信息；

29、第二计算模块，用于根据预定保守规则，确定所述目标抗体不发生突变的保留约束信息；

30、突变模块，用于在满足突变条件下，生成多个候选突变位点组合；其中，所述突变条件包括所述差异化突变信息和所述保留约束信息；

31、评估模块，用于按照多个所述候选突变位点组合对所述目标抗体进行突变设计得到多个候选抗体，并结合所述目标抗原的信息，对多个所述候选抗体进行评估，以筛选出符合预设评分标准的目标候选抗体。

32、本技术第三方面提供一种电子设备，包括：

33、处理器；以及

34、存储器，其上存储有可执行代码，当所述可执行代码被所述处理器执行时，使所述处理器执行如上所述的方法。

35、本技术第四方面提供一种计算机可读存储介质，其上存储有可执行代码，当所述可执行代码被电子设备的处理器执行时，使所述处理器执行如上所述的方法。

36、本技术第五方面提供一种计算机程序产品，所述计算机程序产品包括计算机指令，所述计算机指令被处理器执行时实现如上所述的方法。

37、本技术提供的技术方案可以包括以下有益成果：

38、第一，能够生成既有覆盖范围之外的候选抗体序列。通过建立序列相似性覆盖范围的边界约束，保证生成的候选序列与目标抗体在cdr区域的相似度低于覆盖范围的下限，从而有效规避既有序列保护的限制。

39、第二，能够在降低序列相似性的同时保持抗体功能。通过建立保留约束信息，限制关键功能位点和关键结构位点不发生突变，避免因过度突变破坏抗体的结构稳定性或抗原结合能力。同时，通过结构功能评分机制，对候选抗体的稳定性和结合能力进行量化评估和筛选，进一步提高功能保持的成功率。

40、第三，能够适配实验筛选的通量要求。该方法通过多个约束条件的联动，将候选序列的设计空间控制在合理范围内，输出的目标候选抗体数量可直接用于构建噬菌体展示等实验筛选文库，避免了因设计空间过大导致实验无法有效覆盖的问题。

41、综上所述，本技术提供的方法，能够在既有抗体序列覆盖范围之外，生成保持功能特性的候选抗体序列，解决了序列差异化与功能保持难以兼顾的技术问题。

42、应当理解的是，以上的一般描述和后文的细节描述仅是示例性和解释性的，并不能限制本技术。