一种包覆型磷酸氢钙-硬脂酸镁复合药用辅料的制备方法与流程

本发明公开了一种包覆型磷酸氢钙-硬脂酸镁复合药用辅料的制备方法，属于药用辅料。

背景技术：

1、磷酸氢钙是制药领域常用的填充辅料，具备堆积密度大、性价比高、化学性质稳定、适配性广等优势，广泛应用于口服固体制剂的生产制备中，能够有效增加片剂成型性、提升制剂硬度，是片剂、咀嚼片、缓释制剂的核心填充辅料之一。但磷酸氢钙粉体摩擦系数较高、自身流动性差、可压性能一般，单独使用时，高速压片工艺下易出现物料下料不均、片重差异偏大、模具粘冲、片剂裂片等生产问题，无法满足现代化高速制药生产线的生产需求。

2、为解决磷酸氢钙润滑性能不足的缺陷，行业常规技术手段为将磷酸氢钙与硬脂酸镁进行干粉物理混合，利用硬脂酸镁优异的润滑、抗粘性能，改善粉体整体流动性与压片工艺适应性。但该传统混配方式存在诸多固有技术缺陷：其一，二者仅为简单物理掺杂，混合均匀度有限，硬脂酸镁易出现局部团聚、分布不均的情况，导致片剂各部位润滑效果差异大，产品批次稳定性差；其二，体系中存在大量游离态硬脂酸镁，其强疏水特性会包裹药物颗粒与辅料孔隙，极易造成片剂崩解迟缓、药物溶出度下降，严重影响制剂药效发挥；其三，游离硬脂酸镁的弱碱性会在药物颗粒表面形成局部高ph微环境，可与处方中酸性、弱酸性原料药发生酸碱反应，引发药物降解、含量降低、杂质升高，大幅降低制剂储存稳定性；其四，两种辅料需分开投料、长时间总混，生产工序繁琐，生产效率低，辅料总添加量偏高，生产成本难以控制。

3、目前行业内尚无成熟的一体化复合改性技术，能够兼顾磷酸氢钙的填充成型优势与硬脂酸镁的润滑抗粘优势，同时彻底解决游离硬脂酸镁带来的崩解、溶出、稳定性缺陷，现有复合辅料及制备工艺均存在明显技术短板，因此，研发一种结构稳定、无游离疏水组分、工艺适配性强、兼具优异填充性与润滑性的磷酸氢钙-硬脂酸镁复合药用辅料，是目前本领域技术人员亟待解决的技术问题。

技术实现思路

1、针对上述技术问题，本发明提供一种包覆型磷酸氢钙-硬脂酸镁复合药用辅料的制备方法，包括如下步骤：

2、s1、制备磷酸氢钙水相浆料：以碳酸钙悬浮液为原料，控温滴加磷酸溶液，调节体系ph，充分反应后制得磷酸氢钙含水浆料；本步骤保留湿法合成原生浆料，不进行提前过滤干燥，使颗粒表面具备丰富活性吸附位点，为后续包覆反应提供基础。

3、s2、制备硬脂酸钠活性皂液：将硬脂酸加热熔融，与氢氧化钠溶液进行充分皂化反应，制得硬脂酸钠皂液，冷却保温备用；该皂液可实现离子级均匀分散，避免传统粉体混合团聚问题；

4、s3、原位吸附与表面包覆改性：将硬脂酸钠皂液以喷雾方式加入磷酸氢钙浆料中，恒温搅拌使硬脂酸根离子充分吸附于磷酸氢钙颗粒表面；随后控温，滴加镁盐溶液，通过原位复分解反应，在磷酸氢钙颗粒表面均匀生成薄层硬脂酸镁包覆层，得到包覆改性复合浆料；

5、s4、后处理精制：将包覆改性复合浆料经逆流纯水洗涤、压滤脱水、低温真空干燥、粉碎筛分后，得到一体化包覆型磷酸氢钙-硬脂酸镁复合药用辅料。

6、优选地，所述s1中的原料摩尔比碳酸钙：磷酸=1：（1.01~1.06）；优选地，碳酸钙：磷酸=1:1.03；控温40~55℃滴加磷酸，磷酸滴加速率15-30ml/min，调节体系ph为6.2~6.5；滴加完成后保温搅拌60~120 min，搅拌转速200~350 r/min。

7、优选地，所述s1中，碳酸钙配悬浮液质量分数10%~20%，碳酸钙300~400目；磷酸配制：稀磷酸质量分数10%~18%，由85%磷酸加纯水稀释。

8、优选地，所述s1反应结束后磷酸氢钙浆料干基固形物12%~20wt.%。

9、优选地，所述s2中的原料摩尔比为硬脂酸：naoh=1:1.10，氢氧化钠水溶液质量分数为10%～15%；硬脂酸在75~80 ℃全部熔融后，30~60 min匀速滴加碱液，滴加完毕继续保温搅拌皂化60~90 min至溶液清亮透明无浮油。

10、优选地，所述s2中硬脂酸钠皂液质量分数7%~9%，皂化反应温度78~82 ℃，皂化完成后70~75 ℃保温。

11、优选地，所述s3中的原位吸附与表面包覆改性：保持磷酸氢钙浆料体系温度50~60℃，硬脂酸钠皂液的质量分数为7~9%，以干基计硬脂酸钠添加量为磷酸氢钙质量2.0%~3.0%，皂液进料完成后保温搅拌吸附30~35 min，体系维持50~60℃，滴加镁盐溶液。通过原位复分解反应，在磷酸氢钙颗粒表面均匀生成薄层硬脂酸镁包覆层，得到包覆改性复合浆料。

12、优选地，所述s3中，喷雾进料用时70~75 min，喷雾压力控制为0.28~0.32mpa，喷雾流量为1~2.5l/h，磷酸氢钙浆料液面高度为2~5cm。

13、优选地，所述s3中，按镁离子与硬脂酸钠摩尔比（1.03~1.06）：1滴加质量分数12%~14%硫酸镁水溶液，滴加硫酸镁的速率为10-15ml/min，滴毕继续保温搅拌熟化40~50 min，

14、优选地，所述s4中的后处理精制：改性复合浆料采用40~50 ℃纯化水进行三级逆流洗涤，浆料与洗涤水质量比依次控制1：（2.5~2.8），洗涤终点检测滤液中氯化物、硫酸盐达标后终止水洗；物料经板框压滤得到含水率20%~25%的滤饼；滤饼置于真空干燥箱，真空度-0.06~-0.08 mpa、干燥温度65~75 ℃低温烘干至水分≤1.5%；干燥物料经粉碎后过100目筛，筛余粗大颗粒重新粉碎，筛下粉料即为一体化包覆型磷酸氢钙-硬脂酸镁复合药用辅料。

15、与现有技术相比，本发明具备如下显著有益效果：

16、第一、本发明摒弃传统干粉物理共混模式，采用浆料原位吸附-表面复分解包覆工艺，使硬脂酸镁均匀、牢固键合在磷酸氢钙颗粒表面，使硬脂酸镁的实际生成量与理论生成量的偏差控制在±3%以内，从根源上杜绝硬脂酸镁团聚、分散不均的问题，彻底消除游离硬脂酸镁带来的强疏水副作用，有效避免片剂崩解迟缓、药物溶出度下降的缺陷，大幅提升制剂药效稳定性与成品合格率。

17、第二、本发明制备的一体化复合辅料，粉体流动性、堆积密度显著提升，休止角大幅降低，可有效改善压片过程中下料不均、片重差异大、粘冲、裂片等生产问题，完美适配现代化高速压片生产线，显著提升制剂生产效率与批次稳定性。

18、第三、本发明实现磷酸氢钙与硬脂酸镁微观结构一体化，规避了磷酸氢钙弱酸性与游离硬脂酸镁发生的副反应，大幅提升辅料与酸性、弱酸性原料药的配伍稳定性，减少药物降解与杂质生成，显著延长制剂货架期。

19、第四、本发明复合辅料可单一组分替代传统磷酸氢钙+硬脂酸镁双辅料配伍体系，简化制剂投料与总混工序，减少辅料总添加量，降低生产能耗与物料成本；同时工艺可在现有磷酸氢钙湿法生产设备基础上改造实现，无需新增大型设备，量产可行性高，经济效益显著。

1.一种包覆型磷酸氢钙-硬脂酸镁复合药用辅料的制备方法，其特征在于：

2.根据权利要求1所述的包覆型磷酸氢钙-硬脂酸镁复合药用辅料的制备方法，其特征在于：所述s1中的原料摩尔比碳酸钙：磷酸=1：（1.01~1.06）；优选地，碳酸钙：磷酸=1:1.03；

3.根据权利要求1所述的包覆型磷酸氢钙-硬脂酸镁复合药用辅料的制备方法，其特征在于：所述步骤s1中，碳酸钙配悬浮液质量分数10%~20%，碳酸钙300~400目；磷酸配制：稀磷酸质量分数10%~18%，由85%磷酸加纯水稀释。

4.根据权利要求1所述的包覆型磷酸氢钙-硬脂酸镁复合药用辅料的制备方法，其特征在于：所述步骤s1反应结束后磷酸氢钙浆料干基固形物12%~20wt.%。

5.根据权利要求1所述的包覆型磷酸氢钙-硬脂酸镁复合药用辅料的制备方法，其特征在于：所述步骤s2中的原料摩尔比为硬脂酸：naoh=1:1.10，氢氧化钠水溶液质量分数为10%～15%；硬脂酸在75~80 ℃全部熔融后，30~60 min匀速滴加碱液，滴加完毕继续保温搅拌皂化60~90 min至溶液清亮透明无浮油。

6.根据权利要求1所述的包覆型磷酸氢钙-硬脂酸镁复合药用辅料的制备方法，其特征在于：所述步骤s2中硬脂酸钠皂液质量分数5%~12%，皂化反应温度78~82 ℃，皂化完成后70~75 ℃保温。

7.根据权利要求1所述的包覆型磷酸氢钙-硬脂酸镁复合药用辅料的制备方法，其特征在于：所述s3中的原位吸附与表面包覆改性：保持磷酸氢钙浆料体系温度50~60℃，硬脂酸钠皂液的质量分数为5~12%，以干基计硬脂酸钠添加量为磷酸氢钙质量2.0%~4.0%，皂液进料完成后保温搅拌吸附30~35 min，体系维持50~60℃，滴加镁盐溶液。

8.根据权利要求1所述的包覆型磷酸氢钙-硬脂酸镁复合药用辅料的制备方法，其特征在于：所述s3中，喷雾进料用时50~75 min，喷雾压力控制为0.28~0.32mpa，喷雾流量为1~2.5 l/h，磷酸氢钙浆料液面高度为2~5cm。

9.根据权利要求1所述的包覆型磷酸氢钙-硬脂酸镁复合药用辅料的制备方法，其特征在于：所述s3中，按镁离子与硬脂酸钠摩尔比（1.03~1.06）：1滴加质量分数12%~14%硫酸镁水溶液，滴加硫酸镁的速率为10-15ml/min，滴毕继续保温搅拌熟化40~50 min。

10.根据权利要求1所述的包覆型磷酸氢钙-硬脂酸镁复合药用辅料的制备方法，其特征在于：所述s4中的后处理精制：改性复合浆料采用40~50 ℃纯化水进行三级逆流洗涤，浆料与洗涤水质量比依次控制1：（2.5~2.8），洗涤终点检测滤液中氯化物、硫酸盐达标后终止水洗；物料经板框压滤得到含水率20%~25%的滤饼；滤饼置于真空干燥箱，真空度-0.06~-0.08 mpa、干燥温度65~75 ℃低温烘干至水分≤1.5%；干燥物料经粉碎后过100目筛，筛余粗大颗粒重新粉碎，筛下粉料即为一体化包覆型磷酸氢钙-硬脂酸镁复合药用辅料。