一种治疗强迫症认知灵活性减退的细胞靶点及其应用

本发明属于生物，具体涉及一种治疗强迫症认知灵活性减退的细胞靶点及其应用。

背景技术：

1、强迫症是一种常见的慢性神经精神类疾病，患者通常出现侵入性、持续性观念或重复性、刻板性强迫行为，这些表现会耗费大量时间、造成显著的内心痛苦，并严重干扰个体的日常工作、生活和社交功能。

2、目前针对强迫症的治疗主要依赖于药物和深部脑刺激治疗，存在以下问题：

3、1、靶点缺乏细胞特异性：无法区分不同神经元亚型，作用于整个脑区的所有神经元，导致治疗缺乏精准性，可能产生不必要的副作用；

4、2、机制不明疗效不稳：由于缺乏对介导认知灵活性障碍的具体细胞类型和神经环路的准确认识，现有治疗方法的作用机制不清晰，疗效个体差异大且难以预测；

5、3、无法区分认知亚成分：无法区分和针对性治疗“探索新规则能力受损”与“维持新规则能力受损”等不同认知功能缺陷，治疗缺乏功能特异性；

6、4、受限于发育关键期：部分干预手段需在发育早期实施，对成年患者适用性差。

7、鉴于此，设计一种治疗强迫症认知灵活性减退的细胞靶点及其应用，以解决上述问题。

技术实现思路

1、为解决上述背景技术中提出的问题。本发明提供了一种治疗强迫症认知灵活性减退的细胞靶点及其应用，具有细胞靶点明确、功能特异性强、成年期可干预的特点。

2、为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种治疗强迫症认知灵活性减退的细胞靶点，包括以下步骤：首先通过光纤成像技术记录强迫症动物模型和正常对照动物外侧眶额皮层sst亚型中间神经元和pv亚型中间神经元在反转学习任务中神经元活性动态变化，定位功能异常的时间窗与事件类型；基于确定的功能异常的时间窗，通过光遗传学技术特异性调控特定亚型中间神经元活性，验证纠正或模拟功能异常能否改善或诱发认知灵活性障碍，从而确立因果关系；通过条件性基因操控技术在成年动物外侧眶额皮层特定亚型中间神经元中特异性敲除或恢复sapap3基因，验证特定脑区特定亚型中间神经元功能异常是认知灵活性障碍的根本原因，确定治疗强迫症认知灵活性减退的细胞靶点，细胞靶点为外侧眶额皮层sst亚型中间神经元和pv亚型中间神经元。

3、进一步地，所述功能异常的时间窗与事件类型的定位包括：对于sst亚型中间神经元，在反转学习早期阶段，对反转前有奖赏而反转后无奖赏的线索呈现及行为选择阶段，神经元活性异常降低；对于pv亚型中间神经元，在反转学习早期和晚期阶段，对无奖赏气味呈现后的错误选择事件的线索呈现及结果反馈阶段，神经元活性异常降低。

4、进一步地，所述光遗传学技术特异性调控包括：对于sst亚型中间神经元，在规则反转后，对反转前有奖赏而反转后无奖赏的线索呈现阶段0-3秒进行特异性调控；对于pv亚型中间神经元，在规则反转后无奖赏的试次中，分别在线索呈现阶段0-3秒和结果反馈阶段6-9秒进行特异性调控。

5、进一步地，所述条件性基因操控技术包括：特异性敲除成年期小鼠外侧眶额皮层sst亚型或pv亚型中间神经元中的sapap3基因，观察是否诱发认知灵活性障碍；进而特异性在成年期小鼠外侧眶额皮层sst亚型或pv亚型中间神经元中再表达sapap3基因，观察是否挽救认知灵活性障碍。

6、一种治疗强迫症认知灵活性减退的细胞靶点在制备治疗认知灵活性障碍药物或干预手段中的应用。

7、进一步地，所述针对sst亚型中间神经元的应用为：用于治疗以探索新规则能力受损为主要表现的认知灵活性障碍，干预时间窗为规则反转早期阶段。

8、进一步地，所述针对pv亚型中间神经元的应用为：用于治疗同时存在探索新规则能力受损和维持新规则能力受损的认知灵活性障碍，干预时间窗涵盖规则反转早期和晚期阶段。

9、进一步地，所述通过靶向干预外侧眶额皮层特定抑制性中间神经元亚类恢复认知灵活性，所述干预包括光遗传学调控与基因治疗。

10、进一步地，所述靶向干预在成年期实施，不受发育关键期限制。

11、与现有技术相比，本发明的有益效果是：

12、1、本发明首次鉴定外侧眶额皮层中sst亚型中间神经元和pv亚型中间神经元为治疗强迫症认知灵活性减退的特异性细胞靶点，二者在认知灵活性中具有不同的功能角色：sst亚型中间神经元功能异常选择性损害新规则探索能力，小pv亚型中间神经元功能异常损害新规则探索和维持能力。

13、2、本发明建立的靶点发现方法不受发育关键期限制，适用于成年期干预，为开发精准靶向治疗提供了理论依据。

1.一种治疗强迫症认知灵活性减退的细胞靶点，其特征在于，包括以下步骤：首先通过光纤成像技术记录强迫症动物模型和正常对照动物外侧眶额皮层sst亚型中间神经元和pv亚型中间神经元在反转学习任务中神经元活性动态变化，定位功能异常的时间窗与事件类型；基于确定的功能异常的时间窗，通过光遗传学技术特异性调控特定亚型中间神经元活性，验证纠正或模拟功能异常能否改善或诱发认知灵活性障碍，从而确立因果关系；通过条件性基因操控技术在成年动物外侧眶额皮层特定亚型中间神经元中特异性敲除或恢复sapap3基因，验证特定脑区特定亚型中间神经元功能异常是认知灵活性障碍的根本原因，确定治疗强迫症认知灵活性减退的细胞靶点，细胞靶点为外侧眶额皮层sst亚型中间神经元和pv亚型中间神经元。

2.根据权利要求1所述的一种治疗强迫症认知灵活性减退的细胞靶点，其特征在于：所述功能异常的时间窗与事件类型的定位包括：对于sst亚型中间神经元，在反转学习早期阶段，对反转前有奖赏而反转后无奖赏的线索呈现及行为选择阶段，神经元活性异常降低；对于pv亚型中间神经元，在反转学习早期和晚期阶段，对无奖赏气味呈现后的错误选择事件的线索呈现及结果反馈阶段，神经元活性异常降低。

3.根据权利要求1所述的一种治疗强迫症认知灵活性减退的细胞靶点，其特征在于：所述光遗传学技术特异性调控包括：对于sst亚型中间神经元，在规则反转后，对反转前有奖赏而反转后无奖赏的线索呈现阶段0-3秒进行特异性调控；对于pv亚型中间神经元，在规则反转后无奖赏的试次中，分别在线索呈现阶段0-3秒和结果反馈阶段6-9秒进行特异性调控。

4.根据权利要求1所述的一种治疗强迫症认知灵活性减退的细胞靶点，其特征在于：所述条件性基因操控技术包括：特异性敲除成年期小鼠外侧眶额皮层sst亚型或pv亚型中间神经元中的sapap3基因，观察是否诱发认知灵活性障碍；进而特异性在成年期小鼠外侧眶额皮层sst亚型或pv亚型中间神经元中再表达sapap3基因，观察是否挽救认知灵活性障碍。

5.根据权利要求1-4任一项所述的一种治疗强迫症认知灵活性减退的细胞靶点在制备治疗认知灵活性障碍药物或干预手段中的应用。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述针对sst亚型中间神经元的应用为：用于治疗以探索新规则能力受损为主要表现的认知灵活性障碍，干预时间窗为规则反转早期阶段。

7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述针对pv亚型中间神经元的应用为：用于治疗同时存在探索新规则能力受损和维持新规则能力受损的认知灵活性障碍，干预时间窗涵盖规则反转早期和晚期阶段。

8.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述通过靶向干预外侧眶额皮层特定抑制性中间神经元亚类恢复认知灵活性，所述干预包括光遗传学调控与基因治疗。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：所述靶向干预在成年期实施，不受发育关键期限制。