跨组学标志物组合在制备用于评估自身免疫病合并恶性肿瘤风险的产品中的应用、检测产品及风险评估系统

本发明涉及生物医学检测，具体跨组学标志物组合在制备用于评估自身免疫病合并恶性肿瘤风险的产品中的应用、检测产品及风险评估系统。

背景技术：

1、自身免疫病（autoimmune diseases，aid）是一类由免疫系统异常激活、攻击自身组织所致的慢性炎症性疾病，常见类型包括系统性红斑狼疮、皮肌炎/多发性肌炎、类风湿关节炎、干燥综合征、系统性硬化症等。

2、近年来，流行病学研究表明，自身免疫病患者罹患恶性肿瘤的风险显著高于普通人群，部分自身免疫病甚至以副肿瘤综合征的形式先于肿瘤本身表现出临床症状。因此，早期识别自身免疫病合并恶性肿瘤（autoimmune disease with comorbid cancer，aid-ca，即自身免疫病共病恶性肿瘤）的患者，对于制定个体化治疗方案、规避免疫抑制剂可能诱发或加速肿瘤进展的风险、改善患者远期预后具有重要的临床意义。

3、然而，现有技术在准确识别aid-ca患者方面仍面临诸多困难：

4、第一，aid-ca患者的早期表现，如乏力、体重下降、贫血、炎症指标升高等，与单纯自身免疫病活动期的全身表现高度相似，仅依靠临床症状和常规实验室检查难以做出可靠鉴别。

5、第二，癌胚抗原cea、糖类抗原125（ca125）、糖类抗原199（ca199）、甲胎蛋白afp等传统肿瘤标志物在自身免疫病患者中常因全身炎症状态、脏器损伤及自身抗体干扰而呈非特异性升高，假阳性率显著增加，难以作为该人群可靠的肿瘤筛查指标。

6、第三，采用ct、mri、pet-ct等影像学手段进行肿瘤筛查，不仅存在辐射暴露风险、检查成本高、随访间隔长等问题，而且对早期、微小或无明确占位的肿瘤检出率有限，难以作为常规筛查手段在自身免疫病患者群体中广泛推行。

7、因此，需要提供一种能够稳定、高效地从自身免疫病患者中识别出合并恶性肿瘤患者的标志物。

技术实现思路

1、（一）要解决的技术问题

2、为了解决现有技术中存在的自身免疫病合并恶性肿瘤患者缺乏稳定、高效的早期识别手段，传统肿瘤标志物受炎症干扰假阳性率高，影像学筛查灵敏度有限的问题，本发明提供跨组学标志物组合在制备用于评估自身免疫病合并恶性肿瘤风险的产品中的应用、检测产品及风险评估系统。

3、（二）技术方案

4、为了达到上述目的，本发明采用的主要技术方案包括：

5、第一方面，本发明提供跨组学标志物组合在制备用于评估自身免疫病合并恶性肿瘤风险的产品中的应用，其特征在于，

6、所述跨组学标志物组合为：

7、泛酸、邻苯二甲酸、n,n-二甲基鸟苷、水杨酸、草酰乙酸、n-乙酰-s-(3-羟丙基)半胱氨酸、衣康酸、谷氨酰胺、顺乌头酸、氧化三甲胺、ccl2、ccl5、4-1bb、lag-3、il-33、il-17a、galectin-9、cxcl9、cxcl10或者il-6中的任意一种；或者，

8、4-1bb、il-6、泛酸、水杨酸、草酰乙酸以及cxcl9的组合物；或者，

9、4-1bb、il-6以及泛酸的组合物。

10、如上所述的应用，优选地，所述产品检测的生物样本为受试者的外周血样本。

11、如上所述的应用，优选地，所述外周血样本为血清样本。

12、如上所述的应用，优选地，所述自身免疫病合并恶性肿瘤是指患者同时患有自身免疫病和恶性肿瘤；

13、所述自身免疫病为系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、皮肌炎、干燥综合征、系统性硬化症中的一种或多种。

14、第二方面，本发明提供一种用于评估自身免疫病合并恶性肿瘤风险的产品，其特征在于，包含用于检测受试者外周血样本中跨组学标志物组合的试剂或材料；

15、所述跨组学标志物组合为：

16、泛酸、邻苯二甲酸、n,n-二甲基鸟苷、水杨酸、草酰乙酸、n-乙酰-s-(3-羟丙基)半胱氨酸、衣康酸、谷氨酰胺、顺乌头酸、氧化三甲胺、ccl2、ccl5、4-1bb、lag-3、il-33、il-17a、galectin-9、cxcl9、cxcl10或者il-6中的任意一种；或者，

17、4-1bb、il-6、泛酸、水杨酸、草酰乙酸以及cxcl9的组合物；或者，

18、4-1bb、il-6以及泛酸的组合物。

19、如上所述的产品，优选地，所述产品为试剂盒或检测系统。

20、如上所述的产品，优选地，所述跨组学标志物组合中，代谢标志物通过检测系统检测，细胞因子标志物通过试剂盒检测。

21、第三方面，本发明还提供一种用于评估自身免疫病合并恶性肿瘤风险的系统，包括：

22、检测单元，用于检测受试者的外周血样本中的跨组学标志物组合的含量；所述跨组学标志物组合为：泛酸、邻苯二甲酸、n,n-二甲基鸟苷、水杨酸、草酰乙酸、n-乙酰-s-(3-羟丙基)半胱氨酸、衣康酸、谷氨酰胺、顺乌头酸、氧化三甲胺、ccl2、ccl5、4-1bb、lag-3、il-33、il-17a、galectin-9、cxcl9、cxcl10或者il-6中的任意一种；或者，4-1bb、il-6、泛酸、水杨酸、草酰乙酸以及cxcl9的组合物；或者，4-1bb、il-6以及泛酸的组合物；

23、计算单元，与所述检测单元通信连接，用于接收检测得到的跨组学标志物组合的含量数据，并对跨组学标志物组合的含量数据进行z-score标准化换算，得到各标志物对应的标准化值；

24、预测单元，与所述计算单元通信连接，用于将标准化值输入预测模型，输出受试者罹患自身免疫病合并恶性肿瘤的风险评估结果。

25、如上所述的系统，优选地，所述预测模型为由训练队列样本中跨组学标志物组合含量对应的z-score标准化值，结合训练队列样本临床患病结局数据训练构建得到的风险预测模型。

26、（三）有益效果

27、第一，本发明首次将代谢标志物与细胞因子标志物整合为跨组学标志物组合，并提供单个标志物与多分子组合物等多种形式，用于评估自身免疫病合并恶性肿瘤风险，提供了一种客观、可量化的检测指标，突破了现有技术依赖临床症状和常规实验室检查的局限。通过检测上述标志物并进行判断，能够实现对自身免疫病合并恶性肿瘤风险的标准化评估，解决了现有技术中aid-ca患者与单纯自身免疫病患者临床表现高度重叠、难以可靠鉴别的问题。

28、第二，本发明提供的跨组学标志物组合相较于癌胚抗原、糖类抗原125、糖类抗原199、甲胎蛋白等传统肿瘤标志物，在自身免疫病患者群体中具有显著优势。传统肿瘤标志物在该人群中常因全身炎症状态、脏器损伤及自身抗体干扰而呈非特异性升高，假阳性率显著增加。本发明通过筛选自身免疫病合并恶性肿瘤患者血清中特异性变化的代谢标志物与细胞因子标志物，有效避免了上述干扰因素的影响，显著提升了评估结果的准确性，解决了现有肿瘤标志物在自身免疫病患者中特异性不足、假阳性率高的问题。

29、第三，本发明提供的跨组学标志物组合均基于血清或血浆样本进行检测，无需依赖ct、mri、pet-ct等影像学检查手段，避免了影像学筛查存在的辐射暴露风险、检查成本高、随访间隔长等不足，且对早期、微小肿瘤同样具有提示价值，便于在自身免疫病患者群体中作为常规筛查手段推广使用，解决了现有影像学筛查难以广泛应用于该类患者的问题。

30、本发明同时提供了单个标志物、六分子组合物和三分子组合物三种不同形式的标志物方案。其中，多分子组合物通过整合多个标志物的互补信息，能够兼顾更高的评估灵敏度和特异度，满足筛查与确诊辅助等不同临床场景的差异化需求。