一种基于多层交联聚合物外膜修饰的植入式传感器、制备方法及应用与流程

本技术涉及电化学检测，尤其涉及一种基于多层交联聚合物外膜修饰的植入式传感器、制备方法及应用。

背景技术：

1、随着医疗技术的发展，市面上逐渐出现了能够对用户身体健康指标进行连续监测的持续分析物监测装置，其能够通过植入皮下的生物传感器的生物感应层与组织间液中的分析物发生反应产生电信号，并将电信号转化为分析物数据后通过发射器以无线传输的方式传输至显示终端，以实现对用户分析物的持续监测。

2、虽然生物感应层的反应专一性强，但人体组织间液中存在大量内源性电化学活性物质，这类物质极易在传感器的工作电压下发生氧化还原反应，严重干扰目标分析物的检测结果，大幅降低监测准确度。在感应层表面包覆外膜以筛分、阻隔的方式降低干扰物的透过率，能够在一定程度上降低杂散信号干扰，改善传感器监测准确度。

3、但是现有的外膜能够阻隔的干扰物种类有限，传感器的监测准确度仍然有待提升，另外，外膜的稳定性差，传感器植入人体长期使用过程中，外膜容易发生溶胀，甚至剥离，从而导致传感器功能受损或者完全失效，无法实现长期稳定的监测。如何制造一种能够兼顾高抗干扰性、长期功能稳定的植入式传感器是本领域亟需解决的技术问题。

技术实现思路

1、本技术的目的在于针对现有技术的不足，提供一种基于多层交联聚合物外膜修饰的植入式传感器、制备方法及应用。

2、为实现上述目的，本技术采取的技术方案如下：

3、根据本技术的一方面，提供一种基于多层交联聚合物外膜修饰的植入式传感器的制备方法，包括以下步骤：

4、在传感器的感应层上形成主体外膜；

5、将制备好主体外膜的传感器浸在乙醇-hepes缓冲溶液中浸泡，取出，得到预处理传感器；

6、将功能性聚合物溶于乙醇-hepes缓冲溶液中，加入交联剂搅拌均匀，过滤，得到功能性聚合物溶液；

7、将预处理传感器在功能性聚合物溶液中浸泡，取出后晾干。

8、目前备多层膜结构传感器的方法主要是，在第一外膜上直接涂覆含交联剂的功能外膜溶液，经历溶剂挥发/交联反应，烘干后形成新的功能外膜硬壳。但该方法形成的多层膜之间存在明显的分界，界面结合性差，这就使得传感器在体液环境中长期工作中，功能外膜随着主体外膜和自身溶胀，往往导致膜间分界增大，甚至出现脱落、剥离的风险，从而损失预期的性能，不利于传感器长期且精确的工作。

9、本技术通过上述方法，先利用乙醇-hepes缓冲溶液对主体外膜进行预处理，使得主体外膜壳层溶胀或者部分溶解，以便解开致密的固态聚集和游离出可交联位点；再浸泡于功能性聚合物溶液中，使得后续溶剂挥发过程中，实现多层膜之间的聚合物链缠结、聚合物链间交联反应，提高多层膜之间的界面结合，从而提升了植入式传感器的检测精度和可靠性，且能保证传感器在长期工作环境下保持优异的性能，弥补了现有植入式传感器的缺陷。

10、需要说明的是，上述基于多层交联聚合物外膜修饰的植入式传感器的制备方法中，功能性聚合物溶液制备步骤可以在形成主体外膜步骤前或后进行，也可以与形成主体外膜步骤同时进行，并无特殊限定。

11、进一步的，乙醇-hepes缓冲溶液中，乙醇与hepes缓冲溶液的体积比为（4～5）：1。

12、进一步的，所述主体外膜由聚(4-乙烯基吡啶-共-4-苯乙烯)与1,3-丙磺酸内酯反应得到的主体外膜聚合物形成；其中，

13、聚(4-乙烯基吡啶-共-4-苯乙烯)中结构单元4-乙烯基吡啶与4-苯乙烯的摩尔比例为（80～95）:10，例如可以是80:10、81:10、82:10、83:10、84:10、85:10、86:10、87:10、88:10、89:10、90:10、91:10、92:10、93:10、94:10、95:10或其之间任意范围，优选为（85～95）:10，更优选为90:10；

14、按照聚(4-乙烯基吡啶-共-4-苯乙烯)中结构单元4-乙烯基吡啶为计，4-乙烯基吡啶与1,3-丙磺酸内酯的摩尔比为（5～20）:1，优选为（8～15）:1，更优选为10:1。

15、进一步的，所述主体外膜聚合物的制备方法包括以下步骤：

16、将聚(4-乙烯基吡啶-共-4-苯乙烯)加入到三口圆底烧瓶中后，加入无水n,n-二甲基甲酰胺充分溶解；1,3-丙磺酸内酯充分溶解于n,n-二甲基甲酰胺后，室温下缓慢滴加到聚合物溶液中，搅拌30min；氮气抽换气三次后，60℃反应15～18h；反应结束后，冷却反应液至室温，加入无水乙醇，过滤；将滤液滴加至搅拌杆搅拌的去离子水中沉降，收集搅拌杆上白色固体，剪成小块；再次溶解于乙醇后，滴加至搅拌杆搅拌的去离子水中沉降，收集搅拌杆上白色固体，剪成小块，鼓风干燥箱干燥72h，即得；反应式如下式（i）所示；

17、（i）；

18、更进一步的，在传感器的感应层上形成主体外膜的具体步骤为：将主体外膜聚合物溶解于含交联剂的乙醇-hepes缓冲溶液中，乙醇与hepes缓冲溶液的体积比为（4～5）：1；交联剂浓度为4~5mg/ml；将已形成酶感应层的工作电极通过9～11次浸渍提拉，获得制备好主体外膜的传感器。

19、进一步的，交联剂为聚乙二醇二缩水甘油醚。

20、更进一步的，所述主体外膜的总厚度为35～45μm。

21、进一步的，制备好主体外膜的传感器浸在乙醇-hepes缓冲溶液中浸泡的时间为5～20min，例如可以是5min、6min、7min、8min、9min、10min、11min、12min、13min、14min、15min、16min、17min、18min、19min、20min或其间任一范围，优选为10～15min，更优选为10min。

22、本技术利用乙醇-hepes缓冲溶液对主体外膜进行浸泡处理，能够保证浸泡过程中完成对主体外膜聚合物的溶胀和部分溶解，解开聚合物链的固态聚集、裸露聚合物链上交联位点，利于功能外膜镀膜后的两种膜融合，从而获取结构、功能稳定的传感器。

23、浸泡处理的时间直接影响主体外膜结构、从而影响传感器的性能。研究发现，浸泡处理时间不足，无法保证多层膜之间的牢固结合、传感器长期工作稳定性仍较差；而浸泡处理时间过长，虽能保证传感器的长期工作稳定性，但其检测精度和可靠性并无明显提升。本技术控制浸泡处理时间在5～20min，特别是浸泡处理10min时，能获得最优的稳定性以及监测结果的准确性。

24、进一步的，所述功能性聚合物由4-乙烯基苯磺酸钠与4-乙烯基吡啶共聚得到；

25、所述功能性聚合物中4-乙烯基苯磺酸钠摩尔比例为5～45%，优选为10～30%，更优选为15%。

26、进一步的，所述功能性聚合物的制备方法，包括以下步骤：

27、将4-乙烯基苯磺酸钠加入到三口圆底烧瓶中后，加入去离子水充分溶解；体系中加入引发剂，充分溶解；体系中加入4-乙烯基吡啶，无水乙醇，氮气抽换气三次后，超声促进溶解；氮气抽换气五次后，70℃反应22～25h；反应结束后，冷却反应液至室温，过滤，收集滤液；将滤液缓慢滴加至搅拌中的乙酸乙酯中沉降，过滤，收集白色固体；再次溶解于乙醇后，缓慢滴加至搅拌中的乙酸乙酯中沉降，过滤，干燥，即得；反应式如下式（ii）所示；

28、（ii）；

29、其中，引发剂为本领域常规的引发剂，如过氧化物引发剂，过氧化物引发剂的用量为4-乙烯基苯磺酸钠与4-乙烯基吡啶总摩尔用量的0.1～0.5%。

30、所述功能聚合物的重均分子量为30万～100万。

31、进一步的，交联剂为聚乙二醇二缩水甘油醚。

32、进一步的，功能性聚合物溶液中功能性聚合物的浓度为55～65 mg/ml，交联剂的浓度为4～6 mg/ml。

33、进一步的，在功能性聚合物溶液中浸泡的时间为3～9s，优选为5～9s，进一步优选为5～7s，更优选浸泡处理时间为5s。

34、上述功能性聚合物形成的功能外膜，能够阻隔抗坏血酸、对乙酰氨基酚、尿酸、水杨酸等多种干扰物的透过，提高传感器监测结果的准确性和可靠，也可替换为其他显负电聚合物。

35、传统方法镀膜方法是直接蘸取功能外膜溶液（即不在功能外膜溶液中浸泡处理），本技术的传感器镀膜制备中，将传感器在功能外膜溶液中浸泡一定时间，利用外膜溶液对已有主体外膜结构的溶胀、和部分溶解效果，破坏部分主体已成膜外壳，使得成膜聚合物链解固态聚集、可交联位点裸露；在新膜液成膜干燥过程中，与共功能性聚合物链缠结、交联位点发生交联反应，形成渐变的无交界的整体膜结构，提高功能外膜与主体外膜间的交联融合，提高附着力。随着浸泡预处理时间进一步加大，传感器抗干扰性能并无继续提升，传感器的响应时间却有所增长，不利于传感器的综合性能。

36、进一步的，晾干过程条件为：在25～30℃、湿度为30～40%的条件下晾干18～24h。

37、进一步的，晾干完成后还进行后处理，后处理条件为：在温度为60℃、湿度为10%的条件下处理48h。

38、进一步的，预处理传感器在功能性聚合物溶液中浸泡处理后膜后增加的厚度为2～3μm。

39、根据本技术的另一方面，提供一种植入式传感器，包括：

40、基底；

41、设置于所述基底一侧的工作电极；

42、至少部分覆盖所述工作电极的感应层；

43、包覆所述感应层的主体外膜；以及

44、包覆所述主体外膜的功能外膜；

45、其中，所述功能外膜由所述功能性聚合物溶液制得，所述主体外膜和所述功能外膜采用上述所述的制备方法附着至所述感应层。

46、进一步的，所述工作电极可以是碳印刷电极或是本领域所熟知的其他电极，酶感应层采用葡萄糖氧化酶(gox)等本领域技术人员所熟知的酶交联固化在工作电极表面形成。

47、可选的，所述基底为本领域技术人员所熟知的基底或是采用本领域所熟知的成分制成。在一种形式中，基底成分包括绝缘(例如电绝缘和/或不透水)材料的薄膜片，此基底成分可以由具有所期望性质(如介电特性、不透水性和气密性)的各种材料制成，例如可选择金属和/或陶瓷和/或聚合物衬底等。

48、进一步的，所述基于多层交联聚合物外膜修饰的植入式传感器还包括参比电极和对电极。

49、根据本技术的再一方面，提供上述所述的植入式传感器的应用，包括利用所述植入式传感器对体内组织间液中的葡萄糖进行监测。

50、与现有技术相比，本技术具有以下有益效果：

51、本技术通过将功能性聚合物溶于乙醇-hepes缓冲溶液中得到的功能性聚合物溶液浸泡预处理传感器，功能性聚合物溶液形成包覆主体外膜的功能外膜，在主体外膜外附着功能外膜使得外膜能够阻隔更多种类的干扰物，提升了传感器的监测准确度。另外，利用乙醇-hepes缓冲溶液对主体外膜进行浸泡处理，使得主体外膜部分溶胀、溶解，促进两种聚合物链的交叉缠结，利于两种膜的融合，减少了不同聚合物层间分离的概率，从而将主体外膜和功能外膜牢固地附着到感测层，使植入式传感器在长期工作环境下能够保持结构和功能的稳定，确保传感器在整个佩戴过程中的监测准确度。