制备非奈利酮及其中间体的方法与流程

技术特征：
1.一种制备式ⅰ化合物的方法，其特征在于，包括步骤：(1)将外消旋体式ⅱ化合物与式ⅲa化合物或式ⅲb化合物所示的拆分剂混合，进行成盐反应，经分离分别得到式ⅳa化合物或式ⅳc化合物所示的盐；(2)将步骤1得到的式ⅳa化合物或式ⅳc化合物所示的盐用碱处理，得到式ⅰ化合物；反应式如下：其中，ar为未取代或取代的c6-c14芳族或杂芳族基团，其中所述取代是指被选自下组的基团取代：c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、c1-c3烷氧基、卤素、硝基、氰基、羧基、羟基、酰胺基。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，ar具有如式v所示的结构：
其中，r1、r2、r3、r4、r5各自独立地为氢、卤素、c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、c1-c3烷氧基、苯氧基、硝基、氰基、酰胺基。3.根据权利要求1的方法，其特征在于，ar选自下组：其中*代表连接点。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤1中，式ⅱ化合物与式ⅲa化合物或式iiib化合物的摩尔比为1：0.4-1.2，优选1：0.6-1.2，更优选1:1。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1中，所述成盐反应在有机溶剂或水与有机溶剂的混合溶剂中进行，其中所述的有机溶剂选自丙酮、2-丁酮、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二氧六环或其组合。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤2中，所述碱为氢氧化钾、磷酸钾或磷酸钠。7.根据权利要求1的方法，其特征在于，式ⅱ化合物由以下步骤制备得到：i)化合物1与3-氧代丁酸2-苄酯反应得到化合物2与化合物2’的混合物；ii)将步骤i得到的混合物与4-氨基-5-甲基吡啶酮反应得到化合物3；iii)化合物3在浓硫酸催化下与原甲酸三乙酯反应得到式ⅱ化合物；反应式如下：8.一种制备非奈利酮的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：(s1)提供式ii化合物；(s2)以式ii化合物为原料，经拆分，制备得到式i化合物，其中所述制备式i化合物的方法如权利要求1所述；(s3)式ⅰ化合物经还原得到式
ⅰ‑
1化合物；(s4)式i-1化合物经氨化得到非奈利酮；反应式如下：
9.一种非对映体盐或其药学上可接受的盐，其特征在于，如下式所示：其中，ar如权利要求1-3中任一项定义。10.一种非奈利酮中间体，其特征在于，所述中间体为式ii化合物或其对映异构体或其药学上可接受的盐

技术总结
本发明提供了一种通过外消旋体拆分使用非对映体酒石酸酯制备非奈利酮中间体(式Ⅰ化合物)的方法。通过本发明的方法可得到ee值高于99.5％的式Ⅰ化合物。本发明提供的制备方法反应条件温和，后处理简单，无需特殊的试剂，非常适合工业化生产。常适合工业化生产。常适合工业化生产。


技术研发人员：熊志刚 唐健 孙勇 张超 魏家栋 褚定军
受保护的技术使用者：奥锐特药业股份有限公司
技术研发日：2022.01.19
技术公布日：2022/11/15