抗体-药物缀合物的制作方法

技术特征：
1.一种抗体-药物缀合物，包含：(i)抗体或其抗原结合片段；(ii)包含式(i)的重复单元的聚合物：其中：x选自o、nh、nr
a
和s；y选自c＝o、c＝nh、c＝nr
a
和c＝s；r为氢或c
1-20
烃基；r
a
为c
1-20
烃基；每个q独立地选自-ch2(nme(c＝o)ch2)
o-、-t1o(ch2ch2o)
s
t
2-和-t1o(ch2ch2ch2o)
s
t
2-，其中，t1选自二价亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基，并且t2选自二价亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基，o为0至100的整数；s为0至150的整数；x为1至6的整数；并且每个z独立地选自式(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)的基团：(i)(ii)(iii)(iv)(v)其中，当z为式(i)或(ii)的基团时：-aa-为二价部分，使得-aa-h表示氨基酸的侧链；每个l1为接头基团；并且每个b为生物活性部分；当z为式(iii)的基团时：-aa＝为三价部分，使得-aa＝o表示氨基酸的侧链；每个l2为接头基团；
每条虚线表示存在或不存在的键；并且每个b为生物活性部分；当z为式(iv)的基团时：-aa-为二价部分，使得-aa-ch＝ch2或-aa-c≡ch表示氨基酸的侧链；每个l3为接头基团；每条虚线表示存在或不存在的键；并且每个b为生物活性部分；并且，当z为式(v)的基团时：-aa-为二价部分，使得-aa-n3表示氨基酸的侧链；每个l3为接头基团；每条虚线表示存在或不存在的键；并且每个b为生物活性部分；并且(iii)聚合物-抗体接头，其共价结合至所述抗体和所述聚合物。2.根据权利要求1所述的抗体-药物缀合物，其中，式(ii)的基团为式(vi)的基团：(vi)和/或式(iii)的基团为式(vii)的基团：(vii)和/或式(iv)的基团为式(viii)的基团：(viii)和/或式(v)的基团为式(ix)的基团：(ix)其中：-aa-、b和r如权利要求1所定义；
每个l4为接头基团；每个l5为接头基团；每个l6为接头基团；每个a独立地选自键、氨基酸、肽、磺酸酯、磺酰胺或焦磷酸二酯；每个x'独立地选自o、nh、nr
a
'和s；每个r'独立地为氢或c
1-20
烃基；每个r
a
'独立地为c
1-20
烃基；每个q'独立地选自-ch2(nme(c＝o)ch2)
o'-、-t'1o(ch2ch2o)
s'
t'
2-和-t'1o(ch2ch2ch2o)
s'
t'
2-，其中，每个t'1独立地选自二价亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基，并且每个t'2独立地选自二价亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基，其中，绘制的q'部分的左侧共价结合至y'部分，并且绘制的q'部分的右侧共价结合至x'部分；每条虚线表示存在或不存在的键；每个o'独立地为0至100的整数；并且每个s'独立地为0至150的整数；当q'为-t'1o(ch2ch2o)
s'
t'
2-和-t'1o(ch2ch2ch2o)
s'
t'
2-时，每个y'独立地选自o、nh、nr
a
'和s，并且当q'为-ch2(nme(c＝o)ch2)
o'-时，每个y'独立地选自-(c＝o)-o-、-(c＝o)-s-、-(c＝o)-nh和-(c＝o)-nr
a
'-。3.根据权利要求1或2所述的抗体-药物缀合物，其中：(a)-aa-h表示选自丝氨酸、半胱氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、酪氨酸、色氨酸、组氨酸、鸟氨酸、羟色氨酸、高丝氨酸、高半胱氨酸、别苏氨酸、硒代半胱氨酸、硒代高半胱氨酸、α-氨基甘氨酸、二氨基乙酸、2,3-二氨基丙酸和α,γ-二氨基丁酸的氨基酸的侧链；所述氨基酸的侧链优选地选自丝氨酸、半胱氨酸、苏氨酸、赖氨酸和鸟氨酸，并且最优选为赖氨酸的侧链；或(b)-aa＝o表示选自氨基-2-酮基丁酸、4-乙酰苯丙氨酸和甲酰甘氨酸的氨基酸的侧链；(c)-aa-n3表示选自叠氮基赖氨酸、叠氮基鸟氨酸、叠氮基亮氨酸、叠氮基丙氨酸、叠氮基高丙氨酸、4-叠氮基苯丙氨酸和4-叠氮基甲基苯丙氨酸的氨基酸的侧链；或(d)-aa-ch＝ch2表示高烯丙基甘氨酸的侧链；或(e)-aa-c≡ch表示选自4-乙炔基苯丙氨酸、4-炔丙基氧基苯丙氨酸、炔丙基甘氨酸、4-(2-丙炔基)脯氨酸、2-氨基-6-({[(1r,8s)-双环[6.1.0]壬-4-炔-9-基甲氧基]羰基}氨基)己酸和高炔丙基甘氨酸的氨基酸的侧链。4.根据权利要求1至3中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中，式(i)中的b、式(ii)中的l1和/或式(vi)中的l4通过所述氨基酸的侧链中的杂原子共价结合至aa部分。5.根据权利要求1至4中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中，所述聚合物-抗体接头通过式(i)中的-nr-基团的氮原子或式(i)中的y基团共价结合至所述聚合物。6.根据权利要求1至5中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中，所述聚合物-抗体接头衍生自马来酰亚胺、单溴马来酰亚胺、乙烯基砜、双(砜)、丙二烯酰胺、脱氢丙氨酸、烯烃、全氟芳香族物质、茱莉亚子碱样的砜试剂、n-羟基琥珀酰胺-酯活化的羧酸酯物质、醛、酮、羟胺、炔烃和叠氮化物。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中，x为o或nh，并且y为c＝o。8.根据权利要求2至7中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中，z为式(vi)、(vii)、(viii)或(ix)的基团，并且x'为o或nh，并且y'为o或nh，优选地其中，x'为nh，并且y'为o。9.根据权利要求1至8中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中，q为-ch2ch2o(ch2ch2o)
s
ch2ch
2-或-ch2ch2ch2o(ch2ch2o)
s
ch2ch2ch
2-，优选地其中，s为1至100。10.根据权利要求9所述的抗体-药物缀合物，其中，q为-ch2ch2o(ch2ch2o)
s
ch2ch
2-，并且s为3、7、11、23或35。11.根据权利要求2至10中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中，z为式(vi)、(vii)、(viii)或(ix)的基团，并且q'为-ch2ch2o(ch2ch2o)
s
ch2ch
2-或-ch2ch2ch2o(ch2ch2o)
s
ch2ch2ch
2-，优选地其中，s为1至100。12.根据权利要求11所述的抗体-药物缀合物，其中，z为式(vi)、(vii)、(viii)或(ix)的基团，并且q为-ch2ch2o(ch2ch2o)
s
ch2ch
2-，并且s为3、7、11、23或35。13.根据权利要求2至12中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中，z为式(vi)、(vii)、(viii)或(ix)的基团，并且r'选自氢和c
1-6
烷基，优选地其中，r'为氢、甲基、乙基或正丙基。14.根据权利要求1至13中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中，每个生物活性部分-b是相同的或者不同的，使得每个b-h或b-oh独立地选自小分子药物、肽、蛋白质、肽模拟物、抗体、抗原、dna、mrna、小干扰rna、小发夹rna、微小rna、pna、折叠体、碳水化合物、碳水化合物衍生物、非利平斯基分子、合成肽和合成寡核苷酸，优选小分子药物。15.根据权利要求1至14中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中：(a)z为式(ii)的基团，并且l1为式-v
1-l'-v
2-的接头部分，其中：v1选自其中
·
表示与-aa-的连接点；
··
表示与-l'-的连接点；y1选自o、s和nh，并且优选为o；y2选自o、s和nh，并且优选为o；r
a
为c
1-20
烃基；v为1至100的整数，优选1至10；并且
虚线表示任选地存在的键；l'选自键、c
1-20
亚烷基、c
1-20
亚烯基、c
1-20
亚炔基、c
6-10
亚芳基(例如亚苯基或亚萘基)、c
7-20
亚芳烷基、c
3-10
亚环烷基、c
4-8
杂亚环烷基、c
5-10
杂亚芳基、c
6-20
杂亚芳烷基、-(o-k)
i-、-(nh-k)
i-、-(nr'-k)
i-、分子量为116da至2000da的聚酯、分子量为114da至2000da的聚酰胺、以及-w-部分，其中，h-w-oh为氨基酸或含有2至20个天然产生的或合成的氨基酸亚基的肽；v2选自-ov-、-nhv-、-nr
a
v-、-sv-、-s-、-vs-、-ovs-、-nhvs-、-nr
a
vs-、-svs-、-v-(c＝o)-、-v-o(c＝o)-、-v-nh(c＝o)-、-v-nr
a
(c＝o)-、-v-s(c＝o)-、-v-(c＝nh)-、-v-o(c＝nh)-、-v-nh(c＝nh)-、-v-nr
a
(c＝nh)-、-v-s(c＝nh)-、-v-(c＝nr
a
)-、-v-o(c＝nr
a
)-、-v-nh(c＝nr
a
)-、-v-nr
a
(c＝nr
a
)-、-v-s(c＝nr
a
)-、-ov-(c＝o)-、-ov-o(c＝o)-、-ov-nh(c＝o)-、-ov-nr
a
(c＝o)-、-ov-s(c＝o)-、-ov-(c＝nh)-、-ov-o(c＝nh)-、-ov-nh(c＝nh)-、-ov-nr
a
(c＝nh)-、-ov-s(c＝nh)-、-ov-(c＝nr
a
)-、-ov-o(c＝nr
a
)-、-ov-nh(c＝nr
a
)-、-ov-nr
a
(c＝nr
a
)-、-ov-s(c＝nr
a
)-、-nhv-(c＝o)-、-nhv-o(c＝o)-、-nhv-nh(c＝o)-、-nhv-nr
a
(c＝o)-、-nhv-s(c＝o)-、-nhv-(c＝nh)-、-nhv-o(c＝nh)-、-nhv-nh(c＝nh)-、-nhv-nr
a
(c＝nh)-、-nhv-s(c＝nh)-、-nhv-(c＝nr
a
)-、-nhv-o(c＝nr
a
)-、-nhv-nh(c＝nr
a
)-、-nhv-nr
a
(c＝nr
a
)-、-nhv-s(c＝nr
a
)-、-nr
a
v-(c＝o)-、-nr
a
v-o(c＝o)-、-nr
a
v-nh(c＝o)-、-nr
a
v-nr
a
(c＝o)-、-nr
a
v-s(c＝o)-、-nr
a
v-(c＝nh)-、-nr
a
v-o(c＝nh)-、-nr
a
v-nh(c＝nh)-、-nr
a
v-nr
a
(c＝nh)-、-nr
a
v-s(c＝nh)-、-nr
a
v-(c＝nr
a
)-、-nr
a
v-o(c＝nr
a
)-、-nr
a
v-nh(c＝nr
a
)-、-nr
a
v-nr
a
(c＝nr
a
)-、-nr
a
v-s(c＝nr
a
)-、-sv-(c＝o)-、-sv-o(c＝o)-、-sv-nh(c＝o)-、-sv-nr
a
(c＝o)-、-sv-s(c＝o)-、-sv-(c＝nh)-、-sv-o(c＝nh)-、-sv-nh(c＝nh)-、-sv-nr
a
(c＝nh)-、-sv-s(c＝nh)-、-sv-(c＝nr
a
)-、-sv-o(c＝nr
a
)-、-sv-nh(c＝nr
a
)-、-sv-nr
a
(c＝nr
a
)-、-sv-s(c＝nr
a
)-、-j-o(c＝o)-、-o-j-o(c＝o)-、-s-j-o(c＝o)-、-nh-j-o(c＝o)-、-nr
a-j-o(c＝o)-，聚醚，例如分子量为76da至2000da的聚(亚烷基二醇)，分子量为75da至2000da的聚胺，分子量为116da至2000da的聚酯，分子量为114da至2000da的聚酰胺，以及-w-部分，其中，h-w-oh为氨基酸或含有2至20个天然产生的或合成的氨基酸亚基的肽；v选自c
1-20
亚烷基、c
1-20
亚烯基、c
1-20
亚炔基、c
6-10
亚芳基(例如亚苯基或亚萘基)、c
7-20
亚芳烷基、c
3-10
亚环烷基、c
4-8
杂亚环烷基、c
5-10
杂亚芳基以及c
6-20
杂亚芳烷基；j为具有糖取代基的苯基，并且在所述糖取代基的对位或邻位具有亚甲基或-(ch＝ch)
k-ch
2-部分，其中，k为1至10的整数，进一步地其中，所述亚甲基或-(ch＝ch)
k-ch
2-部分直接结合至邻近所述生物活性部分b的-o(c＝o)-基团，以及苯环的碳直接结合至远离所述生物活性部分b的所述接头基团的其余部分；每个k相同或不同并且表示c
1-10
亚烷基；i为1至100的整数，优选为1至50，更优选为2至20；并且r
a
为c
1-20
烃基；优选地其中，l1为选自-(c＝o)-c(h)＝n-nh-ch
2-(c＝o)-val-cit-pab-(c＝o)-、-(c＝o)-c(h)＝n-o-ch
2-(c＝o)-val-cit-pab-(c＝o)-、-(c＝o)-c(h)＝n-ch
2-(c＝o)-val-cit-pab-(c＝o)-、-(c＝o)-ch
2-nh-nh-ch
2-(c＝o)-val-cit-pab-(c＝o)-、-(c＝o)-ch
2-nh-o-ch
2-(c＝o)-val-cit-pab-(c＝o)-和-(c＝o)-ch
2-nh-ch
2-(c＝o)-val-cit-pab-(c＝o)-的部分；或(b)z为式(vi)的基团，并且l4为式(x)或(xi)的接头部分：
其中：*表示与-aa-的连接点；**表示与-a-x'-q'-y'r'的连接点；***表示与-b的连接点；v1、l'和v2如以上(a)中所定义；x1选自o、s和nh；x2选自o、s和nh；x3选自o、s和nh；r
a
为c
1-20
烃基；m为0至6的整数；和p为0至6的整数。16.根据权利要求1至14中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中：(a)z为式(iii)的基团，并且l2为式v
3-l'-v
2-的接头部分，其中：v3选自选自其中，
·
、
··
、y2、r
a
和v以及虚线如权利要求15中所定义；l'如权利要求15中所定义；并且v2如权利要求15中所定义；优选地其中，l2为选自＝n-nh-ch
2-(c＝o)-val-cit-pab-(c＝o)-、＝n-o-ch
2-(c＝o)-val-cit-pab-(c＝o)-、＝n-ch
2-(c＝o)-val-cit-pab-(c＝o)-、-nh-nh-ch
2-(c＝o)-val-cit-pab-(c＝o)-、-nh-o-ch
2-(c＝o)-val-cit-pab-(c＝o)-和-nh-ch
2-(c＝o)-val-cit-pab-(c＝o)-的部分；或(b)z为式(vii)的基团，并且l5为式(xii)或(xiii)的接头部分：
其中，*、**、***、l'、v2、x1、x2、x3r
a
、m和p如权利要求15中所定义，v3如以上(a)中所定义，并且虚线是能够存在或不存在的键。17.根据权利要求1至14中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中：(a)z为式(iv)或(v)的基团，并且l3为式-v
4-l'-v
2-的接头部分，其中：v4为-(ch2)
v-(c＝y2)，其中，v和y2如权利要求15中所定义；l'如权利要求15中所定义；并且v2如权利要求15中所定义；或(b)z为式(viii)或(ix)的基团，并且l6为式(xii)或(xiii)的接头部分：其中，*、**、***、l'、v2、x1、x2、x3r
a
、m和p如权利要求15中所定义，并且v4如以上(a)中所定义。18.根据权利要求15至17中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中，x1为nh，x2为o，x3为o，优选地其中，m和p中的一个为2或3，另一个为0。19.根据权利要求1至18中任一项所述的抗体-药物缀合物，具有式(iii)或(iv)：
其中：(i)为如前述权利要求中任一项所定义的式(i)的重复单元；ab为抗体或其抗原结合片段；l为如权利要求1、7或8中任一项所定义的聚合物-抗体接头；r”选自oh、or
a
、sh、sr
a
、nh2、nhr
a
和nr
a2
；e选自h和r
a
；r
a
如权利要求1中所定义；并且z为1至50的整数。20.一种药物组合物，包含根据权利要求1至19中任一项所述的抗体-药物缀合物和药学上可接受的赋形剂。21.根据权利要求1至19中任一项所述的抗体-药物缀合物，用于治疗有需要的患者的疾病或病症，优选地其中，所述疾病选自炎性疾病(例如炎性肠病、类风湿性关节炎和动脉粥样硬化)、代谢障碍(例如糖尿病、胰岛素抵抗、肥胖症)、癌症、细菌感染(例如结核病、肺炎、心内膜炎、败血症、沙门氏菌病、伤寒症、囊性纤维化、慢性阻塞性肺病)、病毒感染、心血管疾病、神经退行性疾病、神经障碍、行为和精神障碍、血液疾病、染色体疾病、先天与遗传疾病、结缔组织疾病、消化系统疾病、耳鼻喉疾病、内分泌疾病、环境疾病、眼部疾病、女性生殖疾病、真菌感染、心脏病、遗传性癌症综合征、免疫系统疾病、肾脏和泌尿系统疾病、肺病、男性生殖疾病、口腔疾病、肌肉骨骼疾病、骨髓增生异常综合征、神经系统疾病、新生儿筛查疾病、营养疾病、寄生虫病、罕见癌症和皮肤病。22.一种治疗人类患者的如权利要求21所定义的疾病或病症的方法，其中，所述方法包括向有需要的患者施用至少一种根据权利要求1至19中任一项所述的抗体-药物缀合物。23.根据权利要求1至19中任一项所述的抗体-药物缀合物在制备用于治疗患者的如权利要求21所定义的疾病或病症的药物中的用途。24.一种靶向剂-药物缀合物，包含：(i)靶向剂；(ii)包含式(i)的重复单元的聚合物：
其中：x选自o、nh、nr
a
和s；y选自c＝o、c＝nh、c＝nr
a
和c＝s；r为氢或c
1-20
烃基；r
a
为c
1-20
烃基；每个q独立地选自-ch2(nme(c＝o)ch2)
o-、-t1o(ch2ch2o)
s
t
2-和-t1o(ch2ch2ch2o)
s
t
2-，其中，t1选自二价亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基，并且t2选自二价亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基，o为0至100的整数；s为0至150的整数；x为1至6的整数；并且每个z独立地选自式(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)的基团：(i)(ii)(iii)(iv)(v)其中，当z为式(i)或(ii)的基团时：-aa-为二价部分，使得-aa-h表示氨基酸的侧链；每个l1为接头基团；并且每个b为生物活性部分；当z为式(iii)的基团时：-aa＝为三价部分，使得-aa＝o表示氨基酸的侧链；每个l2为接头基团；每条虚线表示存在或不存在的键；并且每个b为生物活性部分；
当z为式(iv)的基团时：-aa-为二价部分，使得-aa-ch＝ch2或-aa-c≡ch表示氨基酸的侧链；每个l3为接头基团；每条虚线表示存在或不存在的键；并且每个b为生物活性部分；并且当z为式(v)的基团时：-aa-为二价部分，使得-aa-n3表示氨基酸的侧链；每个l3为接头基团；每条虚线表示存在或不存在的键；并且每个b为生物活性部分；并且(iii)聚合物-靶向剂接头，其共价结合至所述靶向剂和所述聚合物。25.根据权利要求24所述的靶向剂-药物缀合物，其中，所述靶向剂选自肽、蛋白质、肽模拟物、抗体、抗原、dna、mrna、小干扰rna、小发夹rna、微小rna、pna、折叠体、碳水化合物、碳水化合物衍生物、非利平斯基分子、合成肽和合成寡核苷酸。

技术总结
本发明涉及抗体-药物缀合物，包含：(i)抗体或其抗原结合片段，(ii)包含特定重复单元的聚合物，所述重复单元包含氨基酸衍生物，其任选地通过接头共价结合至一个或多个生物活性部分，如小分子药物，和(iii)聚合物-抗体接头部分，其共价结合至聚合物和抗体或其抗原结合片段。此外，本发明涉及包含抗体-药物缀合物的药物组合物以及所述抗体-药物缀合物在医学中的用途。的用途。


技术研发人员：M
受保护的技术使用者：斯皮雷亚有限公司
技术研发日：2021.05.26
技术公布日：2023/1/31