使用补体抑制剂治疗神经疾病的制作方法

技术特征：
1.一种治疗受试者的方法，其中所述受试者患有或怀疑患有肌萎缩侧索硬化症(als)，所述方法包括向所述受试者施用补体抑制剂，其中所述补体抑制剂减少、预防、稳定或逆转所述受试者经历的als的一种或多种影响。2.如权利要求1所述的方法，其中所述补体抑制剂包括c5抑制剂。3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述补体抑制剂包括齐鲁考普。4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中在治疗之前：受试者als疾病严重程度升高；和/或受试者als疾病严重程度以特定速率增加；并且其中用补体抑制剂治疗：稳定或降低受试者als疾病严重程度；和/或降低受试者als疾病严重程度增加的特定速率。5.如权利要求4所述的方法，其中受试者als疾病严重程度的变化通过修订的als功能评分量表(alsfrs-r)来测量。6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中在治疗之前，受试者呼吸功能降低和/或以特定速率下降；并且其中用补体抑制剂治疗稳定或改善受试者呼吸功能和/或降低受试者呼吸功能下降的特定速率。7.如权利要求6所述的方法，其中受试者呼吸功能的变化通过慢肺活量(svc)来评估。8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中在治疗之前，受试者肌肉力量降低和/或以特定速率下降；并且其中用补体抑制剂治疗稳定或改善受试者肌肉力量和/或降低受试者肌肉力量下降的特定速率。9.如权利要求8所述的方法，其中受试者肌肉力量的变化通过手持测力仪(hhd)来测量。10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述补体抑制剂治疗稳定或改善受试者言语能力；和/或稳定或改善受试者言语能力下降的速率。11.如权利要求10所述的方法，其中所述受试者言语能力包括以下一项或多项：发音精确度、语速、言语信号出声百分比、发声长度、辅音长度和鼻音。12.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中补体抑制剂治疗稳定或改善受试者als生物标志物谱；和/或稳定或改善受试者als生物标志物谱变化的速率。13.如权利要求12所述的方法，其中所述受试者als生物标志物谱包含选自以下一种或多种的生物标志物：神经丝重链(pnfh)、神经丝轻链(nfl)、c5和补体活性生物标志物。14.如权利要求13所述的方法，其中所述补体活性生物标志物选自以下的一种或多种：c5a、c5b-9、可溶性c5b-9、c3a、c4a、ba、bb、因子i和因子h。15.如权利要求14所述的方法，其中在受试者脑脊液(csf)、血浆和/或血清中检测所述补体活性生物标志物。16.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述受试者患有或怀疑患有重症肌无力。17.如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述受试者对至少一种自身抗体呈阳性。18.如权利要求17所述的方法，其中所述至少一种自身抗体包括以下的一种或多种：抗
乙酰胆碱受体抗体、抗ldl受体相关蛋白4、抗集聚蛋白和抗肌肉相关受体酪氨酸激酶。19.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中所述受试者具有受损的血脑屏障功能。20.如权利要求19所述的方法，其中所述受损的血脑屏障功能通过确定受试者的白蛋白商来评估。21.如权利要求1-20中任一项所述的方法，其中基于修订的el escorial标准确定所述受试者患有确定的als或可能的als。22.一种诊断受试者的als的方法，所述方法包括检测和/或定量与所述受试者或来自所述受试者的生物样品相关的补体活性，并基于检测和/或定量的补体活性诊断所述受试者患有als。23.如权利要求22所述的方法，其中补体活性检测和/或定量包括检测和/或定量补体活性生物标志物。24.如权利要求23所述的方法，其中所述补体活性生物标志物选自以下的一种或多种：c5a、c5b-9、可溶性c5b-9、c3a、c4a、ba、bb、因子i和因子h。25.如权利要求23或24所述的方法，其中在受试者csf、血浆和/或血清中检测和/或定量所述补体活性生物标志物。26.一种监测受试者的als的方法，所述方法包括：检测和/或定量与以下相关的补体活性：在初始时间点或初始时间段内的受试者；或在初始时间点或初始时间段内从受试者获得的生物样品；检测和/或定量与以下相关的补体活性：在随后时间点或随后时间段内的受试者；或在随后时间点或随后时间段内从受试者获得的生物样品；和通过评估在初始时间点或时间段与随后时间点或时间段之间检测和/或定量的补体活性的任何变化来监测受试者的als。27.如权利要求26所述的方法，其中补体活性检测和/或定量包括检测和/或定量补体活性生物标志物。28.如权利要求27所述的方法，其中所述补体活性生物标志物选自以下的一种或多种：c5a、c5b-9、可溶性c5b-9、c3a、c4a、ba、bb、因子i和因子h。29.如权利要求27或28所述的方法，其中在受试者csf、血浆和/或血清中检测和/或定量所述补体活性生物标志物。30.如权利要求26-29中任一项所述的方法，其中，基于修订的elescorial标准确定所述受试者患有确定的als或可能的als。31.一种将患有als或怀疑患有als的受试者分层为两组或更多组的方法，所述方法包括检测和/或定量与每个受试者或来自每个受试者的生物样品相关的补体活性，并基于检测和/或定量的补体活性将每个受试者分配至所述两组或更多组中的至少一组。32.如权利要求31所述的方法，其中补体活性检测和/或定量包括检测和/或定量补体活性生物标志物。33.如权利要求32所述的方法，其中所述补体活性生物标志物选自以下的一种或多种：c5a、c5b-9、可溶性c5b-9、c3a、c4a、ba、bb、因子i和因子h。
34.如权利要求32或33所述的方法，其中在受试者csf、血浆和/或血清中检测和/或定量所述补体活性生物标志物。35.如权利要求34所述的方法，其中基于与未患有als的受试者中csf、血浆和/或血清补体活性生物标志物水平相比升高的csf、血浆和/或血清补体活性生物标志物水平，将受试者分配至治疗组。36.如权利要求35所述的方法，其中所述治疗组的特征在于有资格进行补体抑制剂治疗。37.如权利要求36所述的方法，其中所述补体抑制剂治疗包括齐鲁考普治疗。38.如权利要求31-37中任一项所述的方法，其中基于修订的elescorial标准确定所述受试者患有确定的als或可能的als。39.如权利要求1-21中任一项所述的方法，其中基于在治疗之前从所述受试者获得的csf、血浆和/或血清中检测的补体活性生物标志物水平来确定施用的补体抑制剂的剂量和/或方案。40.如权利要求39所述的方法，其中在治疗之前从所述受试者获得的csf、血浆和/或血清中检测的补体活性生物标志物选自以下的一种或多种：c5a、c5b-9、可溶性c5b-9、c3a、c4a、ba、bb、因子i和因子h。41.如权利要求1-21、39或40中任一项所述的方法，其中在一次或多次在先补体抑制剂施用之后，基于在一次或多次在先施用之后从所述受试者获得的csf、血浆和/或血清中检测的补体活性生物标志物水平来调整施用的补体抑制剂的剂量和/或方案。42.如权利要求41所述的方法，其中在一次或多次在先施用之后从所述受试者获得的csf、血浆和/或血清中检测的补体活性生物标志物选自以下的一种或多种：c5a、c5b-9、可溶性c5b-9、c3a、c4a、ba、bb、因子i和因子h。43.如权利要求39-42中任一项所述的方法，其中施用的补体抑制剂是齐鲁考普。44.一种治疗患有补体相关适应症的受试者的方法，其中所述受试者具有或怀疑具有受损的血脑屏障，所述方法包括向所述受试者施用补体抑制剂，其中所述补体抑制剂降低、预防、稳定或逆转所述补体相关适应症的一种或多种影响。45.如权利要求44所述的方法，其中所述补体抑制剂包括c5抑制剂。46.如权利要求44或45中任一项所述的方法，其中所述补体抑制剂包括齐鲁考普。47.如权利要求44-46中任一项所述的方法，其中所述补体相关适应症包括神经肌肉炎性适应症。48.如权利要求47所述的方法，其中所述神经肌肉炎性适应症包括als。49.如权利要求48所述的方法，其中基于修订的elescorial标准确定所述受试者患有确定的als或可能的als。50.如权利要求44-49中任一项所述的方法，其中通过确定所述受试者的白蛋白商来评估所述受试者的血脑屏障损伤。51.一种选择用补体抑制剂治疗的受试者的方法，其中所述受试者患有或怀疑患有als，所述方法包括：评估受试者样品中至少一种生物标志物的存在或水平，其中所述至少一种生物标志物选自神经轴索变性生物标志物、神经炎症生物标志物和补体活性生物标志物的一种或多
种；和基于对所述受试者样品中至少一种生物标志物的存在或水平的评估来选择用补体抑制剂治疗的受试者。52.如权利要求51所述的方法，其中所述受试者样品包括血浆样品和/或csf样品。53.如权利要求51或52所述的方法，其中所述神经轴索变性生物标志物是pnfh或nfl。54.如权利要求51-53中任一项所述的方法，其中所述神经炎症生物标志物是单核细胞趋化蛋白-1(mcp-1)、壳三糖酶-1(chit1)或壳多糖酶-3样蛋白1(ykl-40)。55.如权利要求51-54中任一项所述的方法，其中所述补体活性生物标志物是c5a、c5b-9、sc5b-9、c5b6复合物、c3a、c4a、ba、bb、因子i或因子h。56.如权利要求51-55中任一项所述的方法，其中所述补体抑制剂包括齐鲁考普。57.如权利要求56所述的方法，其中相对于来自未患有als的受试者的受试者样品中的水平，所述受试者样品中nfl、pnfh、chit1、c5a和sc5b-9中一种或多种的水平升高。58.如权利要求57所述的方法，其中所述受试者样品和来自未患有als的受试者的受试者样品包括csf。59.如权利要求58所述的方法，其中所述受试者样品从血脑屏障功能受损的受试者获得。60.如权利要求59所述的方法，其中所述受试者样品中c3a、bb和ba中的一种或多种相对于来自未患有als的受试者的受试者样品中的水平升高。61.如权利要求57所述的方法，其中所述受试者样品和来自未患有als的受试者的受试者样品包括血浆。62.如权利要求61所述的方法，其中相对于来自未患有als的受试者的受试者样品中的水平，所述受试者样品中的c3a升高。63.一种治疗患有als或怀疑患有als的受试者的方法，所述方法包括：根据权利要求51-62中任一项所述的方法选择用补体抑制剂治疗的受试者；和向所述受试者施用所述补体抑制剂。64.如权利要求63所述的方法，其中所述补体抑制剂包括齐鲁考普。65.一种包含补体抑制剂的组合物，其用于治疗患有或怀疑患有als的受试者的方法中，其中所述组合物降低、预防、稳定或逆转所述受试者经历的als的一种或多种影响。66.如权利要求65所述的组合物，其中所述补体抑制剂包括c5抑制剂。67.如权利要求65或66所述的组合物，其中所述补体抑制剂包括齐鲁考普。68.如权利要求65-67中任一项所述的组合物，其中在治疗之前：受试者als疾病严重程度升高；和/或受试者als疾病严重程度以特定速率增加；并且其中所述治疗：稳定或降低受试者als疾病严重程度；和/或降低受试者als疾病严重程度增加的特定速率。69.如权利要求68所述的组合物，其中受试者als疾病严重程度的变化通过alsfrs-r测量。70.如权利要求65-69中任一项所述的组合物，其中在治疗之前，受试者呼吸功能降低
和/或以特定速率下降；并且其中用补体抑制剂治疗稳定或改善受试者呼吸功能和/或降低受试者呼吸功能下降的特定速率。71.如权利要求70所述的组合物，其中受试者呼吸功能的变化通过svc评估。72.如权利要求65-71中任一项所述的组合物，其中在治疗之前，受试者肌肉力量降低和/或以特定速率下降；并且其中用所述组合物治疗稳定或改善受试者肌肉力量和/或降低受试者肌肉力量下降的特定速率。73.如权利要求72所述的组合物，其中受试者肌肉力量的变化通过hhd测量。74.如权利要求65-73中任一项所述的组合物，其中所述治疗稳定或改善受试者言语能力；和/或稳定或改善受试者言语能力下降的速率。75.如权利要求74所述的组合物，其中所述受试者言语能力包括以下一项或多项：发音精确度、语速、言语信号出声百分比、发声长度、辅音长度和鼻音。76.如权利要求65-75中任一项所述的组合物，其中所述治疗稳定或改善受试者als生物标志物谱；和/或稳定或改善受试者als生物标志物谱变化的速率。77.如权利要求76所述的组合物，其中所述受试者als生物标志物谱包含选自pnfh、nfl、c5和补体活性生物标志物的一种或多种的生物标志物。78.如权利要求77所述的组合物，其中所述补体活性生物标志物选自c5a、c5b-9、可溶性c5b-9、c3a、c4a、ba、bb、因子i和因子h的一种或多种。79.如权利要求78所述的组合物，其中在受试者csf、血浆和/或血清中检测所述补体活性生物标志物。80.如权利要求65-79中任一项所述的组合物，其中所述受试者患有或怀疑患有重症肌无力。81.如权利要求65-80中任一项所述的组合物，其中所述受试者对至少一种自身抗体呈阳性。82.如权利要求81所述的组合物，其中所述至少一种自身抗体包括以下的一种或多种：抗乙酰胆碱受体抗体、抗ldl受体相关蛋白4、抗集聚蛋白和抗肌肉相关受体酪氨酸激酶。83.如权利要求65-82中任一项所述的组合物，其中所述受试者具有受损的血脑屏障功能。84.如权利要求83所述的组合物，其中所述受损的血脑屏障功能通过确定所述受试者的白蛋白商来评估。85.如权利要求65-84中任一项所述的组合物，其中基于修订的el escorial标准确定所述受试者患有确定的als或可能的als。86.一种诊断受试者的als的方法，所述方法包括检测和/或定量与从受试者获得的生物样品相关的补体活性，并基于检测和/或定量的补体活性诊断所述受试者患有als。87.如权利要求86所述的方法，其中检测和/或定量与所述生物样品相关的补体活性的步骤包括检测和/或定量所述生物样品中的补体活性生物标志物。88.如权利要求87所述的方法，其中所述补体活性生物标志物选自以下的一种或多种：c5a、c5b-9、可溶性c5b-9、c3a、c4a、ba、bb、因子i和因子h。89.如权利要求87或88所述的方法，其中所述生物样品包括受试者csf、血浆和/或血清。
90.一种监测受试者的als的方法，所述方法包括：在初始时间点或初始时间段内检测和/或定量与从所述受试者获得的生物样品相关的补体活性；在随后时间点或随后时间段内检测和/或定量与从所述受试者获得的生物样品相关的补体活性；和通过评估在以下之间检测和/或定量的补体活性的任何变化来监测所述受试者的als：在初始时间点或初始时间段内从所述受试者获得的生物样品；和在随后时间点或随后时间段内从所述受试者获得的生物样品。91.如权利要求90所述的方法，其中补体活性检测和/或定量包括检测和/或定量补体活性生物标志物。92.如权利要求91所述的方法，其中所述补体活性生物标志物选自以下的一种或多种：c5a、c5b-9、可溶性c5b-9、c3a、c4a、ba、bb、因子i和因子h。93.如权利要求90-92中任一项所述的方法，其中在所述初始时间点或所述初始时间段内从所述受试者获得的生物样品和/或在所述随后时间点或所述随后时间段内从所述受试者获得的生物样品包括csf、血浆和/或血清。94.如权利要求90-93中任一项所述的方法，其中所述受试者具有确定的als或可能的als，如基于修订的el escorial标准所评估的。95.一种将患有als或怀疑患有als的受试者分层为两组或更多组的方法，所述方法包括检测和/或定量与从每个受试者获得的生物样品相关的补体活性，并基于检测和/或定量的补体活性将每个受试者分配至所述两组或更多组中的至少一组。96.如权利要求95所述的方法，其中补体活性检测和/或定量包括检测和/或定量补体活性生物标志物。97.如权利要求96所述的方法，其中所述补体活性生物标志物选自以下的一种或多种：c5a、c5b-9、可溶性c5b-9、c3a、c4a、ba、bb、因子i和因子h。98.如权利要求96或97所述的方法，其中从每个受试者获得的生物样品包括csf、血浆和/或血清。99.如权利要求98所述的方法，其中所述两组或更多组包括治疗组，其中基于与未患有als的受试者中csf、血浆和/或血清补体活性生物标志物水平相比升高的csf、血浆和/或血清补体活性生物标志物水平将所述受试者分配至治疗组。100.如权利要求99所述的方法，其中所述治疗组的特征在于有资格进行补体抑制剂治疗。101.如权利要求100所述的方法，其中所述补体抑制剂治疗包括齐鲁考普治疗。102.如权利要求95-101中任一项所述的方法，其中基于修订的el escorial标准确定所述受试者患有确定的als或可能的als。103.如权利要求65-85中任一项所述的组合物，其中基于在治疗之前从受试者获得的csf样品、血浆样品和/或血清样品中检测的补体活性生物标志物的水平来确定所述组合物的剂量和/或方案。104.如权利要求103所述的组合物，其中在治疗前从所述受试者获得的csf样品、血浆样品和/或血清样品中检测的补体活性生物标志物选自c5a、c5b-9、可溶性c5b-9、c3a、c4a、
ba、bb、因子i和因子h。105.如权利要求65-85、103或104中任一项所述的组合物，其中在一次或多次在先组合物施用之后，基于在一次或多次在先组合物施用之后从所述受试者获得的csf样品、血浆样品和/或血清样品中检测的补体活性生物标志物水平来调整所述组合物的剂量和/或方案。106.如权利要求105所述的组合物，其中在一次或多次在先组合物施用之后从所述受试者获得的csf样品、血浆样品和/或血清样品中检测的补体活性生物标志物选自c5a、c5b-9、可溶性c5b-9、c3a、c4a、ba、bb、因子i和因子h的一种或多种。107.如权利要求103-106中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含齐鲁考普。108.一种包含补体抑制剂的组合物，其用于治疗患有补体相关适应症的受试者的方法中，其中所述受试者具有或怀疑具有受损的血脑屏障，其中所述组合物降低、预防、稳定或逆转补体相关适应症的一种或多种影响。109.如权利要求108所述的组合物，其中所述补体抑制剂包括c5抑制剂。110.如权利要求108或109所述的组合物，其中所述补体抑制剂包括齐鲁考普。111.如权利要求108-110中任一项所述的组合物，其中所述补体相关适应症包括神经肌肉炎性适应症。112.如权利要求111所述的组合物，其中所述神经肌肉炎性适应症包括als。113.如权利要求112所述的组合物，其中基于修订的elescorial标准确定受试者患有确定的als或可能的als。114.如权利要求108-113中任一项所述的组合物，其中通过确定所述受试者的白蛋白商来评估受试者的血脑屏障损伤。115.一种包含补体抑制剂的组合物，其用于治疗患有als或怀疑患有als的受试者的方法中，其中所述方法包括：根据权利要求51-62中任一项所述的方法选择用所述组合物治疗的受试者；和将所述组合物施用给受试者。116.如权利要求115所述的组合物，其中所述补体抑制剂包括c5抑制剂。117.如权利要求116所述的组合物，其中所述c5抑制剂包括齐鲁考普。

技术总结
本公开提供了用补体抑制剂化合物和组合物治疗炎性适应症的方法。包括用于治疗肌萎缩侧索硬化症(ALS)的化合物和方法。侧索硬化症(ALS)的化合物和方法。侧索硬化症(ALS)的化合物和方法。


技术研发人员：S
受保护的技术使用者：RA制药公司
技术研发日：2020.09.11
技术公布日：2022/4/29