基于闭环反馈的芦可替尼反应参数自适应控制方法与流程

本发明属于医药化工控制，具体涉及基于闭环反馈的芦可替尼反应参数自适应控制方法。

背景技术：

1、芦可替尼作为jak1/jak2激酶抑制剂类原料药，其合成路线涉及多步骤有机反应，偶联反应阶段的热力学行为尤为复杂，反应放热速率随底物浓度、催化剂活性及溶剂极性的变化而大幅波动。制药行业对该类原料药的纯度要求极为严苛，任何反应失控引发的副反应均会直接影响批次合格率，因此反应过程参数的精确控制是保障产品质量的核心工程命题。

2、公开号为cn114690636a的专利申请文件公开了一种基于机理参数在线修正的反应量热系统模型预测控温方法，该专利基于传热分析建立反应量热系统的等效机理参数模型，用于预测输出计算，并利用反应量热仪的通用参数标定流程同步更新模型参数初值，在模型预测控温过程中结合实时参数关系对比等逻辑在线调整模型参数。采用该方法温度控制的平稳性显著提高，有效抑制超调，等温控制收敛速度增加。在模型参数在线修正的作用下，对反应系统大范围工况变化的适应性提高，降低了预测模型严重失配的影响，并可在实验完成后给出机理参数的参考变化趋势。结合反应量热系统在线参数标定流程，无需复杂或耗时的系统参数辨识，可以自动更新初始模型参数。

3、现有反应控制方案通常采用pid反馈控制器对温度或ph等单一参数进行调节，部分改进方案引入多参数协调控制框架，通过离线建模确定最优参数组合，并在反应执行阶段按照预设轨迹执行控制动作。进一步地，部分方案尝试引入在线传感数据对控制器参数进行批次间修正，以补偿原料批次差异带来的偏差。

4、然而，现有在线自适应方案存在根本性的控制时序缺陷。现有方法均以热电偶实测温度作为唯一反馈信号，该信号反映的是釜体整体温度的结果量，而非放热反应的速率过程量。在芦可替尼偶联反应进入放热峰阶段时，釜内放热速率的突变发生在釜体温度出现可测量偏差之前约60s至120s，这一物理响应时滞导致控制系统在感知到温度偏差时才介入调节，调节动作本身叠加执行延迟后，冷却功率实际作用到釜内时放热峰已过半程。若批次原料中催化剂活性偏高，放热速率与系统调节带宽之间的失配窗口将进一步扩大，导致局部热积累超限，进而触发脱卤副反应，使目标产物选择性下降，主要杂质的峰面积百分比超出质量标准上限，造成批次降级或报废。现有方案的根本缺陷在于：控制触发信号与放热过程实际进展之间存在不可消除的物理时序错位，导致补偿动作始终滞后于放热峰的实际演进节奏。

技术实现思路

1、本发明提供基于闭环反馈的芦可替尼反应参数自适应控制方法，以解决单一温度反馈信号与实际放热过程存在物理响应时滞，导致前馈补偿动作滞后、热积累超限无法有效抑制的技术问题。

2、本发明提供了基于闭环反馈的芦可替尼反应参数自适应控制方法，包括以下步骤：s1，同步采集反应釜的热流值、釜内实时温度以及夹套冷却水进出口温差，对热流值进行平滑处理并计算一阶差分，得到热流速率变化量，并在反应启动的初始时间窗口内统计热流速率变化量的均值和标准差，建立热流速率基线分布；s2，基于均值和标准差构建热流速率异常判别上界，当热流速率变化量超过热流速率异常判别上界时，触发超前补偿模式，并基于热流速率变化量、热流速率异常判别上界以及夹套冷却水进出口温差，计算冷却水流量前馈补偿量，同步计算加料速率衰减因子；s3，在完成首次补偿调节后，基于冷却水流量前馈补偿量、夹套冷却水进出口温差、补偿控制作用持续时长以及釜内实时温度的实测变化量，进行批次级热容在线辨识得到实际有效热容，并利用实际有效热容更新前馈模型参数；s4，基于釜内实时温度超出目标温度设定值的偏差进行时间积分，构建热超限积分量，将热超限积分量与预设的杂质超标风险阈值进行比对，当热超限积分量接近杂质超标风险阈值时触发预警，并压低加料速率上限以控制放热强度。

3、通过以热流速率变化量替代温度结果量作为控制触发信号，将控制介入时机前移至放热峰物理发生前，消除了单一温度反馈的响应时滞问题；通过在线辨识批次热容修正模型参数，消除了系统性偏差；通过构建热超限积分量，实现批次内全程质量状态监控。

4、进一步地，对热流值进行平滑处理并计算一阶差分，得到热流速率变化量，包括：

5、以固定窗口对原始的热流值进行滑动均值平滑，抵消高频扰动分量得到平滑热流信号；

6、基于采样间隔对平滑热流信号计算一阶差分，最终得到热流速率变化量。

7、限定采用固定窗口滑动均值平滑原始热流值消除搅拌、设备振动引发的高频信号噪声，再按采样间隔求取平滑热流一阶差分得到热流速率变化量；滤除干扰后获得稳定、精准反映单位时间放热功率增量的先行特征信号，避免噪声误触发异常补偿逻辑，保证后续放热异常判别上界计算、超前补偿量求解的数据源可靠，让系统能精准捕捉放热速率小幅加速的早期微弱信号，保障前置控制的识别灵敏度。

8、进一步地，基于均值和标准差构建热流速率异常判别上界，包括：

9、获取正态分布下的统计覆盖系数；

10、将标准差与统计覆盖系数相乘得到波动覆盖范围；

11、将均值与波动覆盖范围相加，最终得到热流速率异常判别上界。

12、进一步地，基于热流速率变化量、热流速率异常判别上界以及夹套冷却水进出口温差，计算冷却水流量前馈补偿量，包括：

13、计算热流速率变化量与热流速率异常判别上界的差值；

14、获取冷却水的比热容，并将比热容与夹套冷却水进出口温差相乘得到动态换热分母；

15、将差值除以动态换热分母，最终得到冷却水流量前馈补偿量。

16、通过将静态额定值替换为动态实测值，使前馈补偿量的计算实时跟踪冷却系统的实际换热状态，避免了因供水温度差异导致的补偿量估算偏差。

17、进一步地，同步计算加料速率衰减因子，包括：

18、计算热流速率变化量超出热流速率异常判别上界的超限幅度比例；

19、获取基于历史批次超限幅度数据集标定的衰减灵敏度系数；

20、基于超限幅度比例与衰减灵敏度系数计算衰减量，并结合预设的截断下界，最终得到加料速率衰减因子。

21、进一步地，基于冷却水流量前馈补偿量、夹套冷却水进出口温差、补偿控制作用持续时长以及釜内实时温度的实测变化量，进行批次级热容在线辨识得到实际有效热容，包括：

22、将冷却水流量前馈补偿量、冷却水的比热容、夹套冷却水进出口温差以及补偿控制作用持续时长相乘，得到有效热移除量；

23、将有效热移除量除以釜内实时温度的实测变化量，最终得到实际有效热容。

24、利用真实控制事件数据对热容参数进行在线辨识，使前馈补偿量的计算基准切换为本批次物料的真实热力学特性，提升了补偿量估算与实际所需冷却功率之间的吻合程度。

25、进一步地，利用实际有效热容更新前馈模型参数，包括：

26、获取基于历史批次有效热容偏差极差确定的置信范围；

27、判断实际有效热容是否落在置信范围内；

28、若落在置信范围内，则将前馈模型中的标称热容替换为实际有效热容，最终完成前馈模型参数的更新。

29、进一步地，基于釜内实时温度超出目标温度设定值的偏差进行时间积分，构建热超限积分量，包括：

30、获取基于多点温度实测确定的允许偏差带宽；

31、筛选出釜内实时温度大于目标温度设定值与允许偏差带宽之和的超限时刻；

32、对超限时刻对应的釜内实时温度与目标温度设定值的差值进行时间积分，最终得到热超限积分量。

33、通过将原本依赖离线检测的质量状态感知转化为批次内全程可监控的实时过程量，使操作人员能够在批次结束前识别并干预质量偏离趋势，降低批次降级风险。

34、进一步地，预设的杂质超标风险阈值，其设定过程包括：

35、统计历史合格批次的热超限积分量最大值，计算历史均值与对应标准差；

36、将历史均值与对应标准差相加，得到初始的杂质超标风险阈值；

37、在新批次完成后将新数据归入样本集，重新计算历史均值与对应标准差，最终实现杂质超标风险阈值的滚动刷新。

38、进一步地，压低加料速率上限以控制放热强度，包括：

39、在热超限积分量接近杂质超标风险阈值时，触发系统预警信号；

40、将加料速率上限强制下调至额定值的预设比例；

41、维持下调后的加料速率上限直至反应结束，最终实现对剩余反应时段放热强度的控制。

42、有益效果是：本发明通过以热流速率一阶变化量替代传统温度结果量作为控制触发信号，将控制介入时机前移至放热峰物理发生前，消除了单一温度反馈的响应时滞问题。在放热速率出现异常加速的早期阶段即可触发前馈补偿动作，使冷却功率的实际作用时机早于温度偏差出现的时刻，有效压缩了热积累超限事件的发生窗口。

43、通过在批次早期诱导期内自动统计热流速率基线分布，以本批次实测数据客观推导判别阈值，控制系统的触发灵敏度与当前批次催化剂活性状态直接绑定，避免了跨批次经验参数固化带来的灵敏度漂移问题。同时，杂质超标风险阈值的滚动更新设计确保质量判定边界随生产数据积累持续向真实工艺极限收敛，具备随生产运行自我校准的能力。