一种面向多组学调控网络的关键节点识别方法及系统与流程

本发明涉及多组学数据处理，具体是指一种面向多组学调控网络的关键节点识别方法及系统。

背景技术：

1、随着高通量检测技术的发展，同一样本能够形成转录组、蛋白组、代谢组及表型状态等不同层级的数据。不同组学数据分别反映生物过程中的不同状态，通过建立组学特征之间的关联关系和调控关系，可以形成多组学调控网络，并进一步从网络中识别与目标表型状态密切相关的关键节点。关键节点识别结果可用于缩小后续分析范围，并为调控机制分析及实验验证对象筛选提供数据基础。

2、现有多组学调控网络关键节点识别通常较多依赖节点度、介数中心性、接近中心性等网络拓扑指标，或者结合组学差异程度对节点进行排序。上述方式能够反映节点在局部网络结构中的重要程度，但对于具有多层结构的多组学网络而言，一个节点具有较高连接度，并不意味着其能够沿可信的跨层调控关系持续影响与目标表型相关的下游节点。例如，某基因节点可能在基因层内部连接较多，但其对应的基因至蛋白、蛋白至代谢物调控链缺乏可靠支撑，此时仅依据局部网络属性容易提高该节点的识别优先级。原方案因此进一步引入病证相关节点、受约束跨层路径及跨层调控贡献，对候选节点沿多组学层级传递调控影响的能力进行评价。

3、此外，多组学网络中通常存在多条共享部分连接边的相似路径，如果直接累加不同路径对应的贡献，同一调控证据可能因路径组合不同而被重复计算；同时，多组学网络本身还会受到检测误差、统计估计误差及连接关系不确定性的影响，一些节点可能仅依赖少量特定连接获得较高排名，一旦局部网络关系发生合理变化，其排序便出现明显波动。因此，如何在考虑跨组学调控有效性的同时降低重复路径和偶然网络结构的影响，并获得具有较高稳定性的关键节点识别结果，成为多组学调控网络数据处理中需要解决的技术问题。

技术实现思路

1、针对上述情况，为克服现有技术的缺陷，本发明采取的技术方案如下：本发明提供的一种面向多组学调控网络的关键节点识别方法，该方法包括以下步骤：

2、步骤s1：多组学数据标准化处理，得到多组学标准化数据；

3、步骤s2：多组学调控网络构建，确定基因节点、蛋白节点、代谢物节点和表型节点，并建立节点之间的同层关联边和跨层调控边，得到多组学调控网络；

4、步骤s3：候选关键节点初筛，根据所述多组学调控网络中各节点的基础网络属性、组学差异强度和表型关联强度，对各节点进行基础评分，并将基础评分满足预设初筛条件的节点确定为候选关键节点，得到候选关键节点集合；

5、步骤s4：组学层级跨层调控，根据所述多组学调控网络确定病证相关节点集合，并以所述候选关键节点集合中的候选关键节点为起点，搜索候选关键节点至病证相关节点集合之间的跨层调控路径，根据跨层调控路径中的调控边可信度、路径长度和跨越组学层级数量，结合跨层调控路径之间的重叠关系和病证相关节点的病证关联强度，计算候选关键节点的跨层调控贡献，得到跨层调控贡献数据；

6、步骤s5：关键节点识别，根据所述候选关键节点集合和所述跨层调控贡献数据，计算候选关键节点的关键节点评分，并对所述多组学调控网络进行扰动验证，根据扰动验证后候选关键节点的排名稳定性修正所述关键节点评分，将修正后的关键节点评分满足预设识别条件的候选关键节点确定为关键节点，得到关键节点识别结果。

7、进一步地，在步骤s1中，所述多组学数据标准化处理，用于对不同来源、不同检测尺度和不同数据结构的多组学数据进行统一整理，形成可用于后续网络构建的基础数据，具体为获取目标样本对应的转录组数据、蛋白组数据、代谢组数据和表型状态数据，对不同组学数据进行样本标识统一、数据质量处理、批次效应校正和特征标识映射，并将不同组学数据按照样本编号、检测对象和特征标识进行对应整理，得到多组学标准化数据；

8、所述多组学标准化数据，具体包括转录组标准化数据、蛋白组标准化数据、代谢组标准化数据和表型状态标准化数据；其中，在一种具体实施方式中，所述表型状态标准化数据包括慢阻肺肺肾气虚证样本对应的肺功能指标、炎症反应指标、氧化应激指标和证候量化指标；由此，得到多组学标准化数据。

9、进一步地，在步骤s2中，所述多组学调控网络构建，用于根据所述多组学标准化数据建立不同组学层级之间的节点关联关系，形成能够表征多组学调控关系的网络结构，具体为根据多组学标准化数据确定基因节点、蛋白节点、代谢物节点和表型节点，并根据同层组学特征之间的相关关系、不同组学特征之间的映射关系和不同组学层级之间的已知调控关系，建立节点之间的同层关联边和跨层调控边，得到多组学调控网络；

10、所述多组学调控网络，具体包括组学节点数据和节点连接数据；所述组学节点数据包括基因节点、蛋白节点、代谢物节点和表型节点；所述节点连接数据包括同层关联边、基因至蛋白的跨层映射边、蛋白至代谢物的功能关联边和代谢物至表型状态的表型关联边；由此，得到多组学调控网络。

11、进一步地，在步骤s3中，所述候选关键节点初筛，用于从所述多组学调控网络中筛选具有进一步计算价值的候选节点，减少后续跨层调控计算的节点范围，具体为根据所述多组学调控网络中各节点的基础网络属性、组学差异强度和表型关联强度，对各节点进行基础评分，并将基础评分满足预设初筛条件的节点确定为候选关键节点，得到候选关键节点集合；

12、所述候选关键节点集合，具体包括候选节点标识、候选节点所属组学层级、候选节点基础网络属性和候选节点状态关联数据；所述候选节点状态关联数据包括候选节点组学差异强度和候选节点表型关联强度；其中，所述基础网络属性包括节点度、介数中心性、接近中心性和特征向量中心性；由此，得到候选关键节点集合；

13、进一步地，在步骤s4中，所述组学层级跨层调控，用于计算候选关键节点在不同组学层级之间向目标病证相关节点传递调控影响的有效贡献，具体为根据所述多组学调控网络确定病证相关节点集合，并以所述候选关键节点集合中的候选关键节点为起点，搜索候选关键节点至病证相关节点集合之间的跨层调控路径，根据跨层调控路径中的调控边可信度、路径长度和跨越组学层级数量，结合跨层调控路径之间的重叠关系和病证相关节点的病证关联强度，计算候选关键节点的跨层调控贡献，得到跨层调控贡献数据，包括以下步骤：

14、步骤s41：病证相关节点确定，用于确定跨层调控贡献计算的目标节点，具体为根据多组学节点与表型状态之间的关联关系筛选满足病证关联条件的节点，并记录对应病证关联强度，得到病证相关节点集合；

15、步骤s42：受约束跨层路径搜索，用于获得候选关键节点至病证相关节点之间具有实际调控意义的连接路径，具体为以候选关键节点为起点，按照组学层级方向、路径长度限制和节点非重复条件搜索跨层调控路径，得到候选跨层调控路径集合；

16、步骤s43：单路径可信贡献计算，用于区分不同跨层调控路径对应的有效调控能力，具体为根据路径中各调控边的可信度确定路径基础可信程度，并根据路径长度及跨越组学层级数量进行衰减处理，得到路径有效贡献值；

17、步骤s44：重叠路径贡献去冗余，用于降低共享大量调控边的相似路径造成的重复贡献，具体为计算指向同一病证相关节点的跨层调控路径之间的边重叠程度，并根据路径重叠程度对后续路径的有效贡献进行折减，得到去冗余路径贡献数据；

18、步骤s45：病证目标贡献聚合，用于确定候选关键节点对病证相关节点集合的整体跨层影响，具体为对同一病证相关节点对应的去冗余路径贡献进行有界聚合，并结合病证关联强度对不同病证相关节点进行综合，得到候选关键节点跨层调控贡献值；

19、步骤s46：跨层调控结果生成，用于形成后续关键节点识别所需的数据，具体为记录候选关键节点可到达的病证相关节点、对应跨层调控路径、路径边可信度、路径层级跨度及跨层调控贡献值，得到跨层调控贡献数据；

20、所述跨层调控贡献数据，具体包括候选关键节点标识、候选关键节点所属组学层级、候选关键节点可到达的病证相关节点数量和候选关键节点跨层调控贡献值；所述跨层调控贡献数据还包括候选关键节点对应的跨层调控路径、跨层调控路径的边可信度和跨层调控路径的层级跨度。

21、进一步地，在步骤s5中，所述关键节点识别，用于根据候选关键节点的跨层调控贡献和网络稳定性确定最终关键节点识别结果，具体为根据所述候选关键节点集合和所述跨层调控贡献数据，计算候选关键节点的关键节点评分，并对所述多组学调控网络进行扰动验证，根据扰动验证后候选关键节点的排名稳定性修正所述关键节点评分，将修正后的关键节点评分满足预设识别条件的候选关键节点确定为关键节点，得到关键节点识别结果，包括以下步骤：

22、步骤s51：候选节点初始评分，用于确定未经网络扰动时各候选关键节点的基础排序，具体为根据候选关键节点基础评分和跨层调控贡献值进行统一尺度组合，得到候选节点初始关键节点评分和初始排名；

23、步骤s52：层级守恒网络扰动，用于生成保持原多组学网络基本结构条件下的网络变化样本，具体为对调控边可信度进行有限幅度扰动，并按照边类型及连接组学层级对部分节点连接进行度保持置换，得到多个扰动调控网络；

24、步骤s53：扰动网络重复评分，用于观察候选关键节点在网络局部变化条件下的识别结果，具体为在各扰动调控网络中重新计算候选关键节点的跨层调控贡献和关键节点评分，得到候选节点扰动排名序列；

25、步骤s54：排名稳健性计算，用于量化候选关键节点对网络扰动的敏感程度，具体为根据候选节点扰动排名相对于初始排名的平均偏移程度和允许排名范围内的保持比例计算稳健性评分，得到候选节点稳健性数据；

26、步骤s55：关键节点评分校正，用于降低依赖偶然网络结构形成的高评分节点的识别优先级，具体为根据候选节点稳健性评分对初始关键节点评分进行折减，并根据校正后的关键节点评分确定关键节点集合及排序；

27、步骤s56：关键节点验证信息生成，用于确定关键节点的后续验证顺序，具体为根据关键节点跨层调控贡献和稳健性评分确定验证优先级，并提取对应主要跨层调控路径，得到关键节点识别结果；

28、所述关键节点识别结果，具体包括关键节点集合、关键节点排序、关键节点所属组学层级和关键节点跨层调控贡献值；所述关键节点识别结果还包括关键节点稳健性评分、关键节点对应的主要跨层调控路径和关键节点验证优先级；其中，所述关键节点验证优先级根据关键节点跨层调控贡献值和稳健性评分共同确定；由此，得到关键节点识别结果。

29、本发明提供的一种面向多组学调控网络的关键节点识别系统，包括多组学数据标准化处理模块、多组学调控网络构建模块、候选关键节点初筛模块、组学层级跨层调控模块和关键节点识别模块；

30、所述多组学数据标准化处理模块，用于对不同来源、不同检测尺度和不同数据结构的多组学数据进行统一整理，通过多组学数据标准化处理，得到多组学标准化数据，并将所述多组学标准化数据传输至多组学调控网络构建模块；

31、所述多组学调控网络构建模块，用于建立不同组学层级之间的节点关联关系，通过多组学调控网络构建，得到多组学调控网络，并将所述多组学调控网络传输至候选关键节点初筛模块和组学层级跨层调控模块；

32、所述候选关键节点初筛模块，用于从所述多组学调控网络中筛选具有进一步计算价值的候选节点，通过候选关键节点初筛，得到候选关键节点集合，并将所述候选关键节点集合传输至组学层级跨层调控模块；

33、所述组学层级跨层调控模块，用于计算候选关键节点向病证相关节点传递调控影响的有效贡献，通过组学层级跨层调控，得到跨层调控贡献数据，并将所述跨层调控贡献数据传输至关键节点识别模块；

34、所述关键节点识别模块，用于根据候选关键节点的跨层调控贡献和网络稳定性确定最终关键节点，通过关键节点识别，得到关键节点识别结果。

35、采用上述方案本发明取得的有益效果如下：

36、（1）针对在已有的多组学调控网络关键节点识别中，存在着主要依据节点拓扑重要性或单一组学差异程度进行筛选，难以同时反映节点跨组学层级向病证状态传递调控影响以及识别结果稳定性的技术问题，本方案创造性地采用多组学调控网络构建、候选节点初筛、跨层调控贡献计算和网络扰动验证相结合的关键节点识别方式，使节点的重要性评价由局部网络特征扩展至跨层调控能力和网络稳健性，提高关键节点识别结果与目标病证状态的关联性及可靠性。

37、（2）针对在已有的跨层调控关系评价中，存在着多条高度重叠路径重复累积、过长间接路径贡献被高估以及不同病证目标节点重要程度未被有效区分的技术问题，本方案创造性地采用基于调控边可信度、路径长度和跨层次数的单路径贡献计算，并结合路径重叠去冗余和病证关联强度加权的有界贡献聚合方式，使重复调控证据和弱间接调控关系受到合理抑制，提高跨层调控贡献对真实有效调控链的表征能力。

38、（3）针对在已有的关键节点排序中，存在着节点高评分可能依赖少量特定连接关系，网络结构发生轻微变化后排名明显波动，导致筛选结果稳定性不足的技术问题，本方案创造性地采用层级守恒网络扰动、扰动网络重复评分和排名稳健性校正方式，在保持组学层级及连接规模基本结构的条件下模拟边可信度和局部连接关系变化，并利用扰动排名稳定性修正关键节点评分，从而降低偶然网络结构对最终识别结果的影响，提高关键节点筛选及后续验证顺序的稳健性。