口腔护理组合物和方法与流程

1.本技术涉及新的水性口腔护理组合物，其可用于在高水组合物中组合和递送不相容的氟化亚锡或氯化亚锡或焦磷酸亚锡、钾盐以及氨基酸(例如碱性氨基酸)，例如以提供有效的龋齿预防、防止牙齿侵蚀和缓解牙齿超敏反应。此外，在此描述的口腔护理组合物可用于为了自然地促进口腔微生物组的硝酸盐还原，这可以最终引起血浆中一氧化氮的全身性增加，并且可以形成用于维持或控制血压的整体方案的一部分。


背景技术：

2.牙菌斑是通常存在于牙齿之间、沿着牙龈线和在牙龈线边缘下方的细菌粘性生物膜或细菌群。牙菌斑可以引起龋齿和诸如齿龈炎和牙周炎的牙周问题。龋齿蛀牙或牙齿脱矿化由可发酵糖的细菌降解产生的酸造成。因此，生物膜的存在可能对人口腔的整体健康有害。并且虽然口腔护理通常被简单地认为是保持口腔健康和预防蛀牙、牙龈炎或恶臭方面上，但口腔也在身体的整体健康中起着作用。
3.增强或改善全身健康的一种方法，例如通过改善口腔健康，是增加血浆中循环一氧化氮的量。反过来，“肠唾液硝酸盐循环”是指饮食中的硝酸盐被唾液细菌还原为亚硝酸盐的机制。不受理论束缚，被摄入的亚硝酸盐然后可以被肠道中的细菌转化为一氧化氮，然后该一氧化氮可以扩散到循环系统中。血浆一氧化氮可以用作血管扩张剂，并引起血压下降。利用这一潜力并促进唾液硝酸盐还原细菌的生长和代谢可以引起血压的有意义降低。因此，可以潜在地减少生物膜并潜在地增加个体系统中循环一氧化氮的量的化合物在改善口腔健康和全身健康二者方面可能是有益的，例如通过维持或控制血压。
4.已知亚锡离子源例如氟化亚锡和氯化亚锡用于临床牙科，具有超过四十年的治疗效益历史，并且可以用于减少口腔中的某些细菌生长。然而，直到最近，亚锡离子源的普及性由于在水溶液中的不稳定性而受到限制。亚锡盐在水中的不稳定性主要是由于亚锡离子(sn
2
)的反应性。亚锡盐在高于4的ph下容易水解，导致从溶液中沉淀。传统上认为，不溶性亚锡盐的这种形成会导致治疗特性的丧失。
5.克服与亚锡离子相关的稳定性问题的一种常用方法是将组合物中的水量限制到非常低的水平，或者使用双相系统。这两种解决亚锡离子问题的方案都有缺点。低水口腔护理组合物可能难以配制成具有期望的流变学特性，而双相组合物在制造和包装方面明显更昂贵。因此，优选配制高水组合物，其使用替代方法来维持稳定的有效亚锡离子浓度。
6.然而，虽然制备含有钾盐和亚锡盐的制剂可能有益于例如促进或增强口腔中的肠唾液硝酸盐循环的目的，但也有报道称，同时包含不稳定的亚锡离子和硝酸根离子的水性口腔护理组合物由于亚锡离子使硝酸根离子还原而可能形成潜在的有毒物质，例如亚硝酸根离子和亚硝胺。为了避免这个问题，已经提出了双组分组合物，其中亚锡离子源和硝酸根离子源在单独的组分中。在单相水性组合物中，可以潜在地解决这个的一个方法是通过严格控制在3至6的ph下溶剂化硝酸根离子与溶剂化亚锡离子的摩尔比小于2:1。同样在单相组合物中，可以潜在地解决这个的另一种方法是通过在中等水组合物(例如，20％至65％的
水)中用螯合剂例如柠檬酸或聚磷酸盐如三聚磷酸盐稳定亚锡离子。
7.然而，一个潜在的缺点可能是，由于离子氟化物源的低溶解度，当存在硝酸钾时，口腔护理组合物中的氟离子倾向于更难从溶液中沉淀出来。解决这个问题的一些方法包括使用单氟磷酸盐而不是氟化物盐作为氟离子源。
8.许多参考文献并未对在包含亚锡盐、氟化物盐和聚磷酸盐的制剂的制备中可能遇到的独特的配制困难提出异议或似乎未意识到所述独特的配制困难。公开类似组合物的其他参考文献通过采用双组分制造来避免所述问题。
9.因此，需要提供氟化亚锡或氯化亚锡以及钾盐的稳定制剂的新的口腔组合物和方法，其反过来也可以有益于全身健康，例如，通过帮助维持或控制血压。


技术实现要素：

10.在一个方面中，本文所述的口腔护理组合物构思了在高水口腔护理组合物中包含氟化亚锡或氯化亚锡或焦磷酸亚锡、硝酸或可溶性硝酸盐(例如kno3)、碱性氨基酸(例如精氨酸)和碱金属聚磷酸盐的组合物。在一个方面中，所述组合物起到用于促进肠唾液硝酸盐代谢的系统的作用，这可以帮助降低、维持和/或控制血压，例如通过增加受试者的循环血浆中一氧化氮的水平。
11.不受理论束缚，许多口腔细菌物种已被鉴定为参与肠唾液硝酸盐代谢，并且本文所述的组合物(例如，组合物1.0以及下列等等)被认为能够增加参与肠唾液硝酸盐代谢的口腔细菌物种中的一种或更多种的存在。在一个方面中，本文所述的组合物(例如，组合物1.0以及下列等等)可以增加被认为参与肠唾液硝酸盐代谢的以下细菌物种中的一种或更多种的存在：内氏放线菌(actinomyces naeslundii)、龋齿放线菌(actinomyces odontolyticus)、口腔放线菌(actinomyces oris)、黏放线菌(actinomyces viscosus)、短芽孢杆菌(bacillus brevis)、生痰二氧化碳嗜纤维菌(capnocytophaga sputigena)、坚硬棒杆菌(corynebacterium durum)、马氏棒杆菌(corynebacterium matruchotii)、啮蚀艾肯氏菌(eikenella corrodens)、邻接短链小球菌(granulicatella adiacens)、副流感嗜血杆菌(haemophilus parainfluenzae)、惰性嗜血杆菌(haemophilus segnis)、氧化微杆菌(microbacterium oxydans)、变黄奈瑟氏球菌(neisseria flavescens)、干燥奈瑟氏球菌(neisseria sicca)、微黄奈瑟氏球菌(neisseria subflava)、产黑色素普雷沃氏菌(prevotella melaninogenica)、唾液普雷沃氏菌(prevotella salivae)、疮疱丙酸杆菌(priopionibacterium acnes)、龋齿罗斯氏菌(rothia denticariosa)、胶胨罗斯氏菌(rothia mucilaginosa)、表皮葡萄球菌(staphylococcus epidermidis)、溶血葡萄球菌(staphylococcus hemolyticus)、有害月形单胞菌(selenomonas noxia)、殊异韦荣氏球菌(veillonella dispar)、小韦荣氏球菌(veillonella parvula)、和非典型韦荣氏球菌(veillonella atypica)。不受理论束缚，认为通过增加参与肠唾液硝酸盐代谢的口腔细菌物种中的一种或更多种的存在，这最终可以有助于受试者的血浆一氧化氮水平的增加。
12.同样，不受理论束缚，认为本文所述的组合物能够将底物递送至口腔细菌，其中所述底物被设计成靶向并促进能够代谢硝酸盐的口腔细菌。反过来，本文所述的组合物(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一种)的施用可以将口腔细菌群落的平衡转变成发生更多硝酸盐还原的平衡，这将导致摄入并进入肠道的亚硝酸盐增加，然后进一步还原成一氧
化氮。
13.认为口腔的群落组成比身体的其他部位显著稳定得多，并因此，需要反复、长时间的暴露以产生有意义的细菌群落转变。本文所述的口腔护理制剂的使用允许递送被设计成喂养口腔中的硝酸盐还原细菌的成分，其允许在延长的时间段内反复施加，并促进口腔细菌群落的转变。
14.不受理论束缚，本文所述的组合物(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一种)被认为提供了可以自然地促进口腔微生物组的硝酸盐还原的活性成分。例如，亚锡盐(例如氟化亚锡)是口腔护理领域中已知的抗微生物剂，并且已被证明可以减缓或阻止细菌代谢。在该系统中，细菌代谢的减少被认为有助于其他成分影响细菌活性的能力。此外，钾盐例如kno3被认为提供了短期的硝酸盐源，从而有助于促进口腔细菌群落内的整体硝酸盐代谢。碱性氨基酸例如精氨酸用作亚硝酸盐还原途径中的起始底物，其最终导致一氧化氮的产生—肠唾液硝酸盐循环的期望终点。例如，通过提供外源性精氨酸，并且不受理论的束缚，本文所述的口腔护理组合物被认为促进了个体的长期硝酸盐还原能力。这进而被认为引起硝酸盐循环增加，并且最终通过增加血浆中的循环一氧化氮的水平来改善血压控制。
15.美国专利申请第16/840,857号(通过引用整体并入本文)公开了以下出乎意料的发现：氟化亚锡或氯化亚锡、硝酸或可溶性硝酸盐、和碱金属聚磷酸盐在高水口腔护理组合物中的组合引起溶液中的亚锡、氟化物和硝酸盐的稳定性。
16.本公开内容还提供了包含本文所公开的组合物的单组分口腔护理组合物包。
17.本发明的另外的应用领域将从下文提供的详细描述中变得明显。应理解，详细描述和具体实例虽然指示了本发明的优选实施方案，但是仅旨在用于举例说明的目的，并不旨在限制本发明的范围。
具体实施方式
18.以下对实施方案的描述在本质上仅是示例性的，并且决不旨在限制本发明、其应用或用途。
19.如通篇所用，范围用作描述该范围内的各个值和每个值的简略表达方式。范围内的任何值都可以被选为范围的端点。此外，本文引用的所有参考文献在此通过引用整体并入。在本公开内容中的定义与所引用的参考文献中的定义发生冲突的情况下，以本公开内容为准。
20.除非另有说明，否则本文和说明书中其他地方表述的所有百分比和量均应理解为是指相对于总组合物的重量百分比。给出的量基于材料的有效重量。
21.如本领域中通常的那样，本文所述的组合物有时就其成分而言来描述，尽管所述成分可能在制剂中解离、缔合或反应。例如，离子通常以盐的形式提供给制剂，所述盐可以在水溶液中溶解和解离。应理解，本发明涵盖所述成分的混合物和由此获得的产物二者。
22.在第一方面中，本公开内容提供了单组分口腔护理组合物(组合物1.0)，包含：
23.(i)氟化亚锡和/或氯化亚锡和/或焦磷酸亚锡；
24.(ii)硝酸或水溶性硝酸盐(例如，硝酸钾)；
25.(iii)水溶性碱金属聚磷酸盐(例如，焦磷酸钠或焦磷酸钾或者三聚磷酸钠或三聚磷酸钾)；
26.(iv)氨基酸(例如，碱性氨基酸)(例如，精氨酸)(例如，呈游离或盐的形式)；和
27.(v)按所述组合物的重量计大于10％的水。
28.例如，本公开内容提供了如下组合物1.0的实施方案：
29.1.1组合物1.0，其中所述水溶性硝酸盐选自碱金属或碱土金属硝酸盐、或者硝酸锌、硝酸银或硝酸铵。
30.1.2组合物1.1，其中所述水溶性硝酸盐为碱金属硝酸盐或碱土金属硝酸盐。
31.1.3组合物1.2，其中所述硝酸盐选自硝酸锂、硝酸钠、硝酸钾、硝酸镁和硝酸钙。
32.1.4组合物1.3，其中所述硝酸盐为硝酸钾。
33.1.5任一前述组合物，其中所述水溶性碱金属聚磷酸盐选自焦磷酸盐、三聚磷酸盐、四磷酸盐或六偏磷酸盐。
34.1.6任一前述组合物，其中所述水溶性碱金属聚磷酸盐为聚磷酸钠或聚磷酸钾。
35.1.7任一前述组合物，其中所述水溶性碱金属聚磷酸盐选自焦磷酸钠、焦磷酸钾、三聚磷酸钠和三聚磷酸钾。
36.1.8组合物1.7，其中所述焦磷酸钠盐选自酸式焦磷酸钠(即，焦磷酸二钠)和焦磷酸四钠。
37.1.9任一前述组合物，其中所述水溶性硝酸盐为硝酸钾，以及所述水溶性碱金属聚磷酸盐为焦磷酸四钠。
38.1.10任一前述组合物，其中所述组合物包含摩尔比为至少1:1，例如1:1至5:1、或1:1至4:1、或1:1至3:1、或1:1至2:1、或1.5:1至5:1、或2:1至5:1、或2:1至4:1、或2:1至3:1、或约1:1的碱金属聚磷酸盐(例如焦磷酸四钠)与氟化亚锡或氯化亚锡或焦磷酸亚锡。
39.1.11任一前述组合物，其中所述组合物包含摩尔比为至少0.3:1，例如0.3:1至20:1、或0.5:1至20:1、或1:1至20:1、或1:1至15:1、或1:1至10:1、或1:1至5:1、或1:1至3:1、或约1:1的硝酸或水溶性硝酸盐(例如硝酸钾)与氟化亚锡或氯化亚锡或焦磷酸亚锡。
40.1.12任一前述组合物，其中所述组合物包含按所述组合物的重量计0.1％至2％，例如0.1％至1％、或0.25％至0.75％、或约0.45％的氟化亚锡、氯化亚锡或焦磷酸亚锡、或其组合。
41.1.13任一前述组合物，其中所述组合物包含按所述组合物的重量计0.1％至5％，例如0.1％至2％、或0.1％至1％、或0.1％至0.5％、或0.2％至0.4％、或约0.3％的硝酸或水溶性硝酸盐(例如硝酸钾)。
42.1.14任一前述组合物，其中所述组合物包含按所述组合物的重量计0.1％至5％，例如0.8％至5％、或0.8％至4％、或0.8％至3％、或0.8％至2％、或0.8％至1.0％、或约0.8％的所述碱金属聚磷酸盐(例如，焦磷酸四钠或三聚磷酸钠)。
43.1.15任一前述组合物，其中所述组合物包含按所述组合物的重量计至少20％的水，例如按所述组合物的重量计至少30％、或至少40％、或至少50％、或至少60％、或至少65％、多至95％的水。
44.1.16任一前述组合物，其中所述组合物包含按所述组合物的重量计70％至95％，例如75％至95％、或75％至90％、或75％至85％、或75％至80％的水；或者其中所述组合物包含按所述组合物的重量计10％至50％，例如10％至40％、或10％至30％的水。
45.1.17任一前述组合物，其中所述组合物包含净量为按所述组合物的重量计5％至
70％，例如按所述组合物的重量计5％至25％、或者按所述组合物的重量计10％至25％、或15％至25％、或约20％、或30％至70％、或35％至60％、或40％至60％的一种或更多种保湿剂(例如，甘油、山梨糖醇、丙二醇、或其混合物)。
46.1.18任一前述组合物，其中所述组合物为单相，即其在静置时不形成两种相。
47.1.19任一前述组合物，其中所述组合物为澄清(例如，非不透明或混浊)溶液(例如，非悬浮液)。
48.1.20任一前述组合物，其中所述组合物是物理和化学稳定的，例如，其中在环境条件下储存3个月或更长时间(例如，6个月或更长时间、或者1年或更长时间)时不发生颜色变化或沉淀。
49.1.21组合物1.20，其中在储存时亚锡离子浓度基本上稳定持续至少三个月，例如亚锡离子的浓度为原始浓度的至少80％、或至少85％、或至少90％。
50.1.22任一前述组合物，其中所述组合物具有5至9的ph、或6至8的ph、或6.5至7.5的ph、或6.9至7.1的ph、或约7的ph。
51.1.23任一前述组合物，其中所述组合物包含按所述组合物的重量计小于10％的任何疏水性液体或疏水性液体的混合物(例如，烷基脂肪酸酯(例如，肉豆蔻酸异丙酯)、植物油、矿物油、或其组合)，例如按重量计小于5％、或按重量计小于3％、或按重量计小于1％的这样的疏水性液体。
52.1.24任一前述组合物，其中所述组合物不含或基本上不含任何疏水性液体或疏水性液体的混合物(例如，按所述组合物的重量计小于0.1％)。
53.1.25任一前述组合物，还包含非离子表面活性剂，例如亲水性非离子表面活性剂。
54.1.26组合物1.25，其中所述非离子表面活性剂为环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物，例如嵌段共聚物(例如三嵌段共聚物)。
55.1.27组合物1.26，其中所述非离子表面活性剂为泊洛沙姆，例如疏水性聚丙二醇嵌段侧接有亲水性聚乙二醇嵌段的三嵌段共聚物。
56.1.28组合物1.27，其中所述泊洛沙姆具有约75至125个单元(例如，约100至101个)的聚乙二醇嵌段长度、和约25至75个单元(例如，约55至56个)的聚丙烯嵌段长度，例如泊洛沙姆407或pluronic f127。
57.1.29任一前述组合物，包含量为按所述组合物的重量计0.01％至5.0％，例如0.1％至1.0％、0.2％至0.7％、0.3％至0.5％、约0.4％的非离子表面活性剂。
58.1.30任一前述组合物，还包含阴离子表面活性剂，例如选自月桂基醚硫酸钠(sles)、月桂基硫酸钠和月桂基硫酸铵的阴离子表面活性剂。
59.1.31任一前述组合物，其中所述组合物还包含以下中的一者或更多者：增稠剂、缓冲剂、甜味剂、矫味剂、颜料、染料、防龋剂、抗菌剂、增白剂、脱敏剂、防腐剂、或其混合物。
60.1.32任一前述组合物，其中所述组合物还包含另外的氟离子源。
61.1.33组合物1.32，其中所述另外的氟离子源选自氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺(例如，n'-十八烷基三亚甲基二胺-n,n,n'-三(2-乙醇)-二氢氟化物)、氟化铵、氟化钛、六氟硫酸盐、或其混合物。
62.1.34任一前述组合物，其中所述组合物包含增白剂。
63.1.35任一前述组合物，其中所述组合物包含增白剂，其中所述增白剂为过氧化氢。
64.1.36任一前述组合物，其中所述组合物还包含选自氯化钾、氯化锶或其混合物的脱敏剂。
65.1.37任一前述组合物，其中所述组合物为漱口水。
66.1.38任一前述组合物，其中所述组合物为洁齿剂(例如，牙膏或牙凝胶)。
67.1.39任一前述组合物，其中所述组合物不含磨料(例如，所述组合物不含二氧化硅)。
68.1.40任一前述组合物，其中所述组合物包含量为按所述组合物的重量计1％至30％，例如10％至30％、或20％至25％的磨料(例如二氧化硅)。
69.1.41任一前述组合物，其中氨基酸为碱性氨基酸，并且其中所述碱性氨基酸选自以下：精氨酸、赖氨酸、丝氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌酸、组氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、及其组合(例如，及其盐)(例如，按重量计1％至5％)(例如，按重量计约1％至3％)(例如，按重量计5％至15％)(例如，约1.3％)(例如，约1.5％)。
70.1.42根据1.41所述的组合物，其中所述碱性氨基酸为精氨酸(例如，呈游离或盐的形式)(例如，l-精氨酸)。
71.1.43根据1.42所述的组合物，其中精氨酸的量为按所述口腔护理组合物的重量计1％至15％(例如，按重量计1％至5％)(例如，按重量计约1％至3％)(例如，按重量计5％至15％)(例如，约1.3％)(例如，约1.5％)。
72.1.44任一前述组合物，还包含另外的亚锡离子源。
73.1.45前述组合物中的任一项，其中所述组合物在施加至所述口腔时，例如通过冲洗，任选地与刷涂相结合，有效地(i)减少或抑制龋齿的形成，(ii)减少、修复或抑制牙釉质的龋前损伤，例如，如通过定量光诱导荧光(qlf)或电气龋齿测量(ecm)所检测，(iii)减少或抑制牙齿的脱矿化并促进牙齿的再矿化，(iv)降低牙齿的超敏性，(v)减少或抑制牙龈炎，(vi)促进嘴部中的溃疡或伤口的愈合，(vii)降低产生酸和/或产生恶臭的细菌的水平，(viii)治疗、缓解或减少口干，(ix)清洁所述牙齿和口腔，(x)增白所述牙齿，(xi)减少牙垢积聚，(xii)减少或防止口腔恶臭，和/或(xiii)促进全身健康，包括心血管健康，例如通过降低经由口腔组织引起的全身性感染的潜在性。
74.1.46任一前述组合物，其中所述组合物具有增强的亚锡离子稳定性(例如，与包含氟化亚锡或氯化亚锡而不含硝酸根离子源和聚磷酸盐二者的组合物相比)。
75.1.47任一前述组合物，其中所述组合物被包装在容器中，所述容器包括单个储存隔室和密封所述储存隔室的封闭件(例如，旋盖式封闭件)，所述隔室包含所述组合物。
76.1.48前述组合物中的任一项，还包含按重量计0.001％至0.025％的木炭(例如，活性炭)；其中所述组合物被配制为洁齿剂(例如，牙膏或牙凝胶)。
77.1.49根据1.48所述的组合物，其中所述组合物包含按重量计0.001％至0.020％的木炭，例如按重量计0.001％至0.015％、或0.001％至0.012％、或0.005％至0.010％、或0.005％至0.009％、或0.005％至0.0085％的木炭。
78.1.50组合物1.48或1.49中的任一项，其中所述组合物包含按重量计0.005％至0.008％或0.006％至0.008％的木炭。
79.1.51组合物1.48至1.50中的任一项，其中所述组合物包含按重量计0.007％至0.008％的木炭。
80.1.52组合物1.48至1.51中的任一项，其中所述组合物包含按重量计约0.0075％的木炭。
81.1.53根据1.48至1.52中任一项所述的组合物，其中所述木炭为活性炭。
82.1.54根据1.48至1.53中任一项所述的组合物，其中所述组合物在10mm厚的竖直样品上测量的透光率为至少0.001％，例如至少0.01％、或至少0.1％、或至少0.2％、或0.05％至1％、或0.1％至1％、或0.2％至0.5％、或约0.25％。
83.1.55任一前述组合物，其中所述组合物包含氟化亚锡(例如，其中氟化亚锡是所述组合物中唯一的亚锡源)。
84.1.56前述组合物中的任一项，其中所述组合物包含氯化亚锡(例如，其中氯化亚锡是所述组合物中唯一的亚锡源)。
85.1.57前述组合物中的任一项，其中所述组合物包含焦磷酸亚锡(例如，其中焦磷酸亚锡是所述组合物中唯一的亚锡源)。
86.1.58前述组合物中的任一项，包含氟化亚锡和氯化亚锡或氟化亚锡和焦磷酸亚锡的组合。
87.1.59组合物1.0至1.57中的任一项，包含氟化亚锡、氯化亚锡和焦磷酸亚锡中的一者或更多者的组合。
88.1.60前述组合物中的任一项，其中所述组合物包含：
89.(i)氟化亚锡或氯化亚锡或焦磷酸亚锡；
90.(ii)硝酸钾；
91.(iii)焦磷酸四钠；
92.(iv)精氨酸；和
93.(v)按所述组合物的重量计大于10％的水。
94.1.61前述组合物中的任一项，其中所述组合物包含：
95.(i)按重量计0.1％至2％的氟化亚锡或氯化亚锡或焦磷酸亚锡；
96.(ii)按重量计0.1％至2％的硝酸钾；
97.(iii)按重量计0.8％至4％的焦磷酸四钠；
98.(iv)按重量计0.1％至5％的精氨酸；和
99.(v)按所述组合物的重量计大于10％的水(例如，按重量计10％至90％)
100.1.62前述组合物中的任一项，其中所述组合物包含：
101.(i)按重量计0.1％至2％的氟化亚锡；
102.(ii)按重量计0.1％至2％的硝酸钾；
103.(iii)按重量计.8％至4％的焦磷酸四钠；
104.(iv)按重量计0.1％至5％的精氨酸；和
105.(vi)按所述组合物的重量计大于10％的水(例如，按重量计10％至90％)。
106.1.63前述组合物中的任一项，其中所述组合物包含：
107.(i)按重量计0.1％至2％的氯化亚锡；
108.(ii)按重量计0.1％至2％的硝酸钾；
109.(iii)按重量计0.8％至4％的焦磷酸四钠；
110.(iv)按重量计0.1％至5％的精氨酸；和
111.(v)按所述组合物的重量计大于10％的水(例如，按重量计10％至90％)
112.1.64前述组合物中的任一项，其中所述组合物包含：
113.(i)按重量计0.1％至2％的焦磷酸亚锡；
114.(ii)按重量计0.1％至2％的硝酸钾；
115.(iii)按重量计0.8％至4％的焦磷酸四钠；
116.(iv)按重量计0.1％至5％的精氨酸；和
117.(v)按所述组合物的重量计大于10％的水(例如，按重量计10％至90％)。
118.在第二方面中，本公开内容还提供了使水性口腔护理组合物中的亚锡离子稳定的方法(方法1)，所述方法包括以下步骤：(1)提供水性载剂，(2)向所述水性载剂中添加亚锡离子源，(3)向所述水性载剂中添加硝酸根离子源，(4)向所述水性载剂中添加氨基酸源(例如碱性氨基酸源)，以及(5)向所述水性载剂中添加聚磷酸根离子源，其中最终组合物为单组分高水组合物。
119.例如，本公开内容提供了如下方法1的实施方案：
120.1.1方法1，其中所述亚锡离子源为水溶性亚锡盐。
121.1.2方法1或1.1，其中所述亚锡盐为氟化亚锡或氯化亚锡或焦磷酸亚锡。
122.1.3方法1.2，其中所述亚锡盐为氟化亚锡。
123.1.4方法1.2，其中所述亚锡盐为氯化亚锡。
124.1.5方法1.2，其中所述亚锡盐为焦磷酸亚锡。
125.1.6任一前述方法，其中所述硝酸根离子源为硝酸或水溶性硝酸盐。
126.1.7方法1.6，其中所述水溶性硝酸盐选自碱金属或碱土金属硝酸盐、或者硝酸锌、硝酸银或硝酸铵。
127.1.8方法1.6，其中所述水溶性硝酸盐为碱金属硝酸盐或碱土金属硝酸盐。
128.1.9方法1.8，其中所述硝酸盐选自硝酸锂、硝酸钠、硝酸钾、硝酸镁和硝酸钙。
129.1.10方法1.9，其中所述硝酸盐为硝酸钾。
130.1.11任一前述方法，其中所述聚磷酸根离子源为水溶性碱金属聚磷酸盐。
131.1.12方法1.11，其中所述水溶性碱金属聚磷酸盐选自焦磷酸盐、三聚磷酸盐、四磷酸盐或六偏磷酸盐。
132.1.13方法1.11，其中所述水溶性碱金属聚磷酸盐为聚磷酸钠或聚磷酸钾。
133.1.14方法1.11，其中所述水溶性碱金属聚磷酸盐选自焦磷酸钠、焦磷酸钾、三聚磷酸钠和三聚磷酸钾。
134.1.15方法1.14，其中所述焦磷酸钠盐选自酸式焦磷酸钠(即焦磷酸二钠)和焦磷酸四钠。
135.1.16任一前述方法，其中所述亚锡盐为氟化亚锡或氯化亚锡或焦磷酸亚锡，所述硝酸盐为硝酸钾，以及所述聚磷酸盐为焦磷酸四钠。
136.1.17任一前述方法，其中所述组合物被配制成具有摩尔比为至少1:1，例如1:1至5:1、或1:1至4:1、或1:1至3:1、或1:1至2:1、或1.5:1至5:1、或2:1至5:1、2:1至4:1、或2:1至3:1、或约1:1的聚磷酸盐源(例如，焦磷酸四钠或三聚磷酸钠)与亚锡源(例如，氟化亚锡、氯化亚锡或焦磷酸亚锡)。
137.1.18任一前述方法，其中所述组合物被配制成具有摩尔比为至少0.3:1，例如0.3:
1至20:1、或0.5:1至20:1、或1:1至20:1、或1:1至15:1、或1:1至10:1、或1:1至5:1、或1:1至3:1、或约1:1的硝酸或硝酸盐源(例如，硝酸钾)与亚锡源(例如，氟化亚锡、氯化亚锡或焦磷酸亚锡)。
138.1.19任一前述方法，其中所述组合物被配制成包含按所述组合物的重量计0.1％至2％，例如0.1％至1％、或0.25％至0.75％、或约0.45％的亚锡离子源(例如，氟化亚锡、氯化亚锡或焦磷酸亚锡)。
139.1.20任一前述方法，其中所述组合物被配制成包含按所述组合物的重量计0.1％至5％，例如0.1％至2％、或0.1％至1％、或0.1％至0.5％、或0.2％至0.4％、或约0.3％的硝酸或硝酸根离子源(例如，硝酸钾)。
140.1.21任一前述方法，其中所述组合物被配制成包含按所述组合物的重量计0.1％至5％，例如0.8％至5％、或0.8％至4％、或0.8％至3％、或0.8％至2％、或0.8％至1.0％、或约0.8％的聚磷酸根离子源(例如，焦磷酸四钠)。
141.1.22任一前述方法，其中所述氨基酸为碱性氨基酸，并且其中所述碱性氨基酸选自以下：精氨酸、赖氨酸、丝氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌酸、组氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、及其组合(例如，及其盐)(例如，按重量计1％至5％)(例如，按重量计约1％至3％)(例如，按重量计5％至15％)(例如，约1.3％)(例如，约1.5％)。
142.1.23根据1.22所述的方法，其中所述碱性氨基酸为精氨酸(例如，呈游离或盐的形式)(例如，l-精氨酸)。
143.1.24根据1.23所述的方法，其中精氨酸的量为按所述口腔护理组合物的重量计1％至15％(例如，按重量计1％至5％)(例如，按重量计约1％至3％)(例如，按重量计5％至15％)(例如，约1.3％)(例如，约1.5％)。
144.1.25任一前述方法，其中所述水性载剂包含水和任选的一种或更多种保湿剂(例如，甘油、山梨糖醇、丙二醇、或其混合物)。
145.1.26任一前述方法，其中所述组合物被配制成包含按所述组合物的重量计10％至95％，例如按所述组合物的重量计20％至95％、或30％至95％、或40％至95％、或50％至95％、或60％至95％、或65％至95％的水。
146.1.27任一前述方法，其中所述组合物被配制成包含按所述组合物的重量计70％至95％，例如75％至95％、或75％至90％、或75％至85％、或75％至80％的水；或者其中所述组合物被配制成包含按所述组合物的重量计10％至50％，例如10％至40％、或10％至30％的水。
147.1.28任一前述方法，其中所述组合物被配制成包含净量为按所述组合物的重量计5％至75％，例如按所述组合物的重量计5％至25％、或者按所述组合物的重量计10％至25％、或15％至25％、或约20％、或30％至70％、或35％至60％、或40％至60％的一种或更多种保湿剂(例如，甘油、山梨糖醇、丙二醇、或其混合物)。
148.1.29任一前述方法，其中所述组合物被配制成单相，即其在静置时不形成两种相。
149.1.30任一前述方法，其中所述组合物被配制成澄清(例如，非不透明或混浊)溶液(例如，非悬浮液)。
150.1.31任一前述方法，其中所述组合物是物理和化学稳定的，例如，其中在环境条件下储存3个月或更长时间(例如，6个月或更长时间、或者1年或更长时间)时不发生颜色变化
或沉淀。
151.1.32方法1.31，其中亚锡离子浓度在储存时基本上稳定持续至少三个月，例如亚锡离子的浓度为初始浓度的至少80％、或至少85％、或至少90％。
152.1.33任一前述方法，其中所述组合物具有5至9的ph、或6至8的ph、或6.5至7.5的ph、或6.9至7.1的ph、或约7的ph。
153.1.34任一前述方法，其中所述组合物被配制成包含按所述组合物的重量计小于10％的任何疏水性液体或疏水性液体的混合物(例如，烷基脂肪酸酯(例如，肉豆蔻酸异丙酯)、植物油、矿物油、或其组合)，例如按重量计小于5％、或按重量计小于3％、或按重量计小于1％的这样的疏水性液体。
154.1.35任一前述方法，其中所述组合物被配制成不含或基本上不含任何疏水性液体或疏水性液体的混合物(例如，按所述组合物的重量计小于0.1％)，即，所述方法不包括将任何疏水性液体添加至所述水性载剂中的任何步骤。
155.1.36任一前述方法，其中所述组合物被配制成包含非离子表面活性剂，例如亲水性非离子表面活性剂，即，所述方法还包括将非离子表面活性剂添加至所述水性载剂中的步骤(5)。
156.1.37方法1.36，其中所述非离子表面活性剂为环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物，例如嵌段共聚物(例如三嵌段共聚物)。
157.1.38方法1.36，其中所述非离子表面活性剂为泊洛沙姆，例如疏水性聚丙二醇嵌段侧接有亲水性聚乙二醇嵌段的三嵌段共聚物。
158.1.39方法1.38，其中所述泊洛沙姆具有约75至125个单元(例如，约100至101个)的聚乙二醇嵌段长度，和约25至75个单元(例如，约55至56个)的聚丙烯嵌段长度，例如泊洛沙姆407或pluronic f127。
159.1.40方法1.36至1.39中的任一项，其中所述组合物被配制成包含量为按所述组合物的重量计0.01％至5.0％，例如0.1％至1.0％、0.2％至0.7％、0.3％至0.5％、约0.4％的非离子表面活性剂。
160.1.41任一前述方法，其中所述组合物为漱口水。
161.1.42任一前述方法，其中所述组合物为洁齿剂(例如，牙膏或牙凝胶)。
162.1.43任一前述方法，其中所述组合物被配制成包含量为按所述组合物的重量计1％至30％，例如10％至30％、或20％至25％的磨料(例如二氧化硅)。
163.1.44任一前述方法，其中所述组合物被配制成不含磨料(例如，所述组合物被配制成不含二氧化硅)。
164.1.45任一前述方法，其中步骤(1)首先发生以及步骤(2)至(5)按任何次序发生。
165.1.46任一前述方法，还包括将所述组合物包装在容器中的最终步骤(6)，所述容器包括单个储存隔室和密封所述隔室的封闭件(例如，旋盖式封闭件)，所述隔室包含所述组合物。
166.1.47任一前述方法，其中所述方法产生根据组合物1.0以及下列等等的组合物。
167.在第三方面中，本公开内容提供了口腔护理包，其包含根据组合物1.0以及下列等等的组合物，其中所述包包括容器，所述容器包括单个储存隔室和密封所述隔室的封闭件(例如，旋盖式封闭件)，所述隔室容纳有所述组合物。
168.在第四方面中，本公开内容提供了治疗或预防牙龈炎、牙菌斑、龋齿和/或牙齿超敏反应的方法，所述方法包括向有此需要的人的口腔施加根据本发明的组合物(例如，组合物1.0以及下列等等)，例如通过刷涂，例如每天刷涂一次或更多次。
169.或者，本公开内容提供了组合物1.0以及下列等等，用于治疗或预防牙龈炎、牙菌斑、龋齿和/或牙齿超敏反应。
170.第四方面的方法包括将如本文所述的任何组合物施加至牙齿，例如通过刷涂、含漱或冲洗、或者以其他方式将组合物施用于有此需要的受试者的口腔。所述组合物可以定期施用，例如如每天一次或更多次(例如，每天两次)。在多个实施方案中，将本公开内容的组合物施用于牙齿可以提供以下特定益处中的一者或更多者：(i)减少或抑制龋齿的形成，(ii)减少、修复或抑制牙釉质的龋前损伤，例如，如通过定量光诱导荧光(qlf)或电气龋齿测量(ecm)所检测，(iii)减少或抑制牙齿的脱矿化并促进牙齿的再矿化，(iv)降低牙齿的超敏性，(v)减少或抑制牙龈炎，(vi)促进嘴部中的溃疡或伤口的愈合，(vii)降低产生酸和/或产生恶臭的细菌的水平，(viii)治疗、缓解或减少口干，(ix)清洁所述牙齿和口腔，(x)增白所述牙齿，(xi)减少牙垢积聚，(xii)减少或防止口腔恶臭，和/或(xiii)促进全身健康，包括心血管健康，例如通过降低经由口腔组织引起的全身性感染的潜在性。
171.在第五方面中，本公开内容提供了治疗或降低有此需要的受试者(例如，患者)的全身血压的方法(方法2.0)，所述方法包括向有此需要的人的口腔(例如，其中所述人具有升高的血压或处于升高血压的风险中)施加根据本发明的组合物(例如，组合物1.0以及下列等等)，例如通过刷涂，例如每天刷涂一次或更多次。例如，所述方法包括施用单组分口腔护理组合物，所述单组分口腔护理组合物包含：
172.(i)氟化亚锡或氯化亚锡或焦磷酸亚锡；
173.(ii)硝酸或水溶性硝酸盐(例如，硝酸钾)；
174.(iii)水溶性碱金属聚磷酸盐(例如，焦磷酸钠或焦磷酸钾或者三聚磷酸钠或三聚磷酸钾)；
175.(iv)氨基酸(例如，碱性氨基酸)(例如，精氨酸)(例如，呈游离或盐的形式)；和
176.(v)按所述组合物的重量计大于10％的水。
177.例如，本公开内容提供了如下方法2.0的实施方案：
178.2.1方法2.0，其中所述水溶性硝酸盐选自碱金属或碱土金属硝酸盐、或者硝酸锌、硝酸银或硝酸铵。
179.2.2方法2.1，其中所述水溶性硝酸盐为碱金属硝酸盐或碱土金属硝酸盐。
180.2.3方法2.2，其中所述硝酸盐选自硝酸锂、硝酸钠、硝酸钾、硝酸镁和硝酸钙。
181.2.4方法2.3，其中所述硝酸盐为硝酸钾。
182.2.5任一前述方法，其中所述水溶性碱金属聚磷酸盐选自焦磷酸盐、三聚磷酸盐、四磷酸盐或六偏磷酸盐。
183.2.6任一前述方法，其中所述水溶性碱金属聚磷酸盐为聚磷酸钠或聚磷酸钠钾。
184.2.7任一前述方法，其中所述水溶性碱金属聚磷酸盐选自焦磷酸钠、焦磷酸钾、三聚磷酸钠和三聚磷酸钾。
185.2.8方法2.7，其中所述焦磷酸钠盐选自酸式焦磷酸钠(即焦磷酸二钠)和焦磷酸四钠。
186.2.9任一前述方法，其中所述水溶性硝酸盐为硝酸钾，以及所述水溶性碱金属聚磷酸盐为焦磷酸四钠。
187.2.10任一前述方法，其中所述组合物包含摩尔比为至少1:1，例如1:1至5:1、或1:1至4:1、或1:1至3:1、或1:1至2:1、或1.5:1至5:1、或2:1至5:1、或2:1至4:1、或2:1至3:1、或约1:1的碱金属聚磷酸盐(例如焦磷酸四钠)与氟化亚锡或氯化亚锡或焦磷酸亚锡。
188.2.11任一前述方法，其中所述组合物包含摩尔比为至少0.3:1，例如0.3:1至20:1、或0.5:1至20:1、或1:1至20:1、或1:1至15:1、或1:1至10:1、或1:1至5:1、或1:1至3:1、或约1:1的硝酸或水溶性硝酸盐(例如硝酸钾)与氟化亚锡或氯化亚锡或焦磷酸亚锡。
189.2.12任一前述方法，其中所述组合物包含按所述组合物的重量计0.1％至2％，例如0.1％至1％、或0.25％至0.75％、或约0.45％的氟化亚锡、氯化亚锡或焦磷酸亚锡、或其组合。
190.2.13任一前述方法，其中所述组合物包含按所述组合物的重量计0.1％至5％，例如0.1％至2％、或0.1％至1％、或0.1％至0.5％、或0.2％至0.4％、或约0.3％的硝酸或水溶性硝酸盐(例如，硝酸钾)。
191.2.14任一前述方法，其中所述组合物包含按所述组合物的重量计0.1％至5％，例如0.8％至5％、或0.8％至4％、或0.8％至3％、或0.8％至2％、或0.8％至1.0％、或约0.8％的碱金属聚磷酸盐(例如，焦磷酸四钠或三聚磷酸钠)。
192.2.15任一前述方法，其中所述组合物包含按所述组合物的重量计至少20％的水，例如按所述组合物的重量计至少30％、或至少40％、或至少50％、或至少60％、或至少65％、多至95％的水。
193.2.16任一前述方法，其中所述组合物包含按所述组合物的重量计70％至95％，例如75％至95％、或75％至90％、或75％至85％、或75％至80％的水；或者其中所述组合物包含按所述组合物的重量计10％至50％，例如10％至40％、或10％至30％的水。
194.2.17任一前述方法，其中所述组合物包含净量为按所述组合物的重量计5％至70％，例如按所述组合物的重量计5％至25％、或者按所述组合物的重量计10％至25％、或15％至25％、或约20％、或30％至70％、或35％至60％、或40％至60％的一种或更多种保湿剂(例如，甘油、山梨糖醇、丙二醇、或其混合物)。
195.2.18任一前述方法，其中所述组合物为单相，即其在静置时不形成两种相。
196.2.19任一前述方法，其中所述组合物为澄清(例如，非不透明或混浊)溶液(例如，非悬浮液)。
197.2.20任一前述方法，其中所述组合物是物理和化学稳定的，例如，其中在环境条件下储存3个月或更长时间(例如，6个月或更长时间、或者1年或更长时间)时不发生颜色变化或沉淀。
198.2.21方法2.20，其中亚锡离子浓度在储存时基本上稳定持续至少三个月，例如亚锡离子的浓度为初始浓度的至少80％、或至少85％、或至少90％。
199.2.22任一前述方法，其中所述组合物具有5至9的ph、或6至8的ph、或6.5至7.5的ph、或6.9至7.1的ph、或约7的ph。
200.2.23任一前述方法，其中所述组合物包含按所述组合物的重量计小于10％的任何疏水性液体或疏水性液体的混合物(例如，烷基脂肪酸酯(例如，肉豆蔻酸异丙酯)、植物油、
矿物油、或其组合)，例如按重量计小于5％、或按重量计小于3％、或按重量计小于1％的这样的疏水性液体。
201.2.24任一前述方法，其中所述组合物不含或基本上不含任何疏水性液体或疏水性液体的混合物(例如，按所述组合物的重量计小于0.1％)。
202.2.25任一前述方法，还包含非离子表面活性剂，例如亲水性非离子表面活性剂。
203.2.26方法2.25，其中所述非离子表面活性剂为环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物，例如嵌段共聚物(例如三嵌段共聚物)。
204.2.27方法2.26，其中所述非离子表面活性剂为泊洛沙姆，例如疏水性聚丙二醇嵌段侧接有亲水性聚乙二醇嵌段的三嵌段共聚物。
205.2.28方法2.27，其中所述泊洛沙姆具有约75至125个单元(例如，约100至101个)的聚乙二醇嵌段长度、和约25至75个单元(例如，约55至56个)的聚丙烯嵌段长度，例如泊洛沙姆407或pluronic f127。
206.2.29任一前述方法，包含量为按所述组合物的重量计0.01％至5.0％，例如0.1％至1.0％、0.2％至0.7％、0.3％至0.5％、约0.4％的非离子表面活性剂。
207.2.30任一前述方法，还包含阴离子表面活性剂，例如选自月桂基醚硫酸钠(sles)、月桂基硫酸钠和月桂基硫酸铵的阴离子表面活性剂。
208.2.31任一前述方法，其中所述组合物还包含以下中的一者或更多者：增稠剂、缓冲剂、甜味剂、矫味剂、颜料、染料、防龋剂、抗菌剂、增白剂、脱敏剂、防腐剂、或其混合物。
209.2.32任一前述方法，其中所述组合物还包含另外的氟离子源。
210.2.33方法2.32，其中所述另外的氟离子源选自氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺(例如，n'-十八烷基三亚甲基二胺-n,n,n'-三(2-乙醇)-二氢氟化物)、氟化铵、氟化钛、六氟硫酸盐、或其混合物。
211.2.34任一前述方法，其中所述组合物包含增白剂。
212.2.35任一前述方法，其中所述组合物包含增白剂，其中所述增白剂为过氧化氢。
213.2.36任一前述方法，其中所述组合物还包含选自氯化钾、氯化锶、或其混合物的脱敏剂。
214.2.37任一前述方法，其中所述组合物为漱口水。
215.2.38任一前述方法，其中所述组合物为洁齿剂(例如，牙膏或牙凝胶)。
216.2.39任一前述方法，其中所述组合物不含磨料(例如，所述组合物不含二氧化硅)。
217.2.40任一前述方法，其中所述组合物包含量为按所述组合物的重量计1％至30％，例如10％至30％、或20％至25％的磨料(例如二氧化硅)。
218.2.41任一前述方法，其中所述氨基酸为碱性氨基酸，并且其中所述碱性氨基酸选自以下：精氨酸、赖氨酸、丝氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌酸、组氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、及其组合(例如，及其盐)(例如，按重量计1％至5％)(例如，按重量计约1％至3％)(例如，按重量计5％至15％)(例如，约1.3％)(例如，约1.5％)。
219.2.42根据2.41所述的方法，其中所述碱性氨基酸为精氨酸(例如，呈游离或盐的形式)(例如，l-精氨酸)。
220.2.43根据1.42所述的方法，其中精氨酸的量为按所述口腔护理组合物的重量计1％至15％(例如，按重量计1％至5％)(例如，按重量计约1％至3％)(例如，按重量计5％至
15％)(例如，约1.3％)(例如，约1.5％)。
221.2.44任一前述方法，还包含另外的亚锡离子源。
222.2.45前述方法中的任一项，其中所述组合物在施加至所述口腔时，例如通过冲洗，任选地与刷涂相结合，有效地(i)减少或抑制龋齿的形成，(ii)减少、修复或抑制牙釉质的龋前损伤，例如，如通过定量光诱导荧光(qlf)或电气龋齿测量(ecm)所检测，(iii)减少或抑制牙齿的脱矿化并促进牙齿的再矿化，(iv)降低所述牙齿的超敏性，(v)减少或抑制牙龈炎，(vi)促进嘴部中的溃疡或伤口的愈合，(vii)降低产生酸和/或产生恶臭的细菌的水平，(viii)治疗、缓解或减少口干，(ix)清洁所述牙齿和口腔，(x)增白所述牙齿，(xi)减少牙垢积聚，(xii)减少或防止口腔恶臭，和/或(xiii)促进全身健康，包括心血管健康，例如通过降低经由口腔组织引起的全身性感染的潜在性。
223.2.46任一前述方法，其中所述组合物具有增强的亚锡离子稳定性(例如，与包含氟化亚锡或氯化亚锡而不含硝酸根离子源和聚磷酸盐二者的组合物相比)。
224.2.47任一前述方法，其中所述组合物被包装在容器中，所述容器包括单个储存隔室和密封所述隔室的封闭件(例如，旋盖式封闭件)，所述隔室包含所述组合物。
225.2.48前述方法中的任一项，还包含按重量计0.001％至0.025％的木炭(例如，活性炭)；其中所述组合物被配制为洁齿剂(例如，牙膏或牙凝胶)。
226.2.49根据2.48所述的方法，其中所述组合物包含按重量计0.001％至0.020％的木炭，例如按重量计0.001％至0.015％、或0.001％至0.012％、或0.005％至0.010％、或0.005％至0.009％、或0.005％至0.0085％的木炭。
227.2.50方法2.48或2.49中的任一项，其中所述组合物包含按重量计0.005％至0.008％、或0.006％至0.008％的木炭。
228.2.51方法2.48至2.50中的任一项，其中所述组合物包含按重量计0.007％至0.008％的木炭。
229.2.52方法2.48至2.51中的任一项，其中所述组合物包含按重量计约0.0075％的木炭。
230.2.53根据2.48至2.52中任一项所述的方法，其中所述木炭为活性炭。
231.2.54根据2.48至2.53中任一项所述的方法，其中所述组合物在10mm厚的竖直样品上测量的透光率为至少0.001％，例如至少0.01％、或至少0.1％、或至少0.2％、或0.05％至1％、或0.1％至1％、或0.2％至0.5％、或约0.25％。
232.2.55任一前述方法，其中所述组合物包含氟化亚锡(例如，其中氟化亚锡是所述组合物中唯一的亚锡源)。
233.2.56前述方法中的任一项，其中所述组合物包含氯化亚锡(例如，其中氯化亚锡是所述组合物中唯一的亚锡源)。
234.2.57前述方法中的任一项，其中所述组合物包含焦磷酸亚锡(例如，其中焦磷酸亚锡是所述组合物中唯一的亚锡源)。
235.2.58前述方法中的任一项，包含氟化亚锡和氯化亚锡或者氟化亚锡和焦磷酸亚锡的组合。
236.2.59方法2.0至2.57中的任一项，包含氟化亚锡、氯化亚锡和焦磷酸亚锡中的一者或更多者的组合。
237.2.60前述方法中的任一项，其中所述组合物包含：
238.(vi)氟化亚锡或氯化亚锡或焦磷酸亚锡；
239.(vii)硝酸钾；
240.(viii)焦磷酸四钠；
241.(ix)精氨酸；和
242.(x)按所述组合物的重量计大于10％的水。
243.2.61前述方法中的任一项，其中所述组合物包含：
244.(vii)按重量计0.1％至2％的氟化亚锡或氯化亚锡或焦磷酸亚锡；
245.(viii)按重量计0.1％至2％的硝酸钾；
246.(ix)按重量计0.8％至4％的焦磷酸四钠；
247.(x)按重量计0.1％至5％的精氨酸；和
248.(xi)按所述组合物的重量计大于10％的水(例如，按重量计10％至90％)
249.在第六方面中，本公开内容提供了治疗或降低有此需要的受试者(例如，患者)的全身血压的方法，所述方法包括向有此需要的人的口腔施加根据本公开内容的组合物(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一种)，例如通过刷涂，例如每天刷涂一次或更多次。在一个方面中，有此需要的受试者具有升高的血压和/或处于升高血压的风险中，并且其中所述组合物(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一种)的施用相对于在施用所述组合物之前的血压降低或减小了血压。在一个方面中，施用所述组合物(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一种)增加了选自以下的一种或更多种细菌的存在：内氏放线菌、龋齿放线菌、口腔放线菌、黏放线菌、短芽孢杆菌、生痰二氧化碳嗜纤维菌、坚硬棒杆菌、马氏棒杆菌、啮蚀艾肯氏菌、邻接短链小球菌、副流感嗜血杆菌、惰性嗜血杆菌、氧化微杆菌、变黄奈瑟氏球菌、干燥奈瑟氏球菌、微黄奈瑟氏球菌、产黑色素普雷沃氏菌、唾液普雷沃氏菌、疮疱丙酸杆菌、龋齿罗斯氏菌、胶胨罗斯氏菌、表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌、有害月形单胞菌、殊异韦荣氏球菌、小韦荣氏球菌、非典型韦荣氏球菌、及其组合。
250.在第七方面中，本公开内容提供了治疗或降低有此需要的受试者(例如，患者)的全身血压的方法，所述方法包括向有此需要的人的口腔施加根据本公开内容的组合物(例如，组合物1.0以及下列等等的任一种)，例如通过刷涂，例如每天刷涂一次或更多次。在这方面，所述方法还包括施用组合物1.0以及下列等等中的任一种以增加选自以下的一种或更多种细菌的存在：内氏放线菌、龋齿放线菌、口腔放线菌、黏放线菌、短芽孢杆菌、生痰二氧化碳嗜纤维菌、坚硬棒杆菌、马氏棒杆菌、啮蚀艾肯氏菌、邻接短链小球菌、副流感嗜血杆菌、惰性嗜血杆菌、氧化微杆菌、变黄奈瑟氏球菌、干燥奈瑟氏球菌、微黄奈瑟氏球菌、产黑色素普雷沃氏菌、唾液普雷沃氏菌、疮疱丙酸杆菌、龋齿罗斯氏菌、胶胨罗斯氏菌、表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌、有害月形单胞菌、殊异韦荣氏球菌、小韦荣氏球菌、非典型韦荣氏球菌，及其组合。在某些方面中，所述方法还可以包括施用组合物1.0以及下列等等以将底物递送至口腔细菌，其中所述底物被设计成靶向并促进在有此需要的受试者(例如，患者)中能够代谢硝酸盐的口腔细菌。在一个方面中，有此需要的受试者(例如，患者)具有升高的血压和/或处于升高血压的风险中，并且所述组合物(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一种)的施用降低了全身血压(例如，相对于在施用所述组合物之前受试者的全身血压测量值)。
251.在一个方面中，可以向有此需要的受试者(例如，患者)施用根据本公开内容的组合物(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一种)以增加选自以下的细菌的存在：产黑色素普雷沃氏菌、殊异韦荣氏球菌、副流感嗜血杆菌、微黄奈瑟氏球菌、小韦荣氏球菌、胶胨罗斯氏菌、龋齿罗斯氏菌(rothia dentocariosa)、和黏放线菌。在一个方面中，有此需要的受试者(例如，患者)具有升高的血压和/或处于升高血压的风险中，并且所述组合物(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一种)的施用降低了全身血压(例如，相对于在施用所述组合物之前受试者的全身血压测量值)。
252.在一个方面中，可以向有此需要的受试者(例如患者)施用根据本公开内容的组合物(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一种)，以增加微黄奈瑟氏球菌的存在。在一个方面中，有此需要的受试者(例如，患者)具有升高的血压和/或处于升高血压的风险中，并且所述组合物(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一种)的施用降低了全身血压(例如，相对于在施用组合物之前受试者的全身血压测量值)。
253.在第八方面中，本公开内容提供了治疗或降低有此需要的受试者(例如，患者)的全身血压的方法，所述方法包括向有此需要的人的口腔施加根据本发明的组合物(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一种)，其中向口腔施加所述组合物增加了受试者的血浆中一氧化氮的量。
254.如本文所用，“口腔护理组合物”是指预期用途包括口腔护理、口腔卫生和/或口腔外观，或者预期使用方法包括施用于口腔的组合物，并且是指对于向口腔局部施用并对于向牙齿和/或口腔提供益处是可口且安全的组合物。因此术语“口腔护理组合物”明确排除了高毒性、味道差或在其他方面不适于向口腔施用的组合物。在一些实施方案中，口腔护理组合物不是打算被吞服，而是在口腔中保留足以影响预期效用的时间。如本文所公开的口腔护理组合物可以用于非人类哺乳动物，例如伴侣动物(例如，狗和猫)，以及由人类使用。在一些实施方案中，如本文所公开的口腔护理组合物由人类使用。口腔护理组合物包括例如洁齿剂和漱口水。在一些实施方案中，本公开内容提供了漱口水制剂。
255.如本文所用，“单一组分”意指在任何时候包含至多单一组成组分的口腔护理组合物。因此，这与“双组分”组合物不同，“双组分”组合物被制造成作为单独保持直至最终使用点的两种单独的组合物。例如，双组分牙膏通常被包装在包括两个平行隔室的管中，经由共同的喷嘴排出，使得当使用者从包中挤出牙膏时，两种组分在施加至口腔之前立即混合。同样，双组分漱口水通常被包装在包括两个隔室的瓶中，使得当使用时分配并混合来自每个隔室的测量量的液体。双组分组合物通常用于维持彼此不相容的单独各组分和各隔室成分，使得如果保持在同一的组分中，则它们将彼此不利地反应或干扰。
256.相比之下，双相组合物(例如漱口水)为包含两种不混溶的液体的单独组分组合物，所述液体在静置时沉降为两种相。这样的组合物不需要用于储存的单独隔室，因为两种相分离的自然趋势有助于确保一个相的成分不会与另一个相的成分保持紧密接触。然而，当剧烈混合时，两种相变得紧密结合(例如，以形成乳剂)，其在静置时可能会或可能不会分离回两种相。
257.氟离子源
258.所公开的口腔护理组合物(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一种)还可以包含一种或更多种氟离子源，例如可溶性氟化物盐。可以采用各种产生氟离子的材料作为本
发明组合物中的可溶性氟化物源。合适的产生氟离子的材料的实例见于授予briner等的美国专利第3,535,421号；授予parran,jr.等的美国专利第4,885,155号和授予widder等的美国专利第3,678,154号，这些专利中的每一者通过引用并入本文。用于本公开内容(例如，组合物1.0以及下列等等)的代表性氟离子源包括但不限于氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺、氟化铵、及其组合。在某些实施方案中，氟离子源包括氟化亚锡、氟化钠、单氟磷酸钠以及其混合物。在制剂包含钙盐的情况下，氟化物盐优选其中氟化物与另一原子共价键合的盐，例如，如在单氟磷酸钠中，而非仅仅离子键合，例如，如在氟化钠中。
259.表面活性剂
260.所公开的组合物(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一种)可以在一些实施方案中包含阴离子表面活性剂，例如高级脂肪酸单甘油酯单硫酸盐的水溶性盐，例如氢化椰子油脂肪酸的单硫酸化单甘油酸酯的钠盐，例如n-甲基n-椰油酰基牛磺酸钠、椰油基单甘油酯硫酸钠；高级烷基硫酸盐，例如月桂基硫酸钠；高级烷基醚硫酸盐，例如式ch3(ch2)mch2(och2ch2)nos03x，其中m为6至16，例如10，n为1至6，例如2、3或4，并且x为na，或者例如月桂醇聚醚-2硫酸钠(ch3(ch2)
10
ch2(och2ch2)2os03na)；高级烷基芳基磺酸盐，例如十二烷基苯磺酸钠(月桂基苯磺酸钠)；高级烷基磺基乙酸盐，例如月桂基磺基乙酸钠(十二烷基磺基乙酸钠)、1,2-二羟基丙烷磺酸盐的高级脂肪酸酯、磺基月桂酸盐(sulfocolaurate)(n-2-乙基月桂酸钾磺基乙酰胺)和月桂基肌氨酸钠。“高级烷基”意指例如c
6-3
o烷基。在特定实施方案中，阴离子表面活性剂(当存在时)选自月桂基硫酸钠和月桂基醚硫酸钠。当存在时，阴离子表面活性剂以有效的(例如，大于按制剂的重量计0.001％)，但不处于将刺激口腔组织的浓度下(例如1％)的量存在，并且最佳浓度取决于特定制剂和特定表面活性剂。在一个实施方案中，阴离子表面活性剂以0.03重量％至5重量％(例如1.75重量％)存在。
261.在另一个实施方案中，可用于所公开的组合物(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一种)的阳离子表面活性剂可以广义地定义为具有一条含有8至18个碳原子的长烷基链的脂族季铵化合物的衍生物，例如氯化月桂基三甲基铵、氯化鲸蜡基吡啶、溴化鲸蜡基三甲基铵、氯化二异丁基苯氧基乙基二甲基苯甲基铵、亚硝酸椰子基烷基三甲基铵、氟化鲸蜡基吡啶及其混合物。示例性阳离子表面活性剂是在授予briner等的美国专利第3,535,421号中所述的季铵氟化物，所述专利通过引用并入本文。某些阳离子表面活性剂还可以充当组合物中的杀菌剂。
262.可以用于本公开内容的组合物中的所公开的组合物中的任一种(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一种)的示例性非离子表面活性剂可以广义地定义为通过使氧化烯基团(本质上亲水的)与本质上可以为脂族或烷基芳族化合物的有机疏水化合物缩合而产生的化合物。合适的非离子表面活性剂的实例包括但不限于pluronics、烷基酚的聚环氧乙烷缩合物、源自环氧乙烷与环氧丙烷和乙二胺的反应产物的缩合的产物、脂族醇的环氧乙烷缩合物、长链叔胺氧化物、长链叔膦氧化物、长链二烷基亚砜以及这样的材料的混合物。在一个特定的实施方案中，本发明的组合物包含选自泊洛沙姆(例如泊洛沙姆407)、聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(例如聚氧乙烯40氢化蓖麻油)及其混合物的非离子表面活性剂。
263.可以用于本公开内容的组合物中的所公开的组合物中的任一种(例如，组合物1.0
以及下列等等中的任一种)的示例性两性表面活性剂包括：甜菜碱(例如椰油酰胺丙基甜菜碱)；脂族仲胺和叔胺的衍生物，其中脂族基团可以为直链或支链的链，并且其中脂族取代基中的一者包含约8至18个碳原子并且一者包含阴离子水增溶基团(例如羧酸根、磺酸根、硫酸根、磷酸根或膦酸根)；以及这样的材料的混合物。
264.表面活性剂或相容表面活性剂的混合物可以按总组合物的重量计的0.1％至5％，在另一个实施方案中0.3％至3％以及在另一个实施方案中0.5％至2％存在于本发明的组合物中。
265.矫味剂
266.在另一个方面中，所公开的组合物中的任一种(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一种)还可以包含矫味剂。用于本发明的实践中的矫味剂包括但不限于精油以及各种风味醛、酯、醇和类似材料，以及甜味剂例如糖精钠。精油的实例包括留兰香、胡椒薄荷、冬青、檫木、丁香、鼠尾草、桉树、马郁兰、肉桂、柠檬、酸橙、葡萄柚和橙的油。如薄荷脑、香芹酮和茴香脑这样的化学品也是可用的。某些实施方案采用胡椒薄荷和留兰香的油。
267.矫味剂以按重量计0.01％至1％的浓度并入口腔组合物中。
268.ph调节剂
269.在一些实施方案中，本公开内容的组合物中的任一种(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一种)可以包含缓冲剂。缓冲剂的实例包括无水碳酸盐(例如碳酸钠)、倍半碳酸盐、碳酸氢盐(例如碳酸氢钠)、硅酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐(例如，磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸三钠、三聚磷酸钠、三聚磷酸五钾、磷酸)、柠檬酸盐(例如，柠檬酸、柠檬酸三钠二水合物)、焦磷酸盐(钠盐和钾盐，例如焦磷酸四钾)及其组合。当组合物溶解于水、漱口液基料或牙膏基料时，缓冲剂的量足以提供约5至约9，优选约6至约8，并且更优选约7的ph。缓冲剂的典型量为按总组合物的重量计约5％至约35％，在一个实施方案中约10％至约30％，在另一个实施方案中约15％至约25％。
270.螯合剂和防牙结石剂
271.在一个方面中，本公开内容的口腔护理组合物(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一种)可以包含能够络合存在于细菌细胞壁中的钙的一种或更多种螯合剂。这种钙的结合使细菌细胞壁弱化并且增强了细菌裂解。
272.另一组适合用作本发明中的螯合剂和防牙结石剂的试剂为可溶性焦磷酸盐。用于本发明组合物中的焦磷酸盐可以为碱金属焦磷酸盐中的任一者。在某些实施方案中，盐包括四碱金属焦磷酸盐、二碱金属焦磷酸二氢盐、三碱金属焦磷酸一氢盐及其混合物，其中碱金属为钠或钾。呈其水合和未水合形式二者的所述盐是有用的。可用于本发明组合物中的焦磷酸盐的有效量通常足以提供至少0.1重量％，例如0.1重量％至3重量％、例如0.1重量％至2重量％、例如0.1重量％至1重量％、例如0.2重量％至0.5重量％的焦磷酸根离子。焦磷酸盐还通过降低水的活性而有助于保存组合物。
273.适用于本公开内容(例如，组合物1.0以及下列等等)的防牙结石剂包括但不限于磷酸盐和聚磷酸盐(例如焦磷酸盐)、聚氨基丙磺酸(amps)、六偏磷酸盐、柠檬酸锌三水合物、多肽、聚烯烃磺酸盐、聚烯烃磷酸盐、二膦酸盐。在特定的实施方案中，本发明包括碱金属磷酸盐，即碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物的盐，例如钠盐、钾盐或钙盐。如本文所用，“磷酸盐”涵盖口腔可接受的单磷酸盐和聚磷酸盐，例如p
1-6
磷酸盐，例如单体磷酸盐，例
如磷酸二氢盐、磷酸氢盐或三元磷酸盐；二聚磷酸盐，例如焦磷酸盐；和多聚磷酸盐，例如六偏磷酸钠。在特定的实例中，所选择的磷酸盐选自碱金属磷酸氢二盐和碱金属焦磷酸盐，例如选自磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二钙二水合物、焦磷酸钙、焦磷酸四钠、焦磷酸四钾、三聚磷酸钠、以及这些中的任意两者或更多者的混合物。在一个特定实施方案中，例如所述组合物包含焦磷酸四钠(na4p
207
)、焦磷酸钙(ca2p
207
)和磷酸氢二钠(na2hp04)的混合物，例如，其量为约3％至4％的磷酸氢二钠和约0.2％至1％的每种焦磷酸盐。在另一个实施方案中，所述组合物包含焦磷酸四钠(tspp)和三聚磷酸钠(stpp)(na5p
3010
)的混合物，例如，tspp的比例为约1％至2％，以及stpp的比例为约7％至约10％。这样的磷酸盐以有效减少牙釉质的侵蚀、有助于清洁牙齿和/或减少牙齿上牙垢积聚的量，例如以按组合物的重量计2％至20％、例如约5％至15％的量提供。
274.聚合物
275.本公开内容的口腔护理组合物(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一种)还任选地包含一种或更多种聚合物，例如聚乙二醇、聚乙烯甲基醚马来酸共聚物、多糖(例如纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素；或多糖胶，例如黄原胶或角叉菜胶)。酸性聚合物(例如聚丙烯酸酯凝胶)可以以其游离酸或者经部分或完全中和的水溶性碱金属(例如，钾和钠)或铵盐的形式提供。某些实施方案包括马来酸酐或马来酸与另一种可聚合烯键式不饱和单体例如甲基乙烯基醚(甲氧基乙烯)的分子量(m.w.)为约30,000至约1,000,000的1:4至4:1共聚物。这些共聚物可例如作为gaf化学品公司的gantrez an 139(m.w.500,000)、an 1 19(m.w.250,000)以及s-97药物级(m.w.70,000)获得。
276.其他起作用的聚合物包括诸如马来酸酐与丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、n-乙烯基-2-吡咯烷酮或乙烯的1:1共聚物，后者可例如以monsanto ema编号1 103、m.w.10,000和ema等级61获得；以及丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯、异丁基乙烯醚或n-乙烯基-2-吡咯烷酮的1:1共聚物的那些。
277.n-乙烯基-2-吡咯烷酮通常也称为聚乙烯基吡咯烷酮或“pvp”。pvp是指包含乙烯基吡咯烷酮(也称为n-乙烯基吡咯烷酮和n-乙烯基-2-吡咯烷酮)作为单体单元的聚合物。单体单元由一个极性酰亚胺基、四个非极性亚甲基和一个非极性甲烷基组成。所述聚合物包括可溶的和不可溶的均聚pvp。包含pvp的共聚物包括乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(也称为共聚维酮(copolyvidone)、共聚维酮(copolyvidonum)或vp-vac)和乙烯基吡咯烷酮/二甲基氨基-甲基丙烯酸乙酯。可用于本文的那些之中的可溶性pvp聚合物是本领域已知的，包括聚维酮(povidone)、聚维酮(polyvidone)、聚维酮(polyvidonum)、聚(n-乙烯基-2-吡咯烷酮)、聚(n-乙烯基丁内酰胺)、聚(1-乙烯基-2-吡咯烷酮)和聚[1-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙烯]。这些pvp聚合物基本上不交联。在一些实施方案中，聚合物包括不溶性交联均聚物。这样的聚合物包括交联pvp(通常称为cpvp、聚乙烯基聚吡咯烷酮或交联聚维酮)。
[0278]
一般来讲，合适的是含有活性碳-碳烯属双键和至少一个羧基的聚合的烯属或烯键式不饱和羧酸，即含有由于其在相对于羧基的α-β位置中或作为末端亚甲基的一部分存在于单体分子中而容易在聚合中起作用的烯属双键的酸。这样的酸的例证为丙烯酸、甲基丙烯酸、乙基丙烯酸、α-氯丙烯酸、巴豆酸、β-丙烯酰氧基丙酸、山梨酸、α-氯代山梨酸、肉桂酸、β-苯乙烯基丙烯酸、粘糠酸、衣康酸、柠康酸、中康酸、戊烯二酸、乌头酸、α-苯基丙烯酸、2-苯甲基丙烯酸、2-环己基丙烯酸、当归酸、伞形酸、富马酸、马来酸以及酸酐。可与这样的
羧酸单体共聚的其他不同的烯属单体包括乙酸乙烯酯、氯乙烯、马来酸二甲酯等。共聚物包含对于水溶解度而言足够的羧酸盐基团。。
[0279]
另一类聚合剂包括含有经取代的丙烯酰胺的均聚物和/或不饱和磺酸及其盐的均聚物的组合物，特别地，其中聚合物是分子量为约1,000至约2,000,000的基于选自丙烯酰胺基烷基磺酸(例如2-丙烯酰胺2甲基丙烷磺酸)的不饱和磺酸，其描述于1989年6月27日授予zahid的美国专利第4,842,847号中，所述专利通过引用并入本文。
[0280]
在制备口腔护理组合物中，有时必须添加一些增稠材料来提供期望的稠度或者稳定或提高制剂的性能。在某些实施方案中，增稠剂为羧基乙烯基聚合物、角叉菜胶、黄原胶、羟乙基纤维素和纤维素醚的水溶性盐如羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠。也可以并入天然胶，例如刺梧桐胶、阿拉伯胶和黄芪胶。可以使用胶态硅酸镁铝或细碎的二氧化硅作为增稠组合物的组分以便进一步改善组合物的质地。在某些实施方案中，使用按总组合物的重量计约0.5％至约5.0％的量的增稠剂。
[0281]
在一些实施方案中，可以使用微晶纤维素(mcc)(例如，羧甲基纤维素以及羧甲基纤维素钠)。mcc源的一个实例为(fmc corporation)，其包含mcc与羧甲基纤维素钠(nacmc)的组合。素钠(nacmc)的组合。rc-591(包含8.3重量％至13.8重量％nacmc的mcc)和cl-611(包含11.3重量％至18.8重量％nacmc的mcc)二者均可以用于某些方面。在某些实施方案中，微晶纤维素与纤维素醚增稠剂的比率为按重量计1:1至1:3；或按重量计1:1.5至1:2.75。在包含羧甲基纤维素钠的任何上述实施方案中，微晶纤维素可以与nacmc组合使用。在某些这样的实施方案中，基于组合物的总重量，mcc/羧甲基纤维素钠可以以0.5重量％至1.5重量％的量存在。
[0282]
磨料
[0283]
天然碳酸钙存在于诸如白垩、石灰岩、大理石和石灰华的岩石中。其还是蛋壳和软体动物壳的主要组分。本发明的天然碳酸钙磨料通常为磨细的石灰岩，其可以任选地精制或部分地精制以除去杂质。为了用于本发明，所述材料的平均粒度小于10微米，例如3微米至7微米，例如约5.5微米。例如，小颗粒二氧化硅的平均粒度(d50)可以为2.5微米至4.5微米。由于天然碳酸钙可以包含高比例的未仔细控制的相对大的颗粒，这可能不可接受地增加磨蚀度，因此优选不大于0.01重量％，优选不大于按重量计0.004％的颗粒将不通过325目筛。所述材料具有强的晶体结构，并因此比沉淀碳酸钙硬得多且更具磨蚀性。天然碳酸钙的振实密度为例如1g/cc至1.5g/cc，例如约1.2g/cc，例如约1.19g/cc。天然碳酸钙存在不同的多晶型物，例如方解石、霰石和球霰石，出于本发明的目的优选方解石。适合用于本发明的市售产品的实例包括来自gmz的25-11fg。
[0284]
沉淀碳酸钙通常通过以下来制备：煅烧石灰岩以制备氧化钙(石灰)，然后可以通过在水中与二氧化碳反应而转化回碳酸钙。沉淀碳酸钙具有与天然碳酸钙不同的晶体结构。其通常更易碎且更多孔，因此具有较低的磨蚀度和较高的吸水性。为了用于本发明，颗粒较小，例如，具有1微米至5微米的平均粒度，并且例如不超过0.1重量％，优选地不超过按重量计0.05％的颗粒将不通过325目筛。所述颗粒可以例如具有3微米至6微米，例如3.8＝4.9，例如约4.3的d50；1微米至4微米，例如2.2微米至2.6微米，例如约2.4微米的d50；和1微米至2微米，例如1.2至1.4，例如约1.3微米的d10。所述颗粒具有相对高的吸水性，例如至少
25g/100g，例如30g/100g至70g/100g。适用于本发明的市售产品的实例包括例如来自lagos industria quimica的15plus。
[0285]
在某些实施方案中，本发明可以包含另外的含钙磨料，例如磷酸钙磨料，例如磷酸三钙(ca3(p04)2)、羟磷灰石(ca
10
(p04)6(oh)2)或磷酸二钙二水合物(cahp04·
2h20，有时在本文中也称为dical)或焦磷酸钙，和/或二氧化硅磨料、偏磷酸钠、偏磷酸钾、硅酸铝、煅烧氧化铝、膨润土或其他硅质材料，或其组合。可以使用任何适用于口腔护理组合物的二氧化硅，例如沉淀二氧化硅或硅胶。例如，合成的无定形二氧化硅。二氧化硅也可以作为增稠剂，例如颗粒二氧化硅来获得。例如，二氧化硅也可以为小颗粒二氧化硅(例如，来自pq corporation,warrington,united kingdom的sorbosil ac43)。然而，该另外的磨料优选地不以将洁齿剂的rda增加至可能损害敏感牙齿的水平(例如，大于130)的类型或量存在。
[0286]
氨基酸
[0287]
在一个方面中，本公开内容的组合物(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一种)包含碱性氨基酸。可以用于本发明的组合物和方法中的碱性氨基酸不仅包括天然存在的碱性氨基酸例如精氨酸、赖氨酸和组氨酸，而且还包括分子中具有羧基和氨基的任何碱性氨基酸，所述碱性氨基酸是水溶性的并提供ph为7或更大的水溶液。
[0288]
例如，碱性氨基酸包括但不限于精氨酸、赖氨酸、丝氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌酸、组氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、其盐或其组合。在一个特定的实施方案中，碱性氨基酸选自精氨酸、瓜氨酸和鸟氨酸。
[0289]
在某些实施方案中，碱性氨基酸为精氨酸，例如l-精氨酸，或其盐。
[0290]
在另一个方面中，本公开内容的组合物(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一种)还可以包含中性氨基酸(例如，单独或与碱性氨基酸组合的)，所述中性氨基酸可以包括但不限于选自以下的一种或更多种中性氨基酸：丙氨酸、氨基丁酸、天冬酰胺、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、羟脯氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、牛磺酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、及其组合。
[0291]
本公开内容的组合物(例如，组合物1.0以及下列等等)旨在用于口中的局部使用并因此用于本发明中的盐以所提供的量和浓度对于这样的使用应是安全的。合适的盐包括本领域中已知的药学上可接受的盐的盐，通常被认为以所提供的量和浓度是生理上可接受的。生理上可接受的盐包括源自药学上可接受的无机酸或有机酸或无机碱或有机碱的那些，例如由形成生理上可接受的阴离子的酸形成的酸加成盐，例如盐酸盐或溴化物盐，以及由形成生理上可接受的阳离子的碱形成的碱加成盐，例如源自碱金属例如钾和钠或碱土金属例如钙和镁的那些。生理上可接受的盐可以使用本领域已知的标准过程，例如通过使足够碱性的化合物例如胺与提供生理上可接受的阴离子的合适的酸反应来获得。
[0292]
水
[0293]
在本公开内容的口腔组合物(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一种)中存在水。用于商业口腔组合物的制备的水应为去离子的并且不含有机杂质。水通常补足组合物的余量并且占口腔组合物的按重量计5％至45％，例如10％至20％，例如25％至35％。该量的水包括所添加的游离水加上与诸如山梨糖醇或二氧化硅或本发明的任何组分的其他材料一起引入的量的水。karl fischer方法是计算游离水的一种措施。
[0294]
保湿剂
[0295]
在口腔组合物(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一种)的某些实施方案内，还期望并入保湿剂来减少蒸发并且还通过降低水的活性而有助于保存。某些保湿剂还可以赋予组合物期望的甜味或风味。以纯的保湿剂计，保湿剂通常按组合物的重量计在一个实施方案中占15％至70％或在另一个实施方案中占30％至65％。
[0296]
合适的保湿剂包括可食用的多元醇，例如甘油、山梨糖醇、木糖醇、丙二醇以及其他多元醇和这些保湿剂的混合物。甘油和山梨糖醇的混合物可以用于某些实施方案以作为本文中的组合物的保湿剂组分。
[0297]
用于本发明的矫味剂可以包括来自有香味的植物例如薄荷、留兰香、肉桂、冬青的提取物或油、及其组合；冷却剂，例如薄荷醇、水杨酸甲酯；以及甜味剂，其可以包括多元醇(其也用作保湿剂)、糖精、安赛蜜、阿斯巴甜、纽甜、甜叶菊和三氯蔗糖。
[0298]
实施例
[0299]
除非另有说明，否则实施例中描述的所有溶液的ph均为约7。除非另有说明，否则亚锡离子浓度的所有数字是指可溶性亚锡，而不是总的亚锡(总的亚锡是可溶性和不溶性亚锡的组合)。
[0300]
实施例1
–
通过硝酸钾和焦磷酸四钠稳定水溶液中的氟化亚锡
[0301]
使用目视观察和可溶性亚锡离子浓度分析来比较0.454％氟化亚锡在水中的简单溶液与不同稳定剂的组合。作为基线，将0.454％氟化亚锡在水中的溶液与0.454％氟化亚锡和5.0％硝酸钾的溶液进行比较。两种溶液的ph均为7。将溶液在室温下老化30天，并在1天、5天、9天、15天和26天时测量可溶性亚锡离子含量。亚锡离子(sn(ii))浓度通过滴定来确定。首先将0.1n碘溶液添加至溶液的样品中并搅拌至少一小时。观察到溶液变成棕色。然后添加0.1n硫代硫酸钠溶液直至混合物变成白色并稳定地保持白色。然后将可溶性亚锡离子的量计算为所添加的碘的摩尔量与所添加的硫代硫酸钠的摩尔量之间的差值，并且此可溶性亚锡离子的摩尔量被转化为浓度数字。然后将如此确定的浓度值转换为基于溶液的配方应存在的亚锡(ii)的理论量的百分比。
[0302]
结果示于下表中，表示为可溶性亚锡相比于理论量的百分比：
[0303] 第1天第5天第9天第15天第26天snf296％93％89％80％63％snf2 kno3100％100％94％83％68％
[0304]
结果表明，在中性ph下，硝酸钾本身最初改善了亚锡离子的稳定性，但到第9天，亚锡离子浓度继续下降，与不稳定的氟化亚锡溶液相当。还观察到两种溶液最初都是混浊的，并且持续老化导致溶液变成黄色并保持混浊。相比之下，snf2在其天然ph(酸性)下的溶液是澄清且无色的，并在老化过程中保持如此。因此，这表明亚锡离子溶液在接近或高于中性ph下是不稳定的，但硝酸钾提供了短暂的稳定性。
[0305]
在第二组实验中，比较了0.454％氟化亚锡在各自包含0.3％硝酸钾和任选地第二螯合剂的溶液中的稳定性。所述第二试剂选自0.77％焦磷酸四钠(tspp)、2.2％柠檬酸钠、1.0％葡萄糖酸钠和0.5％精氨酸，并且所得的三组分溶液在每种情况下的ph为7。除了最初是混浊的含有精氨酸的溶液之外，每种溶液都是澄清、无色且均匀的。包括含0.454％氟化亚锡的水作为阴性对照。作为阳性对照，一种溶液由0.454％氟化亚锡和0.3％硝酸钾(酸化至ph 3)组成。如前所述，据报道，在低于6的ph下，单独的硝酸钾使溶液中的氟化亚锡稳定，
并且所述结果在此得到证实。在该实验中，老化在60℃下进行，其中在0天、6天或7天时和在14天时测量亚锡离子浓度。结果示于下表中，表示为可溶性亚锡相比于理论量的百分比：
[0306][0307]
氟化亚锡/硝酸钾/tspp溶液在第14天保持均匀，没有显示出不溶性锡沉淀的迹象。数据表明，在不存在稳定剂的情况下，在60℃下14天之后，小于10％的原始亚锡离子在溶液中保持可用。硝酸钾在这些条件下在3的ph下有效地稳定亚锡离子，但在中性ph下则不然，如通过将这些结果与前述结果进行比较看出的。然而，意想不到的是，在中性ph下硝酸钾和tspp的组合与在酸性ph下单独的硝酸钾一样有效地稳定亚锡。使用替代螯合剂例如柠檬酸盐、葡萄糖酸盐和精氨酸未获得相同的效果。因此，硝酸钾和tspp的特定组合显示出对亚锡离子提供协同或意想不到的稳定作用。
[0308]
虽然发现硝酸钾在酸性ph下稳定亚锡离子，但同时也发现溶液经历了不期望的变色。这在60℃下老化4周之后最为明显。虽然氟化亚锡/硝酸钾/tspp溶液在4周之后保持均匀且无色，但氟化亚锡/硝酸钾/ph 3溶液变成明显黄色。这通过比较uv/vis光谱得到证实，所述光谱在酸性溶液中在约300nm至310nm波长处显示峰，所述峰在含有tspp的中性溶液中不存在。
[0309]
在第三实验中，将三聚磷酸钠(stpp)的效果与tspp在60℃下老化2周之后稳定亚锡的效果进行比较。stpp提供了与tspp相当的益处，并且这些都被证明是由硝酸钾和聚磷酸盐相互作用产生的协同或意想不到的效果。结果示于下表中：
[0310][0311]
实施例2：氟化亚锡/硝酸钾/tspp混合物在一定比率范围内的稳定性
[0312]
制备一系列包含氟化亚锡、硝酸钾和tspp的比较溶液，并使其经受在60℃下老化14天。在第14天，测量可溶性亚锡离子浓度并进行目视观察。所有溶液都具有0.454％氟化亚锡，并调节硝酸钾和tspp的量以达到期望的摩尔比。结果示于下表中：
[0313]
[0314][0315]
在1:1的氟化亚锡:硝酸钾摩尔比下，可以在1:1至1:2.5的氟化亚锡:tspp摩尔比内获得高水平的亚锡离子稳定性(》80％)和溶液均匀性。当使用较少tspp时，即使在保持可
接受的亚锡离子稳定性的同时也形成了沉淀物，而当采用最低或最高量的tspp时，亚锡离子稳定性下降。
[0316]
进一步发现，在1:1的氟化亚锡:tspp摩尔比下，可以在宽范围的氟化亚锡/硝酸钾摩尔比内获得高水平的亚锡离子稳定性(》80％)和溶液均匀性。
[0317]
这些结果一起进一步支持硝酸钾和tspp在稳定水溶液中的亚锡离子方面的独特的出乎意料的协同作用。
[0318]
实施例3-氟化亚锡/硝酸钾/stpp混合物在一定比率范围内的稳定性
[0319]
为了评估使用三聚磷酸盐是否可以获得相同的稳定效果，使用三聚磷酸钠代替焦磷酸四钠重复如实施例2中所概述的相同实验程序。结果示于下表中。
[0320]
[0321][0322]
如在tspp下所发现的，发现stpp和硝酸钾的组合导致在宽浓度范围和比率内亚锡的稳定。还发现使用比tspp更低浓度的stpp可以实现高的亚锡稳定性。
[0323]
实施例4-对亚锡/硝酸盐/磷酸盐体系进行的另外的研究
[0324]
使用相同的14天、60℃加速老化研究设计进行另外的研究，其中测试溶液的浓度和/或组分发生变化。
[0325]
在一个实验中，将硝酸钾和tspp或stpp对氯化亚锡的稳定作用与对氟化亚锡的作用进行比较。如下表所示，发现虽然两种聚磷酸盐均对两种亚锡盐提供了有效的稳定性，但stpp在稳定氯化亚锡方面比tspp略微更有效。
[0326][0327]
在另一个实验中，将硝酸钠或氯化钾与硝酸钾进行比较，以进一步评估硝酸钾在稳定亚锡方面的作用。结果示于下表中。发现硝酸钠提供了与硝酸钾相当的稳定作用，而氯化钾没有提供附加的稳定作用。在snf2/kcl/tspp或snf2/kcl/stpp体系中获得的亚锡稳定性与上述snf2/tspp或snf2/stpp体系中获得的结果相当，如实施例1中所示(在第14天时使用stpp为32％亚锡，而使用tspp为37％)。因此，明显的是，硝酸根阴离子提供了独特的稳定作用，这是使用等电子且大小相当的氯离子所不能获得的。此外，看出，选择阳离子而非硝酸根阴离子对结果的影响可忽略不计。
[0328][0329]
在另一个实验中，改变氟化亚锡的初始浓度以确定kno3/聚磷酸盐系统提供稳定作用的范围。评估了两种稳定体系：1:1:1摩尔比的snf2/kno3/tspp，和1:2:1摩尔比的snf2/kno2/stpp。结果示于下表中。出乎意料地发现，kno3/tspp体系在0.1％至1.7％的初始氟化亚锡浓度范围内提供了高效的稳定作用，但是该功效在较低的初始氟化亚锡浓度下下降。相比之下，kno3/stpp体系在测试的整个氟化亚锡浓度范围内提供了有效的稳定性。
[0330]
[0331][0332]
在另一个实验中，在不同的ph值下评估氯化亚锡/硝酸钾/tspp(1:1亚锡:硝酸盐，1:1或1:1.5亚锡:tspp)和氯化亚锡/硝酸钾/stpp(1:2亚锡:硝酸盐，1:1、1:1.5或1:3亚锡:stpp)体系。为了获得最初澄清、均匀的溶液，在较高的ph值(ph 8或9)下需要较高浓度的聚磷酸盐。在ph9下，基于stpp的体系(1:2:3摩尔比)最初略微混浊，但其在研究结束之前变得澄清。出乎意料地发现，与基于tspp的体系相比，基于stpp的体系在略宽的ph范围内提供了改善的稳定性。结果示于下表中：
[0333][0334]
实施例5-漱口水制剂
[0335]
预期根据本公开内容的示例性代表性漱口水组合物如下配制(量以按组合物的重量计％示出)：
[0336][0337]
实施例6-洁齿剂制剂
[0338]
预期根据本公开内容的示例性代表性洁齿剂组合物如下配制(量以按组合物的重量计％示出)：
[0339][0340]
另外的代表性制剂可以如下配制：
[0341] 示例性制剂m 糊剂亚锡离子浓度(ppm)3400snf2:kno3:tspp摩尔比1:10:1.6水适量(～7)
l-精氨酸1.5聚乙二醇(例如，peg 600)2黄原胶0.4氟化亚锡0.454硝酸钾3焦磷酸四钠1.2山梨糖醇57二氧化硅23阴离子表面活性剂(例如，sls)1.5两性离子表面活性剂(例如，甜菜碱)1.25矫味剂、着色剂和其他微量组分2
[0342]
实施例7-透明洁齿剂制剂
[0343]
还预期根据本公开内容制备的组合物，尤其是牙膏或凝胶组合物，是出乎意料地半透明的。不受理论束缚，认为高水洁齿剂中未溶解的亚锡离子的存在可以显著促成不透明性。因此认为，根据本公开内容的亚锡离子的溶解(通过与硝酸根离子和聚磷酸根离子的相互作用)消除了这种对澄清度和透明度的障碍。预期与现有技术的洁齿剂组合物相比，根据本公开内容的适当配制的洁齿剂组合物将在澄清度和透明度方面实现显著改善。
[0344]
实施例8
–
生物膜中的atp生成和细菌群落变化
[0345]
在模拟每天两次使用5天牙膏的体外生物膜模型中观察本发明的制剂。使唾液来源的生物膜在使用特别设计的钢盖保持在垂直位置的羟基磷灰石圆盘上生长。由exterkate ram,crielaard w,ten cate jm.different response to amine fluoride by streptococcus mutans and polymicrobial biofilms in a novel high-throughput active attachment model.caries research.2010.第372至379页描述的实验室技术的一个实例，其内容通过引用并入本文。用1.5ml含25％唾液的shi培养基接种经灭菌的圆盘，并使其孵育4小时以使细菌开始粘附。在4小时之后，用洁齿剂:水的1:1浆液处理样品2分钟并剧烈清洗。将经处理的样品转移至新鲜的shi培养基中，并在37℃、5％ co2下孵育过夜。将样品每天处理两次，在接下来的3天中，处理间隔最少4小时。在第五天，将样品处理一次，然后使其在培养箱中恢复至少4个小时。通过声处理从圆盘收获生物膜，并将沉淀冷冻并储存，用于通过对16s核糖体亚基的v3至v4区测序来进行进一步分析。
[0346]
在宏观水平上，通过使用bactiter glo发光测定(promega)测量来自生物膜的atp生成，研究各处理对生物膜的整体代谢活性的影响。atp生成以相对于用安慰剂洁齿剂处理的生物膜的降低百分比来报告。
[0347]
表1：
[0348]
测试样品 细菌atp相对于安慰剂(阴性对照)的降低百分比
[0349]
测试样品1(氟化亚锡)61.8％测试样品2(硝酸钾)27.9％测试样品3(氟化亚锡和硝酸钾)62.6％测试样品4(氟化亚锡和精氨酸)84.9％测试样品5(氟化亚锡、精氨酸和硝酸钾)85.6％
[0350]
上表1中列出的测试样品的组分：
[0351][0352]
使用上述生物膜，研究了在每次处理中测试制剂改变细菌群落的组成的能力。口腔生物膜是可以存在多至700种不同物种的复杂的群落。研究群落变化的最有效方法是对16s rrna亚基的可变区进行测序，并利用这些序列进行分类分配和确定群落中每个属/物种的相对丰度。当与用测试样品5(例如氟化亚锡、精氨酸和硝酸钾)处理的生物膜样品相比时，在未经处理的生物膜样品中观察到生物膜的细菌群落的相对大的变化。相对于未经处理的样品，在用精氨酸和/或硝酸钾处理的生物膜样品中可以观察到奈瑟氏球菌属细菌物种的存在增加。奈瑟氏球菌属细菌物种鉴于已知参与硝酸盐还原而特别令人感兴趣。
[0353]
从hap圆盘收货生物膜，并提取总dna。通过对16s rrna基因的v3至v4高变区进行测序来获得相对丰度，并且结果描述在下表2中。这些序列通过与口腔微生物的homd数据库进行比较而用于识别群落中存在的细菌。除了韦荣氏球菌属物种和普雷沃氏菌属物种(其似乎构成了未经处理的生物膜样品中所代表的细菌属中的大多数)之外，与硝酸盐还原相关的许多属看起来在经处理的生物膜样品中的存在增加，表明了细菌群落代表性的变化：
[0354]
表2：从hap圆盘收获的生物膜中细菌属的相对丰度
[0355][0356][0357]
(*“a”＝嗜血杆菌属；“b”＝奈瑟氏球菌属；“c”＝艾肯氏菌属；“d”＝韦荣氏球菌属；“e”＝月形单胞菌属；“f”＝短链小球菌属；“g”＝葡萄球菌属；“h”＝芽孢杆菌属；“i”＝二氧化碳嗜纤维菌属；“j”＝普雷沃氏菌属；“k”＝罗斯氏菌属；l＝放线菌属)。