补体因子D抑制剂的合成方法与流程

背景技术：

1、补体系统是先天免疫系统的一部分，其不适应宿主生命过程中的变化，但被适应性免疫系统募集和使用。例如它协助或补充抗体和吞噬细胞清除病原体的能力。这种复杂的调节途径允许对病原体做出快速反应，同时保护宿主细胞免受破坏。超过三十种蛋白质和蛋白质片段构成了补体系统。这些蛋白质通过调理作用(增强对抗原的吞噬作用)、趋化作用(吸引巨噬细胞和中性粒细胞)、细胞裂解(破裂外源细胞的膜)和凝集反应(使病原体聚集和结合在一起)起作用。

2、补体系统具有三种途径：经典途径、旁路途径和凝集素途径。补体因子d在补体级联的旁路途径的激活中起早期和核心作用。补体旁路途径的激活是由c3蛋白质中硫酯键的自发水解产生c3(h2o)引发的，所述c3(h2o)与因子b缔合形成c3(h2o)b复合物。补体因子d用于裂解c3(h2o)b复合物中的因子b，形成ba和bb。bb片段仍然与c3(h2o)缔合以形成旁路途径c3转化酶c3(h2o)bb。另外，由任何c3转化酶产生的c3b也与因子b缔合形成c3bb，所述因子d将其裂解以产生后期旁路途径c3转化酶c3bbb。旁路途径c3转化酶的这后一种形式可以在所有三个确定的补体途径中提供重要的下游放大，最终导致补体级联途径中其他因子的募集和组装，包括c5裂解为c5a和c5b。c5b在将因子c6、c7、c8和c9组装成膜攻击复合物中起作用，所述膜攻击复合物可通过裂解细胞来破坏致病细胞。

3、补体的功能障碍或过度激活与某些自身免疫性疾病、炎性疾病和神经变性疾病以及缺血再灌注损伤和癌症相关。例如补体级联的旁路途径的激活有助于c3a和c5a的产生，这两者都是强效过敏毒素，它们也在许多炎性病症中起作用。因此，在一些情况下，需要降低补体途径(包括补体旁路途径)的响应。补体途径介导的病症的一些实例包括年龄相关性黄斑变性(amd)、阵发性夜间血红蛋白尿症(pnh)、多发性硬化症和类风湿性关节炎。

4、其他补体介导的病症包括归类为补体3肾小球病(component 3glomerulopathy，c3g)的疾病。c3g是最近定义的一种由致密沉积物病(ddd)和c3肾小球肾炎(c3gn)组成的实体，其涵盖一组慢性肾脏疾病，其中补体旁路途径和补体终末途径活性升高导致肾小球沉积物仅由补体c3组成，而没有免疫球蛋白(ig)。

5、免疫复合物膜增生性肾小球肾炎(ic-mpgn)是一种肾脏疾病，其临床、病理、遗传和实验室特征与c3g有许多共同之处，因此可被视为c3g的姊妹疾病。在大多数ic-mpgn患者中，鉴定了潜在疾病或病症(最常见的是感染、自身免疫性疾病或单克隆丙种球蛋白病)，肾脏疾病继发于所述潜在疾病或病症。患有特发性ic-mpgn的患者可具有低的c3水平和正常的c4水平，类似于在c3g中观察到的那些，以及许多与异常旁路途径的活性相关的相同遗传或获得性因素。尽管目前有假设认为大多数ic-mpgn是由于经典途径过度活跃所致，但c3水平较低且c4水平正常的患者很可能存在明显的旁路途径过度活跃。具有低c3和正常c4的ic-mpgn患者可能受益于旁路途径抑制。

6、与补体级联相关的其他病症包括非典型溶血性尿毒症综合征(ahus)、溶血性尿毒症综合征(hus)、腹主动脉瘤、血液透析并发症、溶血性贫血或血液透析、视神经脊髓炎(nmo)、重症肌无力(mg)、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、肝脏炎症、肝硬化、肝衰竭、皮肌炎和肌萎缩侧索硬化。

7、由于因子d在补体旁路途径中的早期和重要作用以及其在经典和凝集素补体途径中的信号放大中的潜在作用，因此其是抑制或调节补体级联的有吸引力的靶标。因子d的抑制有效地中断了途径并削弱了膜攻击复合物的形成。

8、为此，已经开发并研究了许多小分子因子d抑制剂用于潜在治疗用途。这些因子d抑制化合物的实例及其制备方法在pct专利公开wo2015/130838、wo2017/035353、wo2017/035409、wo2018/160891和wo2018/160892中有所描述。

9、需要合成小分子因子d抑制剂及其中间体的新方法。

技术实现思路

1、本公开总体上涉及制备可用于治疗由补体因子d介导的病症的化合物及其中间体的改进方法。

2、本文提供了一种制备式(i)的化合物的方法，其包括使式(ii)的化合物与弱碱在水混溶性有机溶剂中反应：

3、

4、其中r1是h；卤基；oh；nh2；氰基；任选取代的c1-c6烷基；任选取代的c2-c6烯基；任选取代的3至8元杂环基；-c(o)nrara'，其中ra和ra'各自独立地为h、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6烯基、任选取代的c2-c6炔基或任选取代的c3-c8环烷基；-c(o)rb；-oc(o)rb；或-c(o)orb；其中在每种情况下，rb均选自h、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c1-c6烷氧基和任选取代的c3-c8碳环基；r2和r3各自独立地为h或任选取代的c1-c6烷基；x1是n或crc，其中rc是h、卤基、任选取代的c1-c6烷基或任选取代的c1-c6烷氧基；x2和x5各自独立地为n或crd，其中每个rd独立地选自h、卤基、氰基、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c1-c6烷氧基、任选取代的c3-c8碳环基和任选取代的5至8元杂芳基；并且x3和x4各自独立地选自n、cre和crf，其中re选自h、卤基、氰基、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c1-c6烷氧基和-c(o)org，其中rg是h或任选取代的c1-c6烷基；并且rf选自任选取代的c4-c10芳基，含有1、2或3个选自n、o和s的杂原子的任选取代的5至10元杂芳基以及含有1-4个选自n、o和s的杂原子的任选取代的4至10元饱和或不饱和非芳香杂环基；其中x3和x4中至少一个是crf。

5、在一些实施方案中，方法还包括由式(i)的化合物制备式(iii)的化合物：

6、

7、或其药学上可接受的盐，其中r4、r4'、r5、r5'、r6、r6'和r7各自独立地为h；氰基；卤基；oh；硝基；任选取代的c1-c6烷基；任选取代的c2-c6烯基；c1-c6烷氧基；c1-c6硫代烷基；任选取代的c3-c8碳环基；任选取代的c3-c8碳环基氧基；-nrgrg'；-c(o)nrgrg'；-oc(o)nrgrg'；

8、-nrgc(o)rh；-nrgc(o)orh；-c(o)rh；-c(o)orh；或-c＝nrh，其中在每种情况下，rg、rg'和rh各自独立地选自h、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6烯基、任选取代的c2-c6炔基和任选取代的c3-c8碳环基；或r4和r5与各自所连接的原子一起形成任选取代的c3-c6环烷基；或r5和r6与各自所连接的原子一起形成任选取代的c3-c6环烷基；或r4和r6或r5和r7组合形成任选取代的c1-c2亚烷基；或者r4与r4'、r5与r5'、或者r6与r6'组合形成氧代基；r8是h或任选取代的c1-c6烷基；r9和r10各自独立地为h或甲基；r11是h；或者r5与r11组合形成式-y1-y2-y3-的基团；y1和y2各自选自任选取代的亚甲基；任选取代的亚乙基；-ch2o-；-ch2nri；-ch2nric(o)-；

9、-ch2nris(o)2-；-ch2s(o)2nri-；-ch2(4至6元亚杂环基)-；-ch2o(4至6元亚杂环基)-，其中在每种情况下、ri均是h或任选取代的c1-c6烷基；y3是任选取代的c1-c6亚烷基或任选取代的c2-c6亚烯基；m是0、1或2；b是任选取代的c1-c6亚烷基、任选取代的c2-c6亚烯基、任选取代的c3-c10亚碳环基、任选取代的c6-c14亚芳基或任选取代的5至10元亚杂环基；且所有其它变量如上文对于式(i)所定义。

10、在一些实施方案中，所述制备式(iii)的化合物或其药学上可接受的盐包括将式(i)的化合物与式(iv)的化合物或其盐偶联

11、

12、其中所有变量如对于式(iii)所定义。在一些实施方案中，所述制备式(iii)的化合物或其药学上可接受的盐包括在1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐和n,n-二异丙基乙胺的存在下，使式(i)的化合物与式(iv)的化合物的盐酸盐例如在二甲基甲酰胺中偶联。在一些实施方案中，所述制备式(iii)的化合物或其药学上可接受的盐包括在丙烷膦酸酐和n,n-二异丙基乙胺的存在下，使式(i)的化合物与式(iv)的化合物的氢溴酸盐例如在乙腈中偶联。在一些实施方案中，所述制备式(iii)的化合物或其药学上可接受的盐包括在n,n-二异丙基乙胺和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐或2-(1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基四氟硼酸铵的存在下，使式(i)的化合物与式(iv)的化合物的三氟乙酸盐例如在二甲基甲酰胺中偶联。

13、在一些实施方案中，r8是h。

14、在一些实施方案中，r8是ch3。

15、在一些实施方案中，m是1。

16、在一些实施方案中，m是2。

17、在一些实施方案中，m是0。

18、在一些实施方案中，r9和r10各自为h。

19、在一些实施方案中，r9是h且r10是ch3。

20、在一些实施方案中，r9和r10各自为ch3。

21、在一些实施方案中，r5是氟基。在一些实施方案中，r5是氟基，且r4、r4'、r6、r6'和r7各自为氢，例如是在一些实施方案中，是在一些实施方案中，r5是氟基并且r5’是任选取代的c1-c6烷基，例如是在r5为氟基的一些实施方案中，是

22、在一些实施方案中，r4和r5与各自所连接的原子一起形成任选取代的c3-c6环烷基(例如，任选取代的环丙基)；并且r4'、r6、r6'和r7各自为h。在一些实施方案中，r5'是h，例如，是在一些实施方案中，r5’是任选取代的c1-c6烷基，例如是

23、

24、

25、

26、

27、在一些实施方案中，是

28、在一些实施方案中，是

29、

30、在一些实施方案中，r5和r6与各自所连接的原子一起形成任选取代的c3-c6环烷基(例如，任选取代的环丙基)；并且r4、r4’、r5’、r6’和r7各自为h，例如是

31、在一些实施方案中，r5与r7组合形成任选取代的c1-c2亚烷基，例如是

32、在一些实施方案中，是

33、在一些实施方案中，br11是任选取代的5至10元杂芳基，诸如6元杂芳基，例如任选取代的吡啶基、任选取代的哒嗪基、任选取代的嘧啶基或任选取代的吡嗪基。

34、在一些实施方案中，br11是任选取代的吡啶基，例如

35、

36、

37、在一些实施方案中，br11是在一些实施方案中，br11是

38、在一些实施方案中，br11是任选取代的吡嗪基，例如

39、在一些实施方案中，br11是任选取代的嘧啶基，例如

40、在一些实施方案中，br11是任选取代的哒嗪基，例如

41、在一些实施方案中，br11是任选取代的5元杂芳基例如

42、在一些实施方案中，br11是双环9或10元双环杂芳基，例如

43、

44、在一些实施方案中，br11是任选取代的c6-c14芳基，例如任选取代的苯基，例如

45、

46、

47、

48、在一些实施方案中，br11是任选取代的5至9元不饱和杂环基，例如

49、

50、在一些实施方案中，br11是任选取代的c3-c10环烷基，例如

51、

52、在一些实施方案中，br11是任选取代的c2-c6烯基，例如

53、

54、在一些实施方案中，br11是任选取代的c1-c6烷基，例如

55、

56、在一些实施方案中，r5和r11组合形成式-y1-y2-y3-的基团，例如，

57、

58、

59、

60、在一些实施方案中，是在一些实施方案中，是

61、在一些实施方案中，br11是

62、在一些实施方案中，br11是

63、在一些实施方案中，x1是n。

64、在一些实施方案中，x1是crc，例如c(ch3)或ch。

65、在一些实施方案中，x2是crd。在一些实施方案中，rd是任选取代的c1-c6烷基，例如x2是ch或c(ch3)。

66、在一些实施方案中，x5是crd，例如ch。

67、在一些实施方案中，x3是crf，例如x3是crf且x4是n，或x3是crf且x4是cre，例如ch。

68、在一些实施方案中，x4是crf，例如x4是crf且x3是n，或x4是crf且x3是cre，例如ch。

69、在一些实施方案中，rf是含有1、2或3个选自n、o和s的杂原子的任选取代的5至10元杂芳基，例如含有1、2或3个选自n、o和s的杂原子的6元杂芳基。

70、在一些实施方案中，rf是任选取代的嘧啶基，例如

71、

72、

73、在一些实施方案中，rf是

74、在一些实施方案中，rf是

75、在一些实施方案中，rf是含有1、2或3个选自n、o和s的杂原子的任选取代的8至10元双环杂芳基，例如rf是任选取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶基、任选取代的[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、任选取代的噻唑并[5,4-b]吡啶基、任选取代的咪唑并[1,2-a]嘧啶基、任选取代的3h-咪唑并[4,5-b]吡啶基、1h-噻吩并[3,2-c]吡唑基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、任选取代的喹唑啉基、任选取代的喹啉基和1h-苯并[d]咪唑基，例如

76、

77、

78、

79、

80、在一些实施方案中，rf是

81、在一些实施方案中，rf是

82、在一些实施方案中，rf是任选取代的c6-c14芳基。例如，rf是任选取代的苯基，例如

83、在一些实施方案中，rf是含有1-4个选自n、o或s的杂原子的任选取代的6至9元不饱和杂环基。在一些实施方案中，例如rf通过其中包含的碳环原子与其所连接的碳原子键合，例如rf是在一些实施方案中，rf是

84、在一些实施方案中，rf是含有1、2或3个选自n、o和s的杂原子的任选取代的5元杂芳基，例如

85、在一些实施方案中，r1是-c(o)rb，例如在一些实施方案中，r1是

86、在一些实施方案中，r1是-c(o)nrara’，例如

87、

88、

89、在一些实施方案中，r1是

90、在一些实施方案中，r1是-c(o)orb，例如-c(o)och3或-c(o)oh。

91、在一些实施方案中，r1是任选取代的c1-c6烷基，例如

92、在一些实施方案中，r1是

93、在一些实施方案中，r1是氰基。

94、在一些实施方案中，r1是卤基。

95、在一些实施方案中，r2是h。

96、在一些实施方案中，r3是h。

97、在一些实施方案中，式(iii)的化合物是：

98、

99、或其药学上可接受的盐。

100、在一些实施方案中，弱碱为碳酸钾或碳酸铯中的至少一种。例如弱碱是碳酸钾。

101、在一些实施方案中，水混溶性有机溶剂选自1,2-丙二醇、二甲基甲酰胺、二异丙基乙胺或二甲亚砜。例如，水混溶性有机溶剂是1,2-丙二醇。

102、定义

103、为了便于理解本发明，下面定义了一些术语。本文定义的术语具有与本公开相关领域的普通技术人员通常理解的含义。术语诸如“一个/一种(a/an)”和“该/所述”等并非旨在指代单个实体，而是包括可用具体示例进行说明的一般类别。本文中的术语用于描述本发明的特定实施方案，但是它们的使用不限制本发明，除非在权利要求中概述。

104、本文所用的术语“约”是指高于或低于所述值的10％以内的值。

105、如本文所用，值范围中提供的任何值均包括上限和下限，以及包含在上限和下限内的任何值。

106、如本文中所用，术语“药学上可接受的盐”代表在合理的医学判断范围内，适用于与人和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏响应等并且与合理的益处/风险比相称的所述化合物的那些盐。药学上可接受的盐是本领域所熟知的。例如药学上可接受的盐描述于：berge等人，j.pharmaceutical sciences 66:1-19、1977和handbookofpharmaceutical salts:properties、selection、and use、(p.h.stahl和c.g.wermuth编辑)、wiley-vch、2008。这些盐可以是涉及无机酸或有机酸的酸加成盐。这些盐可以在本文所述化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者通过使游离碱基与合适的酸反应来单独制备。

107、本文所用的术语“烷基”是指未取代时仅含有c和h的支链或直链单价饱和脂肪族基团。烷基的单价不包括烷基上的任选取代基。例如如果烷基连接至化合物，则烷基的单价是指其连接至化合物并且不包括烷基上可能存在的任何额外取代基。在一些实施方案中，烷基可含有例如1-12、1-10、1-8、1-6、1-4或1-2个碳原子(例如c1-c12、c1-c10、c1-c8、c1-c6、c1-c4或c1-c2)。实例包括但不限于甲基、乙基、异丁基、仲丁基和叔丁基。

108、本文所用的术语“亚烷基”是指通过从烷基的碳原子上去除一个氢原子得到的二价基团。亚烷基的二价不包括亚烷基上的任选取代基。

109、本文所用的术语“烯基”是指含有至少一个碳碳双键且不含有碳碳三键、且未取代时仅含有c和h的支链或直链单价不饱和脂肪族基团。烯基的单价不包括烯基上的任选取代基。例如如果烯基连接至化合物，则烯基的单价是指其连接至化合物并且不包括烯基上可能存在的任何额外取代基。在一些实施方案中，烯基可含有例如2-12、2-10、2-8、2-6或2-4个碳原子(例如c2-c12、c2-c10、c2-c8、c2-c6或c2-c4)。实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基等。

110、本文所用的术语“亚烯基”是指通过从烯基的碳原子上去除一个氢原子得到的二价基团。亚烯基的二价不包括亚烯基上的任选取代基。

111、本文所用的术语“烯基氧基”是指具有结构-o-烯基的单价基团，其中“烯基”如本文所定义。实例包括但不限于乙烯基氧基、丙烯基氧基等。

112、本文所用的术语“烷氧基”是指具有结构-o-烷基的单价基团，其中“烷基”如本文所定义。实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。

113、本文所用的术语“炔基”是指含有至少一个碳碳三键、且未取代时仅含有c和h的支链或直链单价不饱和脂肪族基团。炔基的单价不包括炔基上的任选取代基。例如如果炔基连接至化合物，则炔基的单价是指其连接至化合物并且不包括炔基上可能存在的任何额外取代基。在一些实施方案中，炔基可含有例如2-12、2-10、2-8、2-6或2-4个碳原子(例如c2-c12、c2-c10、c2-c8、c2-c6或c2-c4)。实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基和3-丁炔基。

114、本文所用的术语“芳基”是指单环或稠环的双环或多环体系，其在整个环体系中的电子分布方面具有芳香性的特征，例如苯基、萘基或菲基。芳基可以具有例如6至16个碳(例如c6-c16芳基、c6-c14芳基、c6-c13芳基或c6-c10芳基)。

115、本文所用的术语“亚芳基”是指通过从芳基的碳原子上去除一个氢原子得到的二价基团。亚芳基的二价不包括亚烯基上的任选取代基。

116、本文所用的术语“碳环基”表示未取代时仅含有c和h的单价、饱和或不饱和非芳香环状基团。碳环基(例如环烷基或环烯基)可具有例如三至十四个碳(例如c3-c7、c3-c8、c3-c9、c3-c10、c3-c11、c3-c12、c3-c14碳环基)。术语“碳环基”还包括双环和多环(例如三环和四环)稠环结构。

117、本文所用的术语“亚碳环基”是指通过从碳环基的碳原子上去除氢原子得到的二价基团。亚碳环基的二价不包括亚碳环基上的任选取代基。

118、本文所用的术语“碳环基氧基”是指具有结构-o-碳环基的单价基团，例如-o-环烷基或-o-环烯基。包括在-o-碳环基、-o-环烷基和-o-环烯基中的术语“碳环基”、“环烷基”和“环烯基”如本文所定义。

119、本文所用的术语“环烷基”是指饱和碳环基。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。术语“环烷基”还包括具有桥接多环结构的环状基团，其中一个或多个碳桥接单环的两个不相邻成员，例如双环[2.2.1]庚基和金刚烷基。术语“环烷基”还包括双环、三环和四环稠环结构，例如十氢化萘和螺环化合物。

120、本文所用的术语“亚环烷基”是指通过从亚环烷基的碳原子上去除一个氢原子得到的二价基团。亚环烷基的二价不包括亚环烷基上的任选取代基。

121、本文所用的术语“氰基”是指具有结构-cn的单价基团。

122、本文所用的术语“环烯基”表示单价、不饱和碳环基，其包含至少一个碳碳双键、无碳碳三键、未取代时仅包含c和h，并且不是完全芳香族的。环烯基可具有例如四至十四个碳(例如c4-c7、c4-c8、c4-c9、c4-c10、c4-c11、c4-c12、c4-c13或c4-c14环烯基)。示例性的环烯基包括但不限于环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。术语“环烯基”还包括具有桥接多环结构的环状基团，其中一个或多个碳桥接单环的两个不相邻成员，例如双环[2.2.2]辛-2-烯。术语“环烯基”还包括含有一个或多个双键的稠环双环和多环体系，例如芴。

123、本文所用的术语“亚环烯基”是指通过从亚环烯基的碳原子上去除一个氢原子得到的二价基团。亚环烯基的二价不包括亚环烯基上的任选取代基。

124、本文所用的术语“卤基”是指氟(氟基)、氯(氯基)、溴(溴基)或碘(碘基)基团。

125、本文所用的术语“杂环基”表示饱和或不饱和的单环或稠环双环或多环体系m，其具有一个或多个碳原子和选自n、o和s的至少一个杂原子，例如一至四个杂原子(例如一至四个，一至三个，一或两个，一个、两个、三个或四个杂原子)。杂环基包括非芳香族体系和芳香族体系。芳香族杂环基被称为“杂芳基”基团。在一些实施方案中，杂环基是3至8元环系、3至6元环系、4至6元环系、4至10元环系、6至10元环系、6至12元环系、5元环或6元环，或者具有落入上述任意范围内的环原子数的环或环系。示例性的5元杂环基可以具有零至两个双键，并且示例性的6元杂环基可以具有零至三个双键。示例性的5元基团包括例如任选取代的吡咯、任选取代的吡唑、任选取代的异噁唑、任选取代的吡咯烷、任选取代的咪唑、任选取代的噻唑、任选取代的噻吩、任选取代的硫杂环戊烷、任选取代的呋喃、任选取代的四氢呋喃、任选取代的二唑、任选取代的三唑、任选取代的四唑、任选取代的噁唑、任选取代的1,3,4-噁二唑、任选取代的1,3,4-噻二唑、任选取代的1,2,3,4-噁三唑和任选取代的1,2,3,4-噻三唑。示例性的6元杂环基包括但不限于任选取代的吡啶、任选取代的哌啶、任选取代的哌嗪、任选取代的嘧啶、任选取代的吡嗪、任选取代的哒嗪、任选取代的三嗪、任选取代的2h-吡喃、任选取代的4h-吡喃和任选取代的四氢吡喃。示例性的7元杂环基包括但不限于任选取代的氮杂任选取代的1,4-二氮杂任选取代的硫杂和任选取代的1,4-硫氮杂示例性的8至10元双环基团包括但不限于任选取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶基、任选取代的[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、任选取代的噻唑并[5,4-b]吡啶基、任选取代的咪唑并[1,2-a]嘧啶基、任选取代的3h-咪唑并[4,5-b]吡啶基、1h-噻吩并[3,2-c]吡唑基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、任选取代的喹唑啉基、任选取代的喹啉基和1h-苯并[d]咪唑基。

126、本文所用的术语“亚杂环基”是指通过从亚杂环基的碳原子上去除氢原子得到的二价基团。亚杂环基的二价不包括亚杂环基上的任选取代基。芳香族亚杂环基被称为“亚杂芳基”基团。

127、本文所用的术语“n-保护基”是指在化学合成过程中保护分子中的氮原子免于参与一个或多个不希望的反应(例如氧化反应或某些亲核和亲电取代)的基团。常用的n-保护基公开于wuts,greene'sprotective groups in organic synthesis,wiley-interscience,第4版，2006中。示例性的n-保护基包括酰基(例如甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻苯二甲酰基、邻硝基苯氧乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基和4-溴苯甲酰基)；含磺酰基的基团(例如苯磺酰基、对甲苯磺酰基、邻硝基苯磺酰基和对硝基苯磺酰基)；氨基甲酸酯形成基团(例如苄氧羰基、对氯苄氧羰基、对甲氧苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、2-硝基苄氧羰基、对溴苄氧羰基、3,4-二甲氧基苄氧羰基、3,5-二甲氧基苄氧羰基、2,4-二甲氧基苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、2-硝基-4,5-二甲氧基苄氧羰基、3,4,5-三甲氧基苄氧羰基、1-(对联苯基)-1-甲基乙氧羰基、α,α-二甲基-3,5-二甲氧基苄氧羰基、二苯甲基氧羰基、叔丁氧羰基、二异丙基甲氧羰基、异丙氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基、烯丙氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、苯氧羰基、4-硝基苯氧羰基、芴基-9-甲氧羰基、环戊氧羰基、金刚烷氧羰基、环己氧羰基、苯硫代羰基)、芳基烷基(例如三苯基甲基)；甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基)；和亚胺形成基团(例如二苯基亚甲基)。优选的n-保护基是乙酰基、苯甲酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、邻硝基苯磺酰基、叔丁氧羰基(boc)和苄氧羰基(cbz)。

128、本文所用的术语“氧代基”是指由结构＝o表示的二价氧原子。

129、本文所用的术语“硫代烷基”是指具有结构-s-烷基的单价基团，其中“烷基”如本文所定义。

130、本文使用的短语“任选取代的x”旨在等同于“x，其中x任选被取代”(例如“烷基，其中所述烷基任选被取代”)。这并不意味着特征“x”(例如烷基)本身是任选的。本文使用的术语“任选取代”是指具有0、1或更多个取代基(例如0-10、0-9、0-8、0-7、0-6、0-5、0-4、0-3、0-2、0或1、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个取代基)。

131、烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和亚杂环基可以被以下基团中的一个或多个取代：碳环基、环烷基；环烯基；芳基；杂环基；杂芳基；卤基；oh；氰基；烷氧基；烯基氧基；硫代烷基；no2；n3；nrbrc；其中rb和rc各自独立地为h、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基或杂环基；so2rd，其中rd是h、烷基或芳基；so2nrerf，其中re和rf各自独立地为h、烷基或芳基；或nrbso2rc，其中rb和rc如以上所定义。芳基、碳环基、环烷基、环烯基、杂芳基和杂环基也可以被烷基、烯基或炔基取代。烷基、烷氧基、碳环基、环烷基、环烯基和不饱和杂环基也可以被氧代基取代。在一些实施方案中，取代基按照本文所述被进一步取代。例如c6芳基即苯基可以被烷基取代，所述烷基可以进一步被杂环基取代。

132、本文中使用的术语“水混溶性有机溶剂”是指能够与水和弱碱形成均匀混合物的有机溶剂。此类溶剂的实例包括但不限于二甲亚砜、二甲基甲酰胺、1,2-丙二醇和其他醇溶剂，例如甲醇、乙醇和1,4-丁二醇，或沸点为约90至约100℃的醇溶剂。“水混溶性”是指在水中溶解度高达80％、90％、95％或更多的有机溶剂。

133、本文所用的术语“弱碱”是指在水溶液中共轭酸的pka约为7至约12的有机碱或无机碱。示例性的无机弱碱包括但不限于碱金属碳酸盐(例如，na2co3、k2co3、cs2co3)、碱金属碳酸氢盐(例如，nahco3、khco3)和碱金属磷酸盐(例如，na3po4、na2hpo4、nah2po4、k3po4、k2hpo4、kh2po4)。示例性的有机弱碱包括但不限于烷基胺(例如，三乙胺、二乙胺、叔丁胺、正丁胺、二异丙基乙胺和二甲基乙胺)、吡啶、哌啶、吗啉和dabco。