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生物制药工艺用智能罐的制作方法

2023-03-03 10:00:18 来源:中国专利 TAG:


1.本发明涉及一种智能罐、一种智能罐组合件、一种智能罐系统以及一种用于组装智能罐的方法。所述智能罐和/或智能罐系统可用于生物制药工艺流程,并且还可适于制造和/或开发例如生物制药产品,和/或适于开发和/或测试此类产品的商业制造过程。


背景技术:

2.如今,生物制药产品,例如用于癌症治疗、基因治疗和/或细胞治疗的药物,通过生物制药工艺生产线进行生产。
3.已知的生物制药工艺生产线以例如不锈钢罐为基础,这些不锈钢罐通过管道和/或类似物相互连接。这些已知的生物制药工艺生产线难以维护和清洁。于是开发出了一次性生物制药工艺生产线,其在使用后可更换。此类工艺生产线使用一次性容器(例如袋子)作为生物制药工艺生产线中离析物和/或产品的贮存器。所述袋子通常支撑在例如不锈钢容器的刚性容器中,并通过软管相互连接。传统的一次性生物制药工艺生产线的建立需要手动进行复杂的组装,从而导致成本增加。例如,必须通过各种软管将多个袋子、过滤器、传感器、阀门等连接在一起。其组装的复杂性很容易造成不当或错误组装,从而为生物制药工艺生产线埋下重大的故障隐患。
4.此外,由于(基于软管的)连接和/或袋子等一次性容器在操作期间易发生泄漏,使得一次性生物制药工艺生产线很容易受损。一旦发生泄漏或故障,可能会使整个生物制药工艺生产线的离析物和/或产品遭到破坏甚至毁掉。因此,对于使用此种生物制药工艺生产线的运营者来说,其承担着重大的经济风险。
5.再者,已知的一次性生物制药工艺生产线通常包括与离析物和/或产品接触的多种不同材料,从而增加了它们被污染的风险。这种污染可能是由原本包含在此种生物制药工艺生产线所用的不同材料中的可提取物,特别是可浸出物引起的。此外,细胞生长和/或其它生化过程步骤可能会失真。特别是,如果使用泵经该生物制药工艺生产线输送含有离析物和/或产品的流体,则存在因磨损而产生颗粒的风险。
6.由于一次性生物制药工艺生产线的构建非常复杂,要实现此类生物制药工艺生产线的组装与操作自动化将非常困难,并且成本高昂。因此,尤其是较小的此类生物制药工艺生产线通常是手动操作的。
7.此外,在使用后,一次性生物制药工艺生产线的所有组件通常都被丢弃,因为清洁或回收通常不可行。
8.鉴于此,本发明的一个目的是提供可用于生物制药工艺生产线的智能罐和智能罐系统,以及智能罐组合件和用于组装智能罐的方法,以克服上述缺点。此外还可减少开发和制造生物制药产品所需的成本和时间,从而加快产品上市时间。特别地,所述智能罐和/或智能罐系统可适于自动化操作。此外,所述智能罐和/或智能罐系统还可适于以自动化方式进行组装。


技术实现要素:

9.本发明的目的通过根据独立权利要求所述的智能罐、智能罐组合件、智能罐系统和智能罐组装方法来实现。进一步实施例在从属权利要求及以下说明中进行描述。说明书中有一些不在权利要求范围内的内容,提供于此是为了更好地理解要求保护的发明。
10.具体地,本目的通过一种用于生物制药工艺生产线的智能罐来实现。该智能罐包括顶板元件、至少一个侧壁元件和底板元件。所述顶板元件、所述至少一个侧壁元件和所述底板元件布置为形成贮存器,所述贮存器用于接收至少一种生化介质。该智能罐进一步包括至少一个通道,所述通道用于引导所述至少一种生化介质和/或工作介质,其中所述至少一个通道在所述顶板元件以及所述至少一个侧壁元件和/或所述底板元件中的至少一个内延伸。
11.通常,该智能罐的所有通道和/或所有贮存器可以配置为自排空。即,已经进入通道和/或贮存器的介质能够通过重力从相应的通道和/或贮存器中流出。
12.组装后的智能罐可以包括一个或多个(至少两个)贮存器,所述贮存器由顶板元件、至少一个侧壁元件和底板元件形成。在多个贮存器的情况下,贮存器可以彼此串联或并联布置。流经串联贮存器的介质先后依次流经单个贮存器。流经并联贮存器的介质以并行方式流经单个贮存器。也可将串联布置的贮存器与并联布置的贮存器组合在一起。
13.该智能罐适于在生物制药工艺生产线中使用,用于制造和/或开发生物制药产品,和/或用于开发和/或测试这些产品的商业制造过程。此外,该智能罐还可用于其他的制造生产线中,并且可以以自动和/或手动方式对其进行操作。
14.所述生化介质和/或工作介质可以是工艺生产线的任何离析物或产品,例如含样品的介质、含细胞的介质、含药物的介质、缓冲介质、酸、碱和/或类似物。介质可以包括至少以下一种:小分子api、抗体、药物偶联物、rna或其片段、重组蛋白、病毒疫苗、细菌/微生物过程、病毒样颗粒、病毒载体、adc、dna和/或类似物。此外,工作介质可包括加热流体或冷却流体、增压空气或气体和/或类似物。例如,在增压空气用作工作介质的情况下,工作介质可用于驱动生化介质通过通道和/或进入(或离开)智能罐的贮存器。
15.生化介质和/或工作介质可以以液体和/或气体形式以及溶液和/或乳液和/或悬浮液的形式提供。
16.特别地,工作介质,例如增压空气,可用于将生化介质输送到智能罐和/或从智能罐排出。因此,智能罐可通过工作介质操作。为了将生化介质转移出智能罐,可通过向智能罐施用工作介质来为第一智能罐施加正压。这样,生化介质便被从智能罐中推排出,排向例如第二智能罐,和/或过滤器。为了将生化介质转移进智能罐,可通过例如从智能罐中移除(工作)介质来建立负压。在增压空气用作工作介质的情况下,优选使用无菌增压空气。可在增压空气进入智能罐之前先引导其通过相应的无菌过滤器,以此来获得无菌增压空气。诸如增压空气之类的工作介质可通过相应的气体入口端口和/或气体出口端口供应给智能罐或从智能罐中移除。
17.术语顶板元件、侧壁元件和底板元件不指定智能罐在组装和使用时的方向。相反,组装好的智能罐可以以任何方向进行使用。通常,底板元件用作底座且可选地可设置在支架上,该支架用于在使用/操作智能罐时调节智能罐的高度。例如,智能罐的方向可以是站立方向(即顶板元件在顶部)、平躺方向(即侧壁元件在顶部)或倒置方向(底板元件在顶
部)。
18.提供顶板元件、至少一个侧壁元件和底板元件,这些元件布置为形成用于接收至少一种生化介质的贮存器,如此使智能罐在使用后的清洁和维护更为容易。因此,这些元件或至少这些元件中的一些可以单独地重复使用和/或回收利用。此外,智能罐——相应地形成贮存器的各元件——在使用前可轻松地对它们进行清洁和灭菌。
19.可选地,所述至少一个侧壁元件可以与顶板元件或底板元件一体形成。因此,智能罐组装起来更为容易。
20.智能罐的所述至少一个通道配置为引导至少一种生化介质和/或工作介质。可选地,智能罐可包括多个通道,其中当智能罐在使用时,每一个所述通道可以适于引导一种不同的生化介质和/或工作介质。所述至少一个通道在所述顶板元件、所述至少一个侧壁元件和所述底板元件中的至少一个内延伸。不同的通道可设置在不同或相同的元件中,使得所述顶板元件、所述至少一个侧壁元件和/或所述底板元件中的每一个都可以包括至少一个(或多个)通道。
21.通道是在所述顶板元件、所述至少一个侧壁元件和/或所述底板元件中延伸的任何内腔,其适于引导生化介质流和/或工作介质流。特别地,通道可以与相应的元件一体地形成。通道可以与智能罐的贮存器连通和/或可以绕过智能罐的贮存器。
22.另一种通道可以形成在管子中,例如刚性管,所述管子可以通过例如所述顶板元件、所述至少一个侧壁元件和/或所述底板元件之一上的开口插入到贮存器中。所述管子可被密封地接收在所述顶板元件、所述至少一个侧壁元件和/或所述底板元件的相应的所述开口中。所述另一种通道可被配置为用于将至少一种生化介质和/或工作介质从智能罐的外部引导到智能罐的贮存器中。
23.通道的直径可以在0.1到3英寸(0.25到7.6cm)的范围内,优选在0.2到2英寸(0.5到5.1cm)的范围内,更优选在0.3到1.5英寸(0.75到3.8cm)的范围内,再更优选在0.5到1英寸(1.2到2.5cm)的范围内,以及最优选约为0.75英寸(1.9cm)。此外,不同的通道可以具有不同的直径,和/或通道的直径可以变化。因此,可以提供例如喷嘴。
24.特别地,通道可以至少部分地在所述顶板元件以及所述至少一个侧壁元件和/或所述底板元件中的至少一个内延伸,其中通道的长度长于相应所述顶板元件、侧壁元件和/或底板元件的厚度。因此,通道可以以与相应的顶板元件、侧壁元件和/或底板元件的主表面的表面法线不同的方向来引导介质。
25.可选地,向贮存器和/或从贮存器转移介质可以完全只通过在所述顶板元件、所述至少一个侧壁元件和/或所述底板元件内延伸的所述至少一个通道或多个通道来实现。这样,介质所接触的所述至少一个通道和贮存器的表面可以是相同的材料。因此,可以降低生物制药工艺生产线的离析物和/或产品(即生化介质和/或工作介质)受到污染的风险,并且细胞生长和/或其他生化工艺步骤不会因不利的不同材料的混合而扭曲失真。
26.使用通道输送介质可提供产品生产线批次间的高度一致性。而在使用例如软管的传统流体连接中(例如在传统的一次性生产线中),会发生不同接触材料的批次间偏差。这会导致被传输的流体受到不期望的、无法预期的污染。通过使用智能罐元件的通道来传输介质,可将不同接触材料的数量减到最少,提高产品线的批次间一致性。
27.所述至少一个通道可在所述至少一个侧壁元件、所述顶板元件和所述底板元件中
延伸。在另一示例中,所述至少一个通道可在所述顶板元件中和至少一个侧壁元件中延伸。至少一个附加通道可在所述至少一个侧壁元件、所述顶板元件和/或所述底板元件中延伸。
28.经由所述至少一个通道(或相应地所述附加通道),生化介质可以从智能罐的下部被移除(例如,经由通道的第一端,该第一端设在底板元件中或设在靠近底板元件的一个侧壁元件中),并且可被引导至智能罐的上部(例如,通过通道的第二端,该第二端设在顶板元件中或设在靠近顶板元件的一个侧壁元件中),从而,例如,将生化介质转移到另一智能罐。相应地,生化介质可以从智能罐的上部被移除(例如,通过通道的第一端,该第一端设在顶板元件中或靠近顶板元件的一个侧壁元件中),以及可被引导至智能罐的下部(例如,通过通道的第二端,该第二端设在底板元件中或靠近底板元件的一个侧壁元件中),从而,例如,将生化介质转移到另一智能罐。此外,可在所述至少一个侧壁元件以及所述顶板元件和所述底板元件中的至少一个内引导工作介质,例如加热介质或冷却介质,以适当冷却/加热智能罐。可在加热介质或冷却介质不与贮存器接触的情况下在所述顶板元件、所述至少一个侧壁元件和/或所述底板元件中引导加热介质或冷却介质。因此,加热介质或冷却介质与生化介质彼此分离。
29.通常,智能罐可用作工艺生产线的任何离析物或产品的贮存器,例如生化介质和/或工作介质。因此,可对接收到的介质进行存储和/或运输。进一步地,智能罐可配置为对接收在智能罐贮存器中的不同介质进行混合。进一步地,智能罐可用作生物反应器并且可以支持生物活性环境。例如,可在所述智能罐中进行涉及生物体或衍生自这些生物体的生化活性物质的化学过程。进一步地,智能罐可设计为用于在细胞培养环境下培养细胞或组织。智能罐可用作分批生物反应器、补料分批生物反应器、浓缩补料分批生物反应器、或连续生物反应器和/或灌流生物反应器。另外或可选地,智能罐可用作过滤单元,用于过滤智能罐贮存器中接收的介质。在这种情况下,过滤器可设在所述顶板元件、所述至少一个侧壁元件和/或所述底板元件中或之上。进一步地,智能罐可用于制备生化介质,例如缓冲介质,和/或用于执行制备色谱法。进一步地,智能罐可包括横流盒和/或中空纤维模块,以用于病毒过滤、细胞收获和/或超滤或渗滤。
30.智能罐的贮存器可以具有至少约10ml、至少约15ml、至少约20ml、至少约50ml、至少约100ml、至少约200ml、至少约250ml、至少约500ml、至少约1l、至少约2l、至少约5l、至少约10l、至少约20l、至少约50l、至少约100l、至少约200l、至少约500l、至少约1000l、至少约2000l、至少约3000l、至少约4000l或至少约5000l的容积。因此,可调节生物制药工艺生产线的规模。例如,在开发过程中使用小容积的智能罐。之后,在制造过程中,使用更大的智能罐。进一步地,不同容积的智能罐可以组合在一个生物制药工艺生产线的一个智能罐系统中。
31.智能罐可以具有高度尺寸、深度尺寸和宽度尺寸,其中高度:深度:宽度的比率可以是大约2:1:1。在智能罐被用作生物反应器时,需证明该比率是优选的。取决于所需的智能罐功能,可以选择其它尺寸。例如,可以提供不同种类的侧壁元件。所述侧壁元件的宽度可以在80mm至1500mm的范围内,优选地在200mm至1200mm的范围内,更优选在300mm至1000mm的范围内,最优选在450mm至600mm的范围内。此外,侧壁元件的高度可以在150mm到2000mm的范围内,优选在200mm到1300mm的范围内,更优选在500mm到1000mm的范围内,最优选在450mm至650mm的范围内。
32.因此,在使用相同的顶板元件和底板元件时,可以提供不同的尺寸和容积。进一步地,不同种类的顶板元件和底板元件可以与同一种类的侧壁元件组合。
33.所述至少一个通道可以从包括以下通道类型的通道类型组中选择:入口通道、出口通道、旁路通道、加热或冷却通道、采样通道等等。
34.入口通道用于将生化介质和/或工作介质引导至智能罐的贮存器。入口通道可以包括分布器或者可以联接到分布器。
35.出口通道用于从智能罐的贮存器中移除生化介质和/或工作介质。当连接到另一个(第二)智能罐时,第一智能罐的出口通道可以连接到第二智能罐的入口通道,从而将介质从第一智能罐的贮存器转移到第二智能罐的贮存器。
36.进一步地,可以提供用于将存留物从例如过滤器或膜输送回智能罐的通道。该通道可以是独立的存留物通道,或者该通道可以与出口通道一体形成。为了将存留物转移回智能罐中,可使用工作流体以与工作方向相反的方向流过过滤器或膜。工作方向是介质为了进行过滤而流动的方向。在过滤期间,渗透物穿过膜/过滤器,存留物被膜/过滤器阻挡。
37.可提供另一通道,该通道用于将渗透物和/或滤液转移回贮存器和/或转移到另一个智能罐。要将渗透物和/或滤液转移回贮存器和/或转移到另一个智能罐,可在过滤器的渗透物侧(或相应地滤液侧)施加正压。这可以通过将诸如增压(无菌)空气等的工作介质引导至渗透物侧(或相应地滤液侧)来实现。工作介质将渗透物推向渗透物通道,然后渗透物通道可以将渗透物/滤液引导回智能罐的贮存器和/或引导至另一个智能罐。可通过打开/关闭能够与相应通道相关联的相应阀门来控制流动方向。
38.还可提供其它通道:用于在智能罐中再循环介质的通道(再循环通道);润湿或冲洗智能罐的部件,尤其是至少一个过滤器的通道(润湿通道、冲洗流体通道);用于移除产品的通道(产品通道);用于提供介质的通道(进给通道);用于移除/再循环渗透物/滤液的通道(渗透物或滤液通道);用于移除废物的通道(废物通道);用于收获细胞的通道(细胞放流通道);用于供给、移除和/或转移细胞的通道(细胞通道);用于对智能罐的至少一部分加压的通道(压力通道)和/或用于将不同的溶液装载到智能罐,特别是装载到色谱筒的通道,即用于洗涤、清洁、洗脱的通道(洗涤通道、清洁通道、洗脱通道)。
39.旁路通道用于引导生化介质和/或工作介质,其中所述旁路通道不连接到智能罐的贮存器。因此,介质可以绕过智能罐而不与智能罐的贮存器连通。例如,当三个智能罐连接在一起,使第二智能罐夹在第一和第三智能罐中间,流体可以从第一智能罐的贮存器引导到第三智能罐的贮存器,而不通过第二智能罐的贮存器。可选地,旁路通道可适于与智能罐的贮存器流体分离或流体连接。这可通过例如阀门来实现。根据阀门位置(打开/关闭),旁路通道可以与智能罐的贮存器连通或不连通。因此介质可以绕过或者不绕过智能罐的贮存器,从而能够控制介质的流动。
40.例如,旁路通道允许提供在一个生物制药工艺生产线的多个不同的智能罐中使用的一种生化介质,例如缓冲液,该生化介质存储在一个大型存储智能罐中。之后,所述生化介质可从该存储智能罐输送到需要所述介质(例如缓冲液)的所有智能罐中。如果某一智能罐不需要该介质,则该介质可以绕过该智能罐的贮存器。此外,通过在旁路通道中提供阀门,可以控制所述介质的供应情况(例如量和时间)。进一步地,旁路通道还可用于将生化介质,例如细胞培养物,从第一智能罐(例如种子罐)转移到至少两个后续智能罐中,该至少两
个后续智能罐可进一步用作生物反应器。因此,可以将生化介质从单个罐引导到多个后续罐中。
41.加热或冷却通道用于引导经过调温的加热介质或冷却介质,用以调节智能罐的温度。根据加热/冷却的程度,智能罐中接收的介质可能蒸发或冷凝。进一步地,所述顶板元件、所述至少一个侧壁元件和/或所述底板元件可以包括至少一个纵向肋。所述至少一个纵向肋可以伸入到贮存器中。加热或冷却通道可以至少部分地容纳在所述至少一个纵向肋内。因此,可以提高加热或冷却的效率。
42.采样通道用于从智能罐的贮存器中采集生化介质和/或工作介质的样本。因此,可对离析物、产品和中间产物或工艺生产线进行移除或分析。
43.智能罐可以包括不同通道类型和/或相同通道类型的多个通道。因此,能够对智能罐的功能进行调整以适应相应工艺生产线的特定需求。
44.特别地,智能罐可以是包括多个通道的多功能智能罐,所述多个通道可以是不同的通道类型和/或相同的通道类型。通过使用例如阀门、封闭件等,可以打开或关闭至少一个通道。因此,根据所需的功能,可以关闭一个或多个通道。那些被关闭的通道将不使用。可以打开从而使用至少一个其他或多个其他通道,由此定义所述多功能智能罐的功能。
45.智能罐可以包括加热或冷却指状体,其可经由所述顶板元件、所述至少一个侧壁元件和/或所述底板元件插入到智能罐中。加热或冷却指状体用于引导经调温的加热介质或冷却介质,以调节智能罐的温度,其中由加热或冷却指状体引导的加热介质或冷却介质与贮存器的内容物相分离。根据加热/冷却的程度,接收在智能罐中的介质可能会蒸发或冷凝。
46.智能罐可以包括至少一个端口,其中所述至少一个端口可以与相应的通道相关联。所述端口可以从包括以下端口类型的端口类型组中选择:流体入口端口、气体入口端口、流体出口端口、气体出口端口、细胞放流端口、罐互连端口、元件互连端口、介质供给端口、介质移除端口等。
47.(流体或气体)入口端口用于向智能罐的贮存器提供生化介质和/或工作介质。(流体或气体)出口端口用于从智能罐的贮存器中移除生化介质和/或工作介质。介质供给端口允许将介质(生化介质和/或工作介质)供应到智能罐,而介质移除端口允许从智能罐中移除介质(或介质的一部分)。介质移除端口也可用于将存留物从例如过滤器或膜转移回智能罐。罐互连端口用于,当第一智能罐与第二智能罐通过例如连接器装置连接时,将第一智能罐的通道流体联接到第二智能罐的相应通道(后文将详述)。罐互连端口可以用作介质供给端口和/或介质移除端口。细胞放流端口用于从贮存器中移出细胞。这些细胞可以丢弃,也可以转移到另一个智能罐或其他设备以进行进一步处理。
48.所述至少一个端口可以与阀门相关联,所述阀门优选地可由操作操纵器(或多个操作操纵器)控制。因此,可以通过打开/关闭阀门来控制进出智能罐的介质流。特别地,所述阀门可以是允许逐渐调节流量的流量控制阀。
49.例如,一个通道可以与罐互连端口和流体出口端口相关联。因此,所述通道可用于将诸如一种流体介质从该智能罐的贮存器转移到另一个智能罐。在阀门与罐互连端口相关联的情况下,能够控制所传输介质的流动。可替代地或附加地,可通过控制相关联的智能罐中的压力(正压和/或负压)来控制介质的流动。
50.所述至少一个端口可以包括至少部分地围绕着相关联通道的突出围套。该围套可以围绕相关联的通道的通道端同心地布置。进一步地,所述至少一个端口可以包括至少部分地围绕相关联通道的凹部。该凹部可围绕相关联的通道的通道端同心地布置。所述端口可适于联接到软管单元或管道单元,以便将智能罐与周边其他对象流体连接。例如,可以将智能罐集成到传统的生物制药工艺生产线中。
51.进一步地,端口(例如,罐互连端口或元件互连端口)可适于与对应端口(例如,对应罐互连端口或对应元件互连端口)接合,其中,端口与对应端口形成并提供强制联锁。例如,智能罐可以包括位于第一面的端口和位于第二面的对应端口,其中所述第一面和所述第二面可以是该智能罐的相对的外表面。这允许使用端口和对应端口将所述智能罐与另一个智能罐联接,并在联接智能罐时流体连接相应的通道。因此,介质可以从第一智能罐转移到第二智能罐,而无需使用例如管道或软管等中间导管单元。从而组装智能罐系统(例如生物制药工艺生产线)变得更为便利,并且不易出现组装错误。
52.此外,智能罐的某个元件(顶板元件、侧壁元件和/或底板元件)可以包括端口。该智能罐的另一元件(顶板元件、侧壁元件和/或底板元件)可以包括对应端口。这允许将这些元件联接起来以形成该智能罐的贮存器,从而在组装智能罐时将这些元件的相应通道流体连接。因此,可以通过在智能罐的至少两个元件中形成的通道来引导介质。从而使组装智能罐更为容易且不易出现组装错误。
53.端口可以包括密封构件(例如,柔性密封构件:橡胶密封构件、硅密封构件、teflo n密封构件等)。所述密封构件可以是径向和/或轴向密封。例如,密封构件可以设置在围套上和/或端口的凹部内。密封构件可以以允许密封智能罐的多个端口的密封衬垫(gas ket)的形式提供。此外,密封构件还可以是针对特定端口的,且仅适于密封单个端口。
54.智能罐可以包括多个罐互连端口,以提供允许将智能罐轻易地联接到另一个智能罐的互连界面。进一步地,智能罐的每一个元件都可以包括多个元件互连端口以提供互连界面,该界面允许轻松地将该智能罐的不同元件联接起来以组装智能罐。
55.智能罐可以包括至少一个过滤器,其中所述至少一个过滤器可选自包括以下过滤器类型的过滤器类型组:预过滤器、无菌过滤器、细菌过滤器、病毒过滤器、支原体过滤器、超滤过滤器、渗滤过滤器、细胞过滤器、细胞收获过滤器、流体过滤器、空气过滤器、气体过滤器等。过滤器可以设置在智能罐的贮存器内。因此,智能罐可以用作过滤单元,用于过滤智能罐贮存器中接收的介质。空气过滤器可以是注射器式过滤器。过滤器可以是液体过滤器。所述液体过滤器可用于提供冲洗缓冲液。
56.进一步地,智能罐的至少一个端口可以被过滤器覆盖。提供被过滤器覆盖着的端口可保留智能罐中介质的某些部分和/或防止一种介质的其他部分进入智能罐。在入口端口被过滤器覆盖的情况下,则只有滤液可以进入智能罐。在出口端口被覆盖的情况下,则仅允许滤液离开智能罐。例如,可以用无菌过滤器覆盖气体入口端口。因此,可将无菌的增压空气引导到罐中,将智能罐贮存器中所含的介质吹出贮存器,例如,将其转移到另一个智能罐。
57.进一步地,覆盖所述至少一个端口的过滤器可以被加热和/或冷却。因此,可以将进入和/或离开智能罐的介质调温到所需温度。此外,将过滤器加热允许提供热过滤,将过滤器冷却允许提供冷过滤。将过滤器加热还可防止不必要的冷凝。
58.智能罐可以包括至少一个阀门。所述至少一个阀门可以与所述至少一个通道相关联。所述至少一个阀门可以是流量控制阀、截止阀、减压阀或止回阀等。进一步地,智能罐可以包括多个相同类型和/或不同类型的阀门。特别地,可以在至少两个通道部分的交接处提供阀门。因此,根据阀门位置,可以将介质引导至不同的通道和/或罐。
59.流量控制阀允许控制每单位时间流过通道的介质的量(例如,以升/秒为单位的流量)。流量控制阀可以配置为动态控制流量,以控制智能罐中的生化过程。截止阀允许打开或关闭通道。
60.截止阀可以设置在旁路通道中。由此,旁路通道可以与智能罐的贮存器流体分离(阀门关闭)或与智能罐的贮存器连通(阀门打开)。此外,根据智能罐的功能性,截止阀允许关闭智能罐中未使用的通道并打开使用的通道。
61.可以在通道中设置止回阀,以防止应从智能罐中排出的介质回流到智能罐中。因此,可以防止例如智能罐受到污染。
62.此外,止回阀可以防止已经进入智能罐的介质回流到其源头。因此,可以对智能罐进行加压(例如,通过增压空气),含在智能罐贮存器中的介质可以被引导到期望的方向,例如用于过滤目的。使用被加压的智能罐允许在不使用泵的情况下引导介质。因此,可以有效地减少甚至防止介质污染和颗粒产生(例如由于磨损)。此外,不需要(昂贵的)泵,例如一次性泵或泵头,从而降低智能罐和/或生物制药工艺生产线的智能罐系统的成本。更进一步地,无需使用泵使智能罐的清洁、维护和/或灭菌更为便利。
63.所述至少一个阀门可以具有任何合适的配置。例如,所述至少一个阀门可以是球阀、蝶阀、隔膜阀、闸阀、针阀、夹管阀等。
64.所述至少一个阀门可以配置为被手动和/或自动致动。例如,阀门可配置为以机械方式、气动方式、液压方式、磁力方式、电方式等对其进行致动。进一步地,所述至少一个阀门可以被配置为通过致动装置从智能罐的外部致动。特别地,阀门可以是被配置为可通过致动装置从智能罐的外部致动的机械阀。所述致动装置可以是致动杆,其将与介质接触的阀关闭件和智能罐的外部连接。致动杆可被支承并密封在智能罐的至少一个元件(顶板元件、侧壁元件、底板元件)中。为了打开/关闭阀门,可旋转或轴向移动致动装置,这取决于相关阀门的类型。致动装置可适于与致动机构联接,该致动机构可以是可自动控制致动装置进而自动控制智能罐和/或智能罐系统的操作操纵器的一部分。
65.进一步地,致动装置可以包括允许从智能罐的外部致动相应的磁性阀的磁性件(永久或电)。提供磁致动装置有利于阀门的密封,因为阀关闭件和致动装置可以通过例如一个连续的壁部分彼此分离。
66.特别是,当使用机械和/或磁性阀时,可以避免在智能罐中加入电动阀组件。因此,方便并改善了智能罐的回收。
67.阀门、阀体和/或致动装置可以最初就集成在智能罐的相应元件中,或者可在智能罐组装期间或之后整合到智能罐的相应元件中。这有利于生物制药工艺生产线的智能罐和/或智能罐系统的组装。因为在传统的生物制药工艺生产线中,阀门通常作为单独的(一次性)组件提供,这些组件必须手动连接到工艺生产线的其他部分,例如袋子等。
68.智能罐还可进一步包括转接板单元,其中该转接板单元安装在顶板元件上。转接板单元可以被配置为至少部分地覆盖智能罐的过滤器和/或端口。进一步地,转接板单元可
以配置为用来支撑阀的致动装置。
69.转接板单元和顶板元件中间可以夹有屏障单元,其中所述屏障单元是洁净室的一部分。洁净室可以是例如洁净室袋或帐篷。在这种情况下,转接板单元可以布置在洁净室外部,而所述顶板元件(以及所述至少一个侧壁元件和底板元件)布置在洁净室内部。
70.此外,转接板单元可提供对智能罐的至少一个端口、对智能罐的至少一个过滤器和/或对智能罐的阀门的至少一个致动装置的访问。在屏障单元夹在所述转接板单元和所述顶板元件之间的情况下,智能罐的所述顶板元件和所述至少一个侧壁元件和所述底板元件可以保持在洁净室中,其中通过所述转接板单元提供的所述访问,可以从洁净室外部访问智能罐。因此,生化介质和/或工作介质可以从洁净室的外部供应到智能罐和/或从智能罐移除。进一步地,可以从洁净室的外部致动和控制所述至少一个阀门。
71.智能罐还可进一步包括至少一个连接器装置,所述至少一个连接器装置用于将智能罐(第一智能罐)与另一(第二)智能罐相互连接。该连接器装置允许快速建立包括多个智能罐的智能罐系统,因为可以通过所述连接器装置将智能罐互相连接。因此,生物制药工艺生产线的组装更加便利和快速。此外,还可以降低由于组装不当而导致故障和/或泄漏的风险。特别地,该连接器装置可适用于自动化互连,从而可以将生物制药工艺生产线的智能罐系统自动化,从而进一步降低不正确组装的风险。
72.连接器装置可以是螺纹连接器装置,例如螺钉和相应的螺母,和/或将第一和第二智能罐互连的条状件或带状件。
73.连接器装置可以是闩锁连接器装置,其中智能罐包括用于将智能罐与另一智能罐直接互连的第一闩锁连接器装置,该另一智能罐包括对应闩锁连接器装置。第一闩锁连接器装置可以是包括闩锁突出部的闩锁臂。该闩锁突出部可适于与对应闩锁连接器装置闩锁,该对应闩锁连接器装置可以为闩锁凹槽的形式。
74.替代地或附加地,智能罐可包括第二闩锁连接器装置,该第二闩锁连接器装置被配置为与相互闩锁连接器装置闩锁,该相互闩锁连接器装置适于与另一智能罐的第二闩锁连接器装置闩锁,使得智能罐可以经由相互闩锁连接器装置与所述另一智能罐直接互连。所述第二闩锁连接器装置可以包括突出部,例如球形突起,其适于与相互闩锁连接器装置闩锁,该相互闩锁连接器装置具有例如对应凹槽以提供强制联锁。所述相互闩锁连接器装置可以是柔性的相互闩锁连接器装置,其在与智能罐的第二闩锁连接器装置闭锁时被拉紧,从而促使第一智能罐推抵靠在第二智能罐上。
75.所述连接器装置可提供第一智能罐与第二智能罐间的流体连接。例如,可对连接器装置进行塑形,使得在锁定时,第一智能罐和第二智能罐的罐互连端口彼此接合,从而使得相应的通道相互对齐并形成(密封)流体连通。因此,可以方便并加快生物制药工艺生产线中智能罐系统的组装。
76.连接器装置,尤其是闩锁连接器装置可设在所述顶板元件、所述至少一个侧壁元件和/或所述底板元件处。进一步地,连接器装置可设在所述顶板元件、所述至少一个侧壁元件和/或所述底板元件的凹槽部分中,以防止连接器装置在运输和/或储存期间损坏。
77.特别地,连接器装置可配置为自动操作和/或免工具操做。连接器装置可提供智能罐间的永久互连或可分离的互连。
78.智能罐的至少一个连接器装置可构造成底部排放管。所述底部排放管可提供第一
智能罐和第二智能罐之间的流体连接,且可设置在第一智能罐的下半部,尤其是底板元件中。底部排放管可配置为使得第一智能罐是自排空和/或可通过施加压力排空。
79.所述顶板元件、所述至少一个侧壁元件和/或所述底板元件可以由塑料材料制成。例如,这些元件可以由coc(环烯烃共聚物)、cop(环烯烃聚合物)、pp(聚丙烯)、pc(聚碳酸酯)、pet(聚对苯二甲酸乙二醇酯)等制成。特别地,所述顶板元件、所述至少一个侧壁元件和/或所述底板元件可以通过注塑、注塑吹塑、挤出吹塑或热成型制造成型,其中所述顶板元件、侧壁元件和/或底板元件可以由不同的子元件组装而成。可通过焊接和/或粘合剂组装所述子元件。通过注塑成型或热成型制造的元件成本效益高且质量好。因此,与传统的生物制药工艺生产线相比,在生物制药工艺生产线中使用智能罐和/或智能罐系统能够降低成本。
80.进一步地,所述顶板元件、所述至少一个侧壁元件和/或所述底板元件、或至少他们的子元件可以通过其他制造方法形成,例如3d打印等。
81.智能罐可以包括涂层。特别地,贮存器的内表面和/或至少一个通道可以被涂覆。进一步地,至少与生化和/或工作介质接触的智能罐的阀门、端口和/或过滤器的部件可以被涂覆涂层。涂层可以是二氧化硅涂层、玻璃基涂层和/或类似物。涂层减少了与生化和/或工作介质接触的不同接触材料的数量。因此,可以降低生化和/或工作介质受到污染的风险和/或细胞生长和/或其他生化工艺步骤失真的风险。
82.此外,涂层可形成气体屏障,和/或可提供贮存器和/或所述至少一个通道的惰性内表面。涂层可以是耐温的,以允许加热和/或冷却智能罐。此外,还有利于智能罐的回收,因为智能罐的各元件可以由相同的(部分涂覆的)材料制成。可在制造所述顶板元件、所述至少一个侧壁元件和/或所述底板元件的过程中或在制造之后施加涂层,例如,在注塑和/或热成型过程中。
83.智能罐可在被组装之前、期间或之后通过高压灭菌、eto气体和/或伽马辐射进行灭菌消毒。由于智能罐可以由元件(所述顶板元件、所述至少一个侧壁元件和/或所述底板元件)组装而成,因此便于灭菌。如果在智能罐组装后需要对其进行灭菌消毒,可使用所述端口引导eto气体或蒸汽进出智能罐。
84.智能罐的顶板元件、侧壁元件中的至少一个和/或底板元件可以包括至少一个组装连接装置和/或至少一个对应组装连接装置。组装连接装置和对应组装连接装置被配置为相互接合,以稳固至少两个相邻元件的组装,所述至少两个相邻元件选自顶板元件、一个或多于一个侧壁元件和底板元件。
85.例如,组装连接装置可以是集成到至少一个所述元件中的螺纹构件。螺纹构件可以具有内螺纹或外螺纹并且可以与相应元件一体地形成。可选地或附加地,该螺纹构件可以是嵌体,例如金属嵌体,其牢固地保持在智能罐的相应元件中。嵌体可以例如包覆成型或胶合到相应的元件中。对应组装连接装置可以是能够与具有内螺纹的螺纹构件对齐的通孔。因此,可以通过将螺钉穿过通孔拧入所述螺纹构件中来连接和接合元件。进一步地,对应组装连接装置可以是接收具有外螺纹的螺纹构件的通孔。因此,可以通过将螺母等拧在所述螺纹构件上来连接和接合元件,从而使元件接合在一起。
86.进一步地,组装连接装置可以是凸出物,例如栓。这些凸出物可以与相应的元件一体形成或者可以是嵌体。所述嵌体可以例如包覆成型或胶合到相应的元件中。对应组装连
接装置可以是对应凹部。所述凹部可以与相应的元件一体形成或者可以是嵌体,例如套筒。所述嵌体可以例如包覆成型或胶合到相应的元件中。在组装时,组装连接装置与对应组装连接装置接合并提供强制联锁。组装连接装置和对应组装连接装置的接合可以是自保持接合。所述自保持接合可以通过由柔性构件提供的保持力来实现,所述柔性构件可设置在两个接合的元件(例如,顶板元件与侧壁元件、两个不同的侧壁元件和/或底板元件与侧壁元件)之间。柔性构件可以因组装而被压缩,从而提供保持力。特别地,柔性构件可以是对由所述元件构成的贮存器进行密封的密封构件。
87.智能罐可以包括至少一个密封构件,用于在元件(顶板元件、至少一个侧壁元件和底板元件)之间提供密封连接。密封构件可以周向布置在每个侧壁元件、顶板元件和/或底板元件处。当元件组装成为贮存器时,密封构件可被压缩,以提供作用在组装连接装置上的保持力。因此,可提供自保持接合。
88.进一步地,智能罐可以包括组装加强装置,用于强化智能罐的所述顶板元件、所述至少一个侧壁元件和/或所述底板元件间的组装。组装加强装置可包括螺纹装置(例如螺纹杆)、条状件和/或带状件。例如,这些元件中至少有两个可以包括用于接收螺纹杆的通孔。然后可通过使用与螺纹杆进行螺纹接合的至少一个螺纹构件(例如螺母)来组装这些元件。此外,至少一个条状件或带状件绕智能罐缠绕以加强元件的组装。此外,组装加强装置可以提高智能罐的贮存器的气密性。因此,可以防止泄漏,并且可以使智能罐的组装更为便利。
89.进一步地,智能罐可以安装在外框架中,该外框架用作加强装置。所述外框架可配置为对组装好的智能罐施力,例如,通过至少一个液压板,从而加强智能罐的组装。进一步地,所述外框架可以是操作操纵器的导轨系统的一部分,所述操作操纵器允许对智能罐和/或智能罐系统进行自动控制。
90.智能罐可以包括多个侧壁元件,其中顶板元件、侧壁元件和底板元件被布置为形成贮存器。这使得拆卸后的智能罐(即智能罐组合件)的包装尺寸较小。
91.进一步地,这些侧壁元件中的至少一个,尤其是所述多个侧壁元件中的每一个可以包括第一侧壁部分和第二侧壁部分,其中第一侧壁部分和第二侧壁部分围成角度α。提供至少一个具有相互成角度的侧壁部分的侧壁元件使得智能罐的结构更稳定,因为如此侧壁元件不易倾斜。此外,可以改善贮存器的密封性,且智能罐可以承受更高的内部压力。
92.通常,智能罐可被配置为承受至少2bar或至少4bar或至少10bar的内部压力(无泄漏)。
93.所述角度α可以是约90
°
、或约120
°
或约135
°
,从而当从顶板元件一侧观看时,贮存器具有大致为矩形、六边形或八边形的横截面。在具有矩形截面的情况下,智能罐可以与多达四个相邻的智能罐直接互连。截面为六边形时,智能罐可与多达六个相邻的智能罐直接互联;截面为八边形时,智能罐可与多达八个相邻的智能罐直接互联。在一个智能罐系统中,可以组合具有相同配置和/或不同配置(例如不同横截面)的智能罐。因此,可以在非常小的安装空间中安装工艺生产线,例如生物制药工艺生产线。从而降低成本,例如洁净室成本等。
94.所述至少一个侧壁元件的第一侧壁部分可以比第二侧壁部分横向延伸得更远。这允许提供较小的包装尺寸。进一步地,由第一侧壁部分和第二侧壁部分形成的内边缘可以是圆边缘。圆边缘可防止介质或介质的某些部分(例如细胞)卡在边缘中。圆边缘的半径可
以是(较短)侧壁部分的横向长度的至少1/10、(较短)侧壁部分的横向长度的至少1/5、(较短)侧壁部分横向长度的至少1/2、或(较短)侧壁部分的横向长度的长度。当从顶板元件一侧看时,当提供的半径大约为侧壁部分横向长度的长度时,所提供的智能罐贮存器的内横截面基本为圆形。如果智能罐用于搅拌或混合所含介质,则可能会需要这种配置。
95.进一步地,所述至少一个侧壁元件,尤其是多个侧壁元件中的每一个从顶板元件一侧看时可以是弧形的侧壁元件,使得从顶板元件一侧看时贮存器具有基本圆形或椭圆形的横截面。
96.智能罐可以包括多个侧壁元件。所有侧壁元件可以布置在该智能罐的同一水平面上。或者,这些侧壁元件可以布置在该智能罐的不同水平面上。如果所有侧壁元件都布置在该智能罐的同一水平面上,则组装后的智能罐中的元件堆叠如下:底板元件/侧壁元件/顶板元件。如果这些侧壁元件布置在该智能罐的不同水平面上,则组装后的智能罐中的元件堆叠可以如下:底板元件/侧壁元件/
……
/侧壁元件/顶板元件。因此,在该堆叠中,至少一个侧壁元件跟随一个侧壁元件。这允许使用相同的元件形成具有不同容积的智能罐。
97.所述顶板元件、所述至少一个侧壁元件和/或所述底板元件中的任何一个可以包括至少一个第一通道部分和与相应的第一通道部分相关联的至少一个通道连接装置。此外,所述顶板元件、所述至少一个侧壁元件、另一个侧壁元件和/或所述底板元件中不同的一个可以包括至少一个第二通道部分和与相应的第二通道部分关联的至少一个对应通道连接装置。所述通道连接装置和所述对应通道连接装置可被配置为相互接合,从而在第一通道部分和第二通道部分间形成流体密封通道连接,从而形成所述至少一个通道。特别地,元件互连端口和/或对应元件互连端口(如上文所描述)可以包括通道连接装置和/或对应通道连接装置。
98.通道连接装置可以包括至少部分地围绕着所关联的第一通道部分的端部的突出围套。该围套可以围绕相关联的通道部分的通道端部同心地布置。此外,对应通道连接装置可以包括至少部分地围绕着相关联的第二通道部分的端部的凹部。该凹部可以围绕相关联的第二通道部分的通道端部同心地布置。通道连接装置和对应通道连接装置可形成并提供强制联锁。例如,智能罐的某一元件(顶板元件、侧壁元件和/或底板元件)可以包括通道连接装置。该智能罐的另一元件(顶板元件、侧壁元件和/或底板元件)可以包括对应通道连接装置。这允许将这些元件联接以形成智能罐的贮存器,从而在组装智能罐时使这些元件的相应通道部分流体连接以形成连接的通道。因此,可以引导介质流过在智能罐的至少两个元件中形成的通道。从而有利于组装智能罐并且不易出现组装错误。
99.通道连接装置和/或对应通道连接装置可以包括密封构件(例如,柔性密封构件,例如橡胶密封构件、硅密封构件、teflon密封构件等)。所述密封构件可以是径向和/或轴向密封构件。例如,该密封构件可以设置在通道连接装置/对应通道连接装置的围套上和/或凹部内。密封构件可以以允许密封相应元件的多个通道部分的密封衬垫(sealing gask et)的形式提供。进一步地,密封构件可以是针对特定的通道连接装置并且仅适于密封单个通道部分。
100.各元件(顶板元件、侧壁元件和/或底板元件)可以包括多个通道连接装置和/或对应通道连接装置,以提供允许容易地组装智能罐的通道连接界面。通道连接界面可以被配置为允许不同元件的组装。例如,可以使用同一通道连接界面将侧壁元件与顶板元件或与
另一个侧壁元件组装在一起。
101.通道连接装置和相应的通道部分可以布置成构建一个适于引导介质多次通过智能罐的元件(例如侧壁元件)的通道。该通道可以用作加热或冷却通道,且配置为提供相应元件的均匀调温的表面。
102.智能罐还可以进一步包括至少一个泵送装置,其中所述泵送装置可以通过柔性膜与所述贮存器和/或所述至少一个通道隔开,以防止所述至少一种生化介质与所述泵送装置直接接触。
103.所述智能罐还可以进一步包括至少一个搅拌装置,其中该搅拌装置可从智能罐的外部驱动。例如,该搅拌装置可以由磁致动器驱动。使用磁致动器允许从智能罐的外部驱动搅拌装置并有利于密封,因为磁致动器可以通过例如一个连续的壁部分与实际的搅拌装置分离。
104.进一步地,搅拌装置可以包括致动杆。所述致动杆可被支撑和密封在智能罐的至少一个元件(顶板元件、侧壁元件、底板元件)中。致动杆能够与在智能罐的外部提供的驱动机构(例如电驱动机构)接合。优选地,所述致动杆自顶板元件伸出。所述驱动机构可以是允许对智能罐和/或智能罐系统进行自动控制的操作操纵器的一部分。
105.搅拌装置可以通过致动杆支撑在智能罐中。进一步地,搅拌装置可以悬浮支撑在智能罐中,例如,通过磁轴承。为了驱动搅拌装置,操作操纵器可以从智能罐的外部磁接合到所述悬浮支撑的搅拌装置,并从智能罐的外部驱动搅拌装置。
106.进一步地,操作操纵器可以机械地和/或以任何其他合适的方式,从智能罐的外部联接到所述搅拌装置并且从智能罐的外部驱动所述搅拌装置。
107.此外,所述至少一个操作操纵器可以布置在智能罐的上方或下方,以驱动搅拌装置。
108.所述搅拌装置可以包括至少一个搅拌构件,其中所述搅拌构件包括多个搅拌桨叶。所述搅拌桨叶可以以不同的形式提供,例如以rushton桨叶、斜叶桨叶、平缓船式桨叶(gentle marine blade)等形式。进一步地,搅拌装置可以包括多个搅拌构件,所述多个搅拌构件布置在,例如,智能罐的不同水平面上。进一步地,搅拌装置可以包括集成分布器。
109.搅拌装置可以以脉冲模式操作。从而产生可从贮存器侧清理过滤器的波。此外,为了清理过滤器,可以提供另外的搅拌构件,该另外的搅拌构件适于在过滤器近处旋转。根据过滤器的类型,所述贮存器侧可以是过滤器的渗透物侧或存留物侧。
110.进一步地,智能罐还可以包括至少一个混合装置,例如流体偏转板,其可以与任一侧壁元件、顶板元件和/或底板元件一体地形成。进一步地,该混合装置可以是设置在智能罐的贮存器中的独立装置。所述至少一个混合装置可以与智能罐的入口端口相关联。
111.进一步地,智能罐还可包括至少一个防起泡装置,以避免所述至少一种生化介质和/或工作介质起泡。所述至少一个防起泡装置可以降低所述至少一种生化介质和/或工作介质的速度、下落高度和/或流动性。所述至少一个防起泡装置可以是如上文所述的流体偏转板和/或通道(例如刚性管)。在是通道的情况下,通道开口可以指向侧壁元件、顶板元件和/或底板元件中的一个,使得生化介质和/或工作介质在经由通道进入贮存器时被偏转。所述至少一个防起泡装置可以与侧壁元件之一、顶板元件和/或底板元件一体地形成。进一步地,所述至少一个防起泡装置可以是设置在智能罐的贮存器中的独立装置。所述至少一
个防起泡装置可以与智能罐的入口端口相关联。
112.进一步地,智能罐还可以包括至少一个细胞收获装置。所述细胞收获装置可以包括过滤器和/或过滤器筒,其可以与元件联接或集成在元件中,尤其是智能罐的底板元件中。细胞收获装置可以包括介质移除端口(也称为细胞放流端口),用于去除智能罐贮存器中所含的介质或介质的一部分(例如细胞)。介质移除端口也可以设置在所述底板元件和/或所述至少一个侧壁元件中。特别地,介质移除端口可以设置在细胞收获装置的过滤器的贮存器侧的任何地方,用于移除存留物(例如细胞),和/或设置在相对侧上,用于移除滤液(渗透物)。进一步地,细胞收获装置可以包括(工作)介质供给端口,该端口允许冲洗细胞收获装置的过滤器。
113.进一步地,智能罐可与至少一个磁体相关联,其中所述至少一个磁体可用于细胞选择、细胞活化、转导和/或扩增。所述至少一个磁体可直接布置在所述顶板元件、所述至少一个侧壁元件和/或所述底板元件上。所述至少一个操纵器可适于安排和/或移除所述至少一个磁体。
114.所述(工作)介质供给端口可设置在过滤器的渗透物侧(或相应地滤液侧)。因此,当在过滤器的渗透物侧/滤液侧施加正压(气体或流体)时,例如经由所述(工作)介质供给端口,进料的留存部分或存留物可以被转移回智能罐、离开介质移除端口和/或离开废物端口。此外,为了将存留物转移回智能罐和/或使其离开介质移除端口,可在过滤器的存留物侧施加负压。
115.在过滤器的渗透物/滤液侧施加正压(优选通过提供增压工作介质)和/或在过滤器的存留物/上游侧施加负压,可以冲洗过滤器。因此,阻塞的过滤器,例如细胞过滤器,可以被喷出。
116.此外,在过滤器的渗透物侧(或相应地滤液侧)施加正压(气态或流体),例如经由(工作)介质供给端口,渗透物/滤液可以被推入渗透物通道或相应的滤液通道。因此,可将渗透物/滤液引导回贮存器和/或引导至另一个智能罐。优选地,通过在渗透物侧(或相应地滤液侧)提供无菌增压空气来施加正压。
117.进一步地,智能罐还可以包括至少一个色谱筒,以允许进行制备色谱法。进一步地,智能罐可以包括至少一个树脂装置、膜吸收器和/或类似物。进一步地,智能罐还可以包括至少一个横流盒,以允许在智能罐内进行横流过滤或切向流过滤。
118.进一步地,智能罐还可以包括至少一个中空纤维装置,用于细胞收获、渗滤、微滤、超滤等。该中空纤维装置可以设置在一个筒中,该筒可以集成在智能罐贮存器中或者可以布置在智能罐贮存器的外面。例如,可以使用相应的端口将中空纤维装置联接到智能罐的元件中的至少一个上。进一步地,智能罐可以包括多个中空纤维装置。特别地,智能罐可用于增加含细胞溶液的细胞浓度,例如,通过对溶剂进行过滤。这允许收获培养的细胞。
119.所述至少一个侧壁元件和/或底板元件可以与上述过滤器、细胞收获装置、色谱筒、横流盒、树脂装置、中空纤维装置和/或任何其他流体储存或引导部件中的任何一个一体地形成。
120.特别地,上述过滤器、细胞收获装置、色谱筒、横流盒、树脂装置、中空纤维装置和/或任何其他流体储存或引导部件中的任何一个都可以包含胶囊,其中所述胶囊容纳相应的过滤器、装置、盒和/或组件。进一步地,所述胶囊与侧壁元件中的至少一个和/或底板元件
可以一体形成,其中智能罐的所述至少一个通道可以在胶囊(即,侧壁元件中的至少一个和/或底板元件)内延伸。可替代地,胶囊可以连接到侧壁元件中的至少一个、顶板元件和/或底板元件。这种连接可以是永久的或可逆的。
121.进一步地,智能罐还可以包括至少一个破裂片。该破裂片可以由不同的材料制成,例如不锈钢、石墨、硅、塑料等。破裂片可以布置成阻挡例如智能罐的一个出口端口或介质移除端口。如果贮存罐内的压力超过预定义的阈值(例如,由于过滤器被阻塞),则破裂片破裂,介质可以通过相应的端口从贮存罐中引出,而不会损坏智能罐。附加地或可替代地,可以提供可从智能罐的贮存器释放过压的泄压阀。
122.进一步地,智能罐还可以包括至少一个袋子,其中所述袋子可以衬在贮存器的内壁上。如此,通过例如更换袋子,可以简单快速地将智能罐的贮存器准备好接收其它液体。
123.智能罐可以连接到至少一个传感器或包括多个传感器的传感器模块,其中所述至少一个传感器以及所述传感器模块的传感器选自ph传感器、温度传感器、溶解氧传感器、生物质传感器、泡沫传感器、压力传感器、流量传感器、o2传感器、n2传感器、co2传感器等。此外,所述至少一个传感器可以是光谱装置,例如拉曼、nir和/或uv光谱装置等。进一步地,传感器或传感器模块可以连接到智能罐。此外,传感器或传感器模块可以是一次性传感器/传感器模块。此外,流量传感器可以是超声波传感器,其任选地设置在智能罐的所述至少一个通道处。此外,传感器或传感器模块可以是可清洁的,以及任选地是可灭菌的。
124.为了测量智能罐和/或其通道内的压力,通道可以包括柔性膜。该膜可以与适于测量罐和/或通道内的压力的压力传感器关联。此外,可以使用安装在顶板元件中的疏水过滤器,例如通气过滤器,来测量智能罐和/或通道内的压力。该过滤器可以通过阀门与智能罐的贮存器分离。该阀门可以打开,以测量压力。
125.能够测量智能罐和/或其通道中的压力,这允许对智能罐进行泄漏测试和/或对设置在智能罐中的过滤器进行无损完整性测试。在测试之前,通过例如施加增压空气对智能罐加压。随后可以测量压降并将其与相应的预定义压力值进行比较。因此,可以检测到是否存在泄漏。如果测得的压降超过预定义的压力值,则测试不通过。
126.为了测试过滤器的完整性,应关闭智能罐的所有输入和输出通道,例如通过使用相应的阀门进行关闭。优选地,阀门的关闭由操作操纵器执行,即自动执行。此外,应在测试前润湿过滤器。对过滤器进行润湿可以通过打开与要测试的过滤器相关联的润湿通道来实现。润湿通道可以将缓冲溶液引导至过滤器,从而润湿过滤器。随后,可以对智能罐,特别是过滤器的渗透物侧(滤液侧)和/或存留物侧(上游侧)加压,并可以测量随时间变化的压降。为了加压,可以施加正压和/或负压,以便在过滤器上施加压差。可以将测得的压降与预定义的阈值进行比较,以决定完整性测试是否通过。可以对智能罐的每个过滤器进行这种完整性测试。然后可以使用例如压力保持测试、压降测试和/或正向流动测试来测试完整性。
127.为了测试完整性,可执行以下步骤:
128.a)将要测试的过滤器用润湿液润湿,例如:通过应用缓冲溶液。该缓冲溶液可经由含缓冲剂的筒或智能罐施加,优选使用操作操纵器来执行,即自动施加。为了润湿过滤器,打开将含缓冲液的筒或智能罐与含待测试过滤器的智能罐流体连接的通道(例如通过打开相应的阀门),和/或将含缓冲液的筒或智能罐连接到含待测试过滤器的智能罐。操作阀门和连接含缓冲液的筒可以由操作操纵器执行。
129.此外,可以监控润湿是否完成。通过例如检测已通过待测过滤器的渗透物和/或滤液,能够检测到润湿步骤是否完成。这可以通过称重、通过提供流体传感器(例如电容传感器)等来进行。附加地或可替代地,可在一个预定的一段时间内提供润湿流体和相应压力,所述预定的一段时间能够保证过滤器得以适当润湿。多余的润湿流体可以通过废物通道去除,例如引导至废物箱。此外,如需要,可以通过阀门施加背压,以使过滤器更好地润湿。
130.b)完成润湿后,对例如过滤器的渗透物侧(滤液侧)和/或存留物侧(上游侧)加压,优选地通过施加无菌增压空气来加压。在加压之前,所有允许增压空气离开被加压过滤器一侧的阀门都应该关闭,最好由相应的操作操纵器来执行关闭。
131.测试膜过滤器时,通常对过滤器的上游侧加压。在过滤器的滤液侧,可以打开一个通道,例如废物通道,优选地通过致动相应的阀门来打开。这允许已通过过滤器的增压空气从滤液侧去除。
132.为了测试横流盒和/或中空纤维模块,可将压力施加在存留物侧,优选地通过智能罐的存留物出口通道加压。可通过相关阀门来打开/关闭该存留物出口通道。可以关闭横流盒和/或中空纤维模块的进给通道以进行完整性测试,以及可以打开横流盒和/或中空纤维模块的渗透物通道以进行完整性测试。在过滤器的渗透物侧,可以打开一个通道,例如渗透物通道中的一个,并将其连接到废物通道,优选通过致动相应的阀门来执行。这允许从渗透物侧去除已通过过滤器的增压空气。
133.c)在加压期间或加压之后,可以测量随时间变化的压降并将其与预定阈值进行比较。优选地,在预定的稳定时间之后开始测量。如果压降超过阈值,则测试不通过。
134.测试后,可通过出口端口将增压空气从智能罐排出。
135.在传统的基于袋子的工艺生产线中,进行完整性测试非常困难,因为袋子和/或软管连接会因施加的压力而膨胀。因此,测试结果失真。因此,在传统的基于袋子的工艺生产线中,需要进行昂贵的氦泄漏检测。此外,氦泄漏检测非常复杂,通常不能用于传统的基于袋子的工艺生产线中相互连接的袋子,甚至是整个生物制药工艺生产线。特别是,不能检测袋子的相互连接处。因此,能够在易于组装的工艺生产线和/或易于组装的智能罐中进行完整性测试可显著降低泄漏风险。此外,还可以显著降低操作工艺生产线的成本。
136.智能罐的至少一个元件(顶板元件、至少一个侧壁元件和/或底板元件)可以包括传感器模块连接部分,所述传感器模块连接部分允许将传感器或包括多个传感器的传感器模块连接到智能罐。传感器和/或传感器模块可以包括有线或无线数据传输单元,用于将获得的传感器数据传输到控制单元。此外,传感器和/或传感器模块可以包括可充电电池和/或用于为传感器和/或传感器模块供电的电源接口。该电源接口可以是有线或无线的,例如电感或电容电源接口。此外,传感器和/或传感器模块可以配置为多用途。特别地,传感器和/或传感器模块可以是可灭菌的。
137.传感器和/或传感器模块可以与相应的操作操纵器连接。该连接可以是有线和/或无线的。因此,数据可以在传感器和/或传感器模块与操作操纵器之间传输。此外,通过所述连接,可以通过操作操纵器为传感器供电。
138.智能罐可以没有电部件或电子部件,但能够连接到电部件或电子部件(例如传感器或传感器模块)。因此,智能罐的回收非常简单。
139.进一步地,智能罐可以包括至少一个轮子,所述轮子允许在智能罐被加注之前或
之后对其进行定位。轮子可以与制动器相关联,以防止智能罐发生意外移动。
140.进一步地,本目的还可以通过一种适于组装到如上所述的智能罐的智能罐组合件来实现。所述智能罐组合件至少包括顶板元件、至少一个侧壁元件和底板元件。所述顶板元件、所述至少一个侧壁元件和所述底板元件可以被组装以形成用于接收至少一种生化介质的贮存器。所述顶板元件、所述至少一个侧壁元件和所述底板元件中的至少一个包括至少一个通道,所述通道用于引导所述至少一种生化介质和/或工作介质。进一步地,所述顶板元件、所述至少一个侧壁元件和所述底板元件中的至少一个可以包括至少一个连接器装置,所述至少一个连接器装置用于将组装后的智能罐与另一个智能罐相互连接。由于所述智能罐组合件适于组装到上文所述的智能罐上,因此所描述的所有与智能罐相关的优点智能罐组合件都可以实现,至少在组装后是这样。此外,智能罐组合件使得拆卸后的智能罐在运输和存储上仅占用很小的空间。
141.进一步地,本目的还可以通过一种包括多个如上文所述的智能罐的智能罐系统来实现。当智能罐系统的第一智能罐布置为与第二智能罐相邻近时,第一智能罐可通过所述至少一个连接器装置与第二智能罐互连。此外,当第一智能罐与第二智能罐互连时,第一智能罐的一个或多于一个通道中的至少一个与第二智能罐的相应通道流体连接。因此,可以轻松并且自动化地建立工艺生产线,例如生物制药工艺生产线。特别是,与传统工艺生产线相比,基于软管或管道的流体连接数量可以显著减少。
142.特别地,当智能罐系统的第一智能罐被布置成与第二智能罐直接相邻时,第一智能罐可以通过所述至少一个连接器装置与第二智能罐直接互连。替代地或附加地,可以使用基于软管的流体连接。
143.此外,第一智能罐的高度尺寸可以小于第二智能罐的高度尺寸,并且智能罐系统可以包括至少一个高度补偿装置,该高度补偿装置适于联接到第一智能罐,使得当高度补偿装置联接到第一智能罐时,第一智能罐的顶板元件安装在与第二智能罐的顶板元件基本相同的高度。
144.因此,智能罐系统的所有顶板元件可以布置在基本相同的高度。这允许将相应的转接板单元安装在顶板元件的顶部,其中所述转接板单元也被布置在基本相同的高度。因此,可以在基本相同的高度处访问和操作多个智能罐的端口、多个智能罐的过滤器和/或多个智能罐的阀门的致动装置。从而有利于智能罐系统的自动化致动和操作。进一步地,在转接板单元和顶板元件中间夹着属于洁净室一部分的屏障单元的情况下,洁净室可以具有基本平坦的上表面并且不需要复杂的几何形状。
145.更进一步地,至少一个转接板可以被配置为安装在不同智能罐的多个顶板元件上,从而强化所述智能罐的相互连接。
146.高度补偿装置可以包括用于容纳智能罐的平台和支架。支架的高度可以是可变的。因此,高度补偿装置可以用于不同种类的智能罐。例如,支架可以包括伸缩机构或折叠机构。高度可变的支架可以是可被致动的,例如通过电动或液压驱动,以提供自动的高度变化。
147.此外,支架可以具有预定的高度。此时,高度补偿装置适用于一种智能罐。高度补偿装置可以集成在智能罐上,或者可以作为系统的单独装置提供。
148.此外,智能罐和/或高度补偿装置可以包括至少一个轮子。所述至少一个轮子便于
在建立例如包括多个智能罐的智能罐系统时移动智能罐。轮子可以关联制动器。因此,可以防止智能罐意外移动。
149.此外,第一智能罐的容积可以小于第二智能罐的容积,并且第一智能罐可以适于安装在第二智能罐的顶部。第一和第二智能罐可以流体连接,其中流体连接(通道)可以由阀门控制。第一智能罐可用于向第二智能罐提供工作介质和/或生化介质。由于第一智能罐安装在第二智能罐的顶部,因此可以利用重力将流体从第一智能罐输送到第二智能罐。因此,可以避免使用泵。
150.此外,可以通过对这些智能罐中的至少一个智能罐加压,将介质从第一智能罐转移到第二智能罐。如果介质应从第一智能罐转移到第二智能罐,则可以将正压施加到第一智能罐和/或可以将负压施加到第二智能罐。因此,介质从第一智能罐被推向第二智能罐。如果在第一智能罐和第二智能罐之间提供过滤器(例如在互连通道中,和/或如果第一智能罐安装在第二智能罐的顶部时在第二智能罐的顶板元件中),可以通过控制第一和/或第二智能罐中的压力水平来对过滤进行控制。可以通过向智能罐提供(工作)介质(例如增压空气)来建立正压。可以通过从相应的智能罐中移除(工作)介质来建立负压。在增压空气用作工作介质的情况下,优选使用无菌增压空气。可在增压空气进入智能罐之前先引导其通过相应的无菌过滤器,以此来获得无菌增压空气。
151.进一步地,智能罐系统可以包括连接板单元。所述连接板单元可以包括至少一个通道,并且可适于将彼此不直接相邻的智能罐相互连接起来。使用连接板单元有助于使被间隔开的智能罐相互连接。这些间隔开的智能罐可以例如在它们中间夹有一个或更多个其它智能罐。进一步地,连接板单元可配置为多路复用或多路分解介质流。例如,连接板单元可以包含通道接头或通道歧管。因此,从第一智能罐接收的介质可以提供给多个其他智能罐(多路复用)。进一步地,不同的介质可以在连接板单元内混合,然后可以一起提供给单个智能罐(多路分解)。进一步地,连接板单元可以与所述顶板元件、所述至少一个侧壁元件和/或所述底板元件中的任一个一体形成。
152.此外,智能罐系统可以包括适配器。所述适配器可适于将第一智能罐和第二智能罐相互连接起来。可选地,适配器适于通过所述至少一个连接器装置相互连接第一智能罐和第二智能罐。
153.适配器可以包括至少一个通道和至少一个流体模块。当适配器相互连接第一智能罐和第二智能罐时,适配器的所述至少一个通道可以流体连接到第一智能罐的相应通道和第二智能罐的相应通道。
154.所述至少一个流体模块可用于过滤、混合、分离和/或激活介质流(生化介质和/或工作介质)。所述至少一个流体模块可以是以下中的至少一者:横流盒、横流中空纤维模块、中空纤维过滤器、树脂胶囊、过滤器胶囊和/或磁管。应当理解,所述适配器可以包括多个相同类型和/或不同类型的流体模块。
155.进一步地,所述至少一个流体模块可以是可更换的。因此,可以方便维护。特别地,所述至少一个流体模块可以由另一种类型的流体模块替换。因此,可以以较小的工作量调整适配器的功能。进一步地,所述至少一个流体模块可以由相同类型的流体模块替换。因此,例如,可以很容易地更换用过的过滤器。
156.进一步地,适配器可适于将彼此不直接相邻的智能罐相互连接起来。使用适配器
使相互连接被间隔开的智能罐更为容易。这些间隔开的智能罐可以例如在它们中间夹有一个或更多个其它智能罐。此外,适配器可被配置为多路复用或多路分解介质流,如连接板单元。
157.本目的还可以通过一种用于组装智能罐的方法来实现,其中所述方法包括以下步骤:提供顶板元件,提供至少一个侧壁元件,提供底板元件,以及组装所述顶板元件、所述至少一个侧壁元件和底板元件以形成用于接收至少一种生化介质的贮存器。
158.元件的组装顺序可能会有所不同。例如,在第一步中,可以组装侧壁元件以形成连续的侧壁。然后,可以组装底板元件。之后组装顶板元件以闭合容器。组装可以完全自动化进行。进一步地,组装优选在洁净室甚或无菌环境中进行。也可以组装智能罐的其他部件(如上文所述)。
附图说明
159.以下对示意性地示出本发明的实施例的附图进行说明。其中,
160.图1示意性地示出了一种智能罐组合件,其为分解状态;
161.图2示意性地示出了一个处于组装状态的智能罐;
162.图3a示意性地示出了一个包含连接器装置的智能罐;
163.图3b给出了该连接器装置的一个详细视图;
164.图3c给出了相邻智能罐的连接器装置的一个详细视图;
165.图3d给出了相互连接的智能罐的一个详细视图;
166.图4示意性地示出了一个具有组装连接装置的侧壁元件;
167.图5示意性地示出了一个包括通道的侧壁元件;
168.图6示意性地示出了一个通道连接装置;
169.图7示意性地示出了一个包括阀门的顶板元件;
170.图8示意性地示出了具有不同容积的智能罐;
171.图9a示意性地示出了一个智能罐系统;
172.图9b示意性地示出了另一个智能罐系统;
173.图10示意性地示出了一个用于组装智能罐的方法的流程图;
174.图11示意性地示出了一个智能罐;
175.图12示意性地示出了另一个智能罐;
176.图13示意性地示出了再一个智能罐;
177.图14示意性地示出了一个包括图13的智能罐的智能罐系统;
178.图15示意性地示出了再一个智能罐;
179.图16a示意性地示出了再一个智能罐的透视俯视图;
180.图16b示意性地示出了图16a的智能罐的透视仰视图;
181.图17示意性地示出了再一个智能罐;
182.图18示意性地示出了再一个智能罐;
183.图19示意性地示出了一个适配器;以及
184.图20示意性地示出了一个智能罐系统,其中另一个适配器连接到三个智能罐。
185.附图详细说明
186.具体地,图1示意性地示出了一套分解状态的智能罐组合件1'。智能罐组合件1'适于组装到智能罐1(如图2所示)。智能罐组合件1'包括顶板元件100、至少一个侧壁元件200、210、220和底板元件300。如图所示,图1的智能罐组合件1'包括三个侧壁元件200、210、220。
187.顶板元件100、侧壁元件200、210、220和底板元件300可以组装成用于接收至少一种生化介质和/或工作介质的贮存器500。
188.顶板元件100、侧壁元件200、210、220和底板元件300中的至少一个包括至少一个通道,所述通道用于引导至少一种生化介质和/或工作介质。通道可以与阀门相关联,所述阀门允许打开/关闭通道。阀门也可以是流量控制阀,其允许控制通过通道的流量。通道还可包括端口,例如入口端口和/或出口端口。
189.智能罐组合件1'可以包括至少一个密封构件1020,所述密封构件用于在元件(顶板元件100、侧壁元件200、210、220和底板元件300)之间提供密封连接。密封构件1020可以周向地布置在每个侧壁元件200、210、220、顶板元件100和/或底板元件300处。当这些元件被组装形成贮存器500时,密封构件1020可被压缩,以提供作用在组装连接装置70和对应组装连接装置72上的保持力。因此,可以提供自保持接合。
190.这些元件(顶板元件100、侧壁元件200、210、220和底板元件300)中的每一个元件均可适于配备传感器1010和/或传感器模块1000。传感器模块1000可以包括多个传感器,例如ph传感器、温度传感器、溶解氧传感器、生物质传感器、泡沫传感器、压力传感器、流量传感器、o2传感器、n2传感器、co2传感器以及光谱装置(例如拉曼、nir和/或uv光谱装置)中的至少一个。传感器模块可以连接到相应的顶板元件100、侧壁元件200、210、220和/或底板元件300。传感器模块1000可配备诸如可充电电池的电源,其允许自主地操作传感器模块1000。此外,传感器模块1000可以包括数据接口,特别是无线数据接口,用于将测量的传感器数据传送到相应的控制器或存储器。
191.图2示出了一个处于已组装状态的智能罐1。该智能罐可用于存储和/或输送生化介质。所示智能罐包括顶板元件100、三个侧壁元件200、210和底板元件300。顶板元件、侧壁元件和底板元件布置成形成用于接收至少一种生化介质的贮存器。
192.智能罐1还包括用于引导所述至少一种生化介质和/或工作介质的通道20、21、22、23。这些通道在顶板元件100、侧壁元件200、210和/或底板元件300中的至少一个内延伸。这些通道中的至少一个在顶板元件100以及所述至少一个侧壁元件和/或底板元件中的至少一个内延伸。
193.例如通道21在侧壁元件200和顶板元件100中延伸。可以提供在所述至少一个侧壁元件以及所述顶板元件和底板元件中的至少一个中延伸的其它通道。每个通道可以是以下通道类型中的至少一种:入口通道,用于将生化介质和/或工作介质引导至智能罐的贮存器。出口通道,用于从智能罐的贮存器中移除生化介质和/或工作介质。存留物通道,用于将存留物转移回智能罐或从智能罐中移出。旁路通道,用于引导生化介质和/或工作介质,其中旁路通道不连接到智能罐的贮存器。或者,旁路通道可适于与智能罐的贮存器通过例如阀门等流体分离。加热或冷却通道,用于引导经调温的加热介质或冷却介质。采样通道,用于从智能罐的贮存器中采集生化介质和/或工作介质的样本。特别地,智能罐可以包括不同通道类型和/或相同通道类型的多个通道。
194.在图2所示的智能罐中,通道20用作出口通道,特别是用于去除废物。通道22可以
是入口通道或出口通道。该通道22从智能罐的底面(即靠近底板元件处)进入贮存器。通道22'也可以是入口通道或出口通道。该通道22'在智能罐的顶面(即靠近顶板元件处)进入贮存器。通道21是旁路通道,其可引导生化介质和/或工作介质通过智能罐,而不进入智能罐的贮存器。通道28、28'和28”不连接到贮存器,它们可用作冷却和/或加热通道。
195.通道21、22和22'在通道接头25处交汇。该通道接头设置有至少一个(在所示实施例中为两个)阀门50'、50”。这些阀门50'、50”可通过致动装置52'、52”从智能罐的外部被致动。致动装置52'、52”以致动杆的形式提供。通道20与相应的阀门50相关联,可通过致动装置52从智能罐的外部致动该阀门。
196.进一步地,智能罐1包括端口30、32。这些端口与相应的通道关联。端口可以从包括以下端口类型的组中选择:流体入口端口、气体入口端口、流体出口端口、气体出口端口、细胞放流端口、介质供给端口、介质移除端口、元件互连端口和罐互连端口。
197.例如,端口32通过阀门52'、52”与通道21、22和22'关联。因此,该端口32可用作流体入口端口、气体入口端口、流体出口端口、气体出口端口、介质供给端口、介质移除端口或罐互连端口。用作出口通道的通道20与底板元件300底面上的出口端口(未示出)相关联。
198.特别地,智能罐的所有面(或至少一些面)可以提供相同的端口界面。即,这些端口布置在同一位置。因此,一个智能罐可以轻松地与另一个智能罐相互连接起来(参见例如图9)。进一步地,一个智能罐的所有侧壁元件可以具有相同的结构。因此,减少了建立智能罐所需的不同元件的数量。
199.图3a示意性地示出了一个包括连接器装置60、62的智能罐1。连接器装置60、62设置在智能罐1的顶板元件100处。或者,连接器装置可设在所述顶板元件100、所述至少一个侧壁元件200和/或所述底板元件300处。所述至少一个连接器装置60、62用于将智能罐1与另一智能罐2互连(参见图3c)。在另一配置中,连接器装置可以提供流体连接并且可以进一步适于在不使用软管的情况下将智能罐与另一个智能罐流体互连。特别地,连接器装置可以包括密封构件,其允许对互连的智能罐之间的连接处进行密封。该密封构件可以一体形成(例如使用2k注射成型)和/或可以进行组装。
200.图3a的智能罐包括闩锁连接器装置60(参见图3b),该闩锁连接器装置60被配置为与相互闩锁连接器装置64(参见图3d)进行闩锁。该相互闩锁连接器装置64适于与另一个智能罐2的闩锁连接器装置62闩锁。因此,智能罐1通过相互闩锁连接器装置64与所述另外的智能罐2直接互连。
201.如图3b所示,该连接器装置60、62可以是突出式连接器装置。可选地,该突出式连接器装置设置在凹槽中以对其进行保护,例如在运输过程中,使其免受损坏。
202.图4示意性地示出了一个侧壁元件200,其具有组装连接装置70和对应组装连接装置72。组装连接装置70以凸出物的形式提供,这些凸出物可以与设置在另一元件(例如另一侧壁元件、顶板元件和/或底板元件)上的对应的凹部接合。对应组装连接装置72以凹部的形式提供,可以与设置在另一元件(例如另一侧壁元件、顶板元件和/或底板元件)上的对应凸出物接合。组装连接装置70和对应组装连接装置72优选地沿组装连接面700、720均匀分布,所述组装连接面在智能罐组装后与另一元件的对应组装连接面接触。
203.进一步地,侧壁元件200可以包括至少一个密封构件(未示出),用于在侧壁元件和另一元件(例如顶板元件100、另一侧壁元件210、220和/或底板元件300)之间提供密封连
接。密封构件可以周向地布置在侧壁元件处。当这些元件组装后形成贮存器时,密封构件可被压紧,以提供保持力,该保持力作用在组装连接装置70和/或对应组装连接装置72上。因此,可以提供自保持接合。
204.如图3a所示,智能罐1可包括组装加强装置76,用于强化智能罐的所述顶板元件100、所述至少一个侧壁元件200、210、220和/或所述底板元件300的组装。组装加强装置76可包括螺纹装置(未示出),例如螺纹杆,条状件76和/或带状件(未示出)。组装加强装置76提高了智能罐贮存器的气密性。因此,可以防止泄漏。
205.进一步地,侧壁元件200可包括容槽1030,用于容纳传感器模块1000或至少一个传感器1010。特别地,所述容槽1030、传感器模块1000和/或所述至少一个传感器1010可包括密封构件,其可密封侧壁元件200和传感器/传感器模块之间的连接。该密封构件可一体形成(例如使用2k注射成型)和/或可以为组装式。
206.图5示意性地示出了一个包括通道20、22、24的侧壁元件200。这些通道在通道接头处汇合。该通道接头可配置有用于控制流体流量的阀门50。通道20与设置在侧壁元件内表面上的端口30相关联。通道22与设置在侧壁元件外表面上的端口32相关联。通道24与设置在组装连接面720上的端口34相关联。该端口34用作元件互连端口(也请参见图6)。通道20、22、24形成侧壁元件的内腔,该内腔在侧壁元件内延伸并且适于引导生化介质和/或工作介质流。特别地,通道20、22、24与侧壁元件一体形成。
207.图5中的侧壁元件200包括第一侧壁部分200a和第二侧壁部分200b。第一侧壁部分200a与第二侧壁部分200b合围成角度α。此图中角度α约为90
°
。因此,组装后,当从顶板元件一侧看时,贮存器具有大致矩形的横截面。也可以为其它角度,例如大约120
°
或大约135
°
。因此,当从顶板元件一侧看时,组装后的贮存器将具有大致六边形或八边形的横截面。如图所示,第一侧壁部分200a比第二侧壁部分200b在横向上延伸得更远。因此,可以提高贮存器的稳定性。进一步地,由第一侧壁部分200a和第二侧壁部分200b形成的内边缘被配置为圆边缘。
208.图6示意性地示出了一个底板元件300和一个组装的侧壁元件200。侧壁元件200包含第一通道部分20b,底板元件包含第二通道部分20a。通道部分20a、20b与相应的含有通道连接装置的元件互连端口关联。通道连接装置82与第一通道部分20b相关联。对应通道连接装置80与第二通道部分20a相关联。
209.通道连接装置82和对应通道连接装置80被配置为相互接合,从而在第一通道部分20b和第二通道部分20a之间形成流体密封通道连接。两个通道部分形成通道20。
210.对应通道连接装置80包括至少部分地围绕着相关联的第二通道部分20a的端部的突出围套。该围套围绕相关联的通道部分20a的通道端同心地布置。通道连接装置82包括至少部分地围绕着相关联的通道部分20b的端部的凹部。该凹部围绕相关联的第二通道部分20b的通道端同心地布置。通道连接装置82和对应通道连接装置80可在接合后提供强制锁定。特别地,通道连接装置82和对应通道连接装置80可包括快速连接器装置。在图6所示的实施例中,侧壁元件包括通道连接装置82。底板元件包括对应通道连接装置80。这允许在组装智能罐时将这些元件联接起形成智能罐的贮存器,从而流体连接这些元件的相应通道部分20a、20b以形成连接的通道20。因此,可以引导介质通过在智能罐的至少两个元件中形成的通道20。
211.通道连接装置82和/或对应通道连接装置80可包括密封构件(未示出)。所述密封构件可以是径向和/或轴向密封构件。例如,该密封构件可以设置在通道连接装置/对应通道连接装置的围套上和/或凹部内。
212.各元件(顶板元件、侧壁元件和/或底板元件)可以包括多个通道连接装置和/或对应通道连接装置以提供允许轻易组装智能罐的通道连接界面。一个通道连接界面可以被配置为允许组装不同的元件。例如,可以使用同一个通道连接界面将一个侧壁元件与一个顶板元件组装在一起,或将其与另一个侧壁元件组装在一起。
213.通道连接装置和相应的通道部分可以布置成构建一个适于引导介质多次通过智能罐的元件(例如侧壁元件)的通道。该通道可用作加热或冷却通道,被配置为为相应元件提供均匀调温的表面。
214.图7示意性地示出了一个顶板元件100,其包含用于打开/关闭通道20的阀门50。阀门50是机械阀,其被配置为可通过致动装置52从智能罐的外部被致动。致动装置52以致动杆的形式提供,可通过例如操作操纵器从智能罐的外部致动该致动杆。为了打开/关闭通道,致动装置52可以旋转或轴向移动,这取决于相关阀门的类型。致动装置可支撑在能够安装在顶板元件顶部的转接板单元600中。转接板单元可以至少部分地覆盖过滤器40和/或端口30。如此,可经由过滤器40将工作介质和/或生化介质引导至智能罐。
215.通常,智能罐的所有通道和/或贮存器可配置为自排空。即,已经进入通道和/或贮存器的介质可以通过重力流出相应的通道和/或贮存器。
216.图8示意性地示出了具有不同容积的智能罐1、2、3。为了提供不同的容积,可提供不同种类的侧壁元件。因此,可以使用相同的顶板元件和底板元件来提供不同的容积。
217.进一步地,可以通过堆叠多个侧壁元件202、202’,203、203’、203”来提供不同的容积。如图8所示,智能罐1包括侧壁元件200,这些侧壁元件全部布置在智能罐1的同一水平面上。该智能罐具有以下元件堆叠:底板元件300/侧壁元件200/顶板元件100。
218.智能罐2与智能罐3包括多个侧壁元件202、202',203、203'、203”,其中各组侧壁元件设置在智能罐的不同水平面上。智能罐2具有以下元件堆叠:底板元件302/侧壁元件202'/侧壁元件202/顶板元件102;智能罐3具有以下元件堆叠:底板元件303/侧壁元件203”/侧壁元件203'/侧壁元件203/顶板元件103。
219.如上文所述,在各自侧壁元件中延伸的通道部分与相邻元件(侧壁元件、底板元件或顶板元件)中的对应通道部分相互连接。同样,设置在侧壁元件中的用于致动阀门和/或用于驱动搅拌装置等的致动装置可以联接到相邻元件的对应致动装置。因此,可从智能罐的顶部致动配置在侧壁元件202'或203”中的阀门等。
220.如图所示,第一智能罐1的高度尺寸小于第二智能罐2和第三智能罐3的高度尺寸。为了将顶板元件100、102和103设置在大致相同的高度上,可提供高度补偿装置1100、1102。高度补偿装置可包括例如用于调节该高度补偿装置高度的伸缩机构或折叠机构。所述高度补偿装置1100、1102适于联接到智能罐1、2,并且可使第一智能罐1的顶板元件100、第二智能罐2的顶板元件102安装在与第三智能罐3的顶板元件103基本相同的高度。因此,有利于智能罐的相互连接。
221.图9a示意性地示出了一个包括多个智能罐1、2、3的智能罐系统。这些智能罐彼此直接相互连接。第一智能罐1的一个或更多个通道21a中的至少一个与第二智能罐2的相应
通道21b流体连接,而该第二智能罐2的相应通道21b可连接到第三智能罐的相应通道21c。取决于阀门50a、50b和/或50c的位置,介质可以是例如从第一智能罐转移到第二智能罐或第三智能罐。当将介质向第三智能罐输送时,介质可被引导通过第二智能罐的贮存器,或者介质可以绕过第二智能罐的贮存器。
222.图9b示意性地示出了另一个智能罐系统。该智能罐系统包括两个智能罐,一个较大的智能罐1和一个较小的智能罐4。较小的智能罐4设置在较大的智能罐1的上面。通过使用操作操纵器(未示出),可以将较小的智能罐4设置在较大的智能罐1的顶部。操作操纵器可以包括夹持装置,该夹持装置适于夹持所述较小的智能罐并将其放置在较大的智能罐1的顶部。两个智能罐可以通过通道或端口(未示出)流体连接。通道或端口可以包括无菌过滤器,可将介质从较小的智能罐转移到较大的智能罐而不污染较大的智能罐。流体连接可以由阀门控制,该阀门优选地可由至少一个操作操纵器进行操作。较小的智能罐可用于向较大的智能罐提供工作介质和/或生化介质。由于较小的智能罐4安装在较大的智能罐1的顶部,因此可以利用重力将介质从较小的智能罐转移到较大的智能罐。或者,可通过向较小的智能罐提供正压和/或通过向较大的智能罐提供负压来进行介质转移。进一步地,较小的智能罐可以设置在洁净室袋的外面,其中较大的智能罐可以设置在洁净室袋的内部。
223.图10示意性地示出了一种用于组装智能罐的方法2000的流程图。该方法包括以下步骤:提供2100顶板元件;提供2200至少一个侧壁元件;提供2300底板元件,以及组装2400所述顶板元件、至少一个侧壁元件和底板元件以形成用于接收至少一种生化介质的贮存器。
224.图11示意性地示出了一个智能罐。该智能罐可用于输送和储存生化介质。该智能罐包括搅拌装置90。图11所示的智能罐对应于图2描述的智能罐,其中去除了两个侧壁元件。从而可以查看智能罐贮存器500的内部。贮存器的内表面510可以覆有涂层,例如玻璃涂层。
225.搅拌装置90包括至少一个搅拌构件91,其中该搅拌构件包括多个搅拌桨叶。此外,该搅拌装置包括致动杆92。所述致动杆92被支撑并密封在智能罐的顶板元件100中。该致动杆可与设置在智能罐外部的驱动机构(未示出)接合,例如电驱动机构。该驱动机构可以是操作操纵器(未示出)的一部分,所述操作操纵器允许对智能罐和/或智能罐系统进行自动控制。
226.此外,在侧壁元件200的下部分,示出了分别与通道20、22(参见图2)相连的两个出口端口36、38。端口36、38也可以用作入口端口。
227.图12示意性地示出了另一个智能罐。所述智能罐可以用作生物反应器,例如用于生长细胞和/或培养细胞。该智能罐包括过滤器45,其设置在贮存器500中。过滤器将贮存器500分成两部分,过滤器下方的渗透物侧和过滤器上方的存留物侧。
228.过滤器45可以是由至少一个刚性支撑结构(例如支撑格栅或网格)支撑的膜过滤器。膜可以是塑料膜,优选具有均匀的孔(即不是漏斗形的)。因此,在培养细胞时,细胞不会穿透膜而是留在表面上。膜可以包括以下材料中的至少一种:pc、pet、pe s、pvdf、ca、rc等。膜的孔径可在约0.8μm至2μm的范围内,优选在约0.8μm至1.2μm的范围内。这种孔径可保留细胞。可在过滤器的渗透物侧收集细胞溶液的溶剂并将其转移回贮存器。因此,它可以重复使用。
229.此外,孔径可在约0.1μm至0.8μm的范围内。这种孔径大小允许保留支原体和/或病毒。
230.此外,孔径可在约100μm至300μm的范围内。这种孔径大小允许保留微载体。可以根据应用使用不同的孔径。此外,孔径可以小于0.1μm。
231.为了将存留物(例如细胞)移出智能罐,在侧壁元件200中设置出口通道27,其与存留物侧流体连通。所述出口通道可以与细胞放流端口关联。通过细胞放流端口,细胞可以转移到另一个智能罐,例如,生物反应器智能罐,和/或细胞可以废弃不用。
232.进一步地,为了将渗透物/滤液移出智能罐,在侧壁元件200中配置出口通道26,其与渗透物侧/滤液侧流体连通。出口通道26可通过阀门56通向出口端口(未示出)。提供另一通道29,其在通道接头处与出口通道26和出口通道27交汇。阀门57与所述通道接头相关联。根据阀门56、57的位置,渗透物和/或存留物可被引导至出口端口,或引导至通道29,以例如将其转移到另一个智能罐。同样,滤液和/或被保留的介质可被引导至出口端口,或引导至通道29,以例如将其转移到另一个智能罐。进一步地,通道29'可用于将工作介质,例如增压空气,直接引导至渗透物侧/滤液侧。因此,可冲洗过滤器,且存留物可被转移回贮存器(存留物侧,上游侧)和/或渗透物可从过滤器的渗透物侧被推回到贮存器和/或另一个智能罐中。相应地,可以将滤液从过滤器的滤液侧推回到贮存器和/或另一个智能罐。
233.图12的智能罐还包括搅拌装置90,其具有两个搅拌构件91a、91b。如图11中所述,搅拌装置90包括致动杆92,其中可通过致动杆92致动搅拌装置90。特别地,可以以脉冲模式操作搅拌装置90。由此产生可从存留物侧清理过滤器45的波。此外,为了控制过滤,可向存留物侧提供增压空气,例如,通过气体入口端口35'提供。气体入口端口可被过滤器覆盖,例如无菌过滤器,以向智能罐提供无菌增压空气。端口35可用于向智能罐的贮存器提供其它的生化介质和/或工作介质。每个端口均可关联相应的过滤器。
234.进一步地,生化介质(气态和/或流体)可通过分布器1300供应到智能罐的贮存器。分布器可以作为环形分布器提供。
235.图13示意性地示出了再一个智能罐,包括过滤器筒1040a、1040b、1040c。该智能罐可用于无菌过滤。第一过滤器筒1040a可包括预过滤器,其后的过滤器筒1040b、1040c可各自包括无菌过滤器。过滤器筒是侧壁元件,每个过滤器筒与顶板元件100和底板元件300形成各自的贮存器。过滤器筒1040a、1040b、1040c可通过通道网络1200连接,该通道网络包括多个通道20和阀门50。这些通道和阀门布置成使得介质可以串行或并行地输送到过滤器筒1040a、1040b、1040c。特别地,通过选择通道网络1200的阀门的相应位置,可以根据需要引导介质流通过过滤器筒。例如,介质可以在连续通过所有三个过滤器筒1040a、1040b、1040c之后被送回过滤器筒1400a。进一步地,通道网络1200和对应的阀门允许提供对每个过滤器筒的完整性测试。在过滤器串联排列的情况下,这些过滤器的孔径可以递减。如此,粗过滤器之后是较为精细的过滤器。
236.图14示意性地示出了一个其中包含图13所述的智能罐的智能罐系统。该智能罐系统可用于制备缓冲溶液和/或介质。在第一智能罐4中,可以提供介质,例如注射用水。经由关联了相应阀门(未示出)的至少一个入口端口430,可以以受控方式将缓冲介质提供给所述第一智能罐4。优选地,含有所述缓冲介质的至少一个胶囊(未示出)直接安装在第一智能罐的顶板元件的顶部。缓冲介质可以以液体或固体形式(例如粉末、晶体、颗粒等)提供。为
了将固体介质输送到智能罐4,可以提供振动装置(例如在操作操纵器处),该震动装置允许控制提供给智能罐的固体介质的剂量。
237.介质和缓冲介质可以在第一智能罐4中混合,随后被引导到第二智能罐3,该第二智能罐用于进一步混合。介质和缓冲介质可以从第二智能罐3转移到第三智能罐5。第三智能罐5可以是图13描述的智能罐。过滤后的介质然后可以被引导至第四智能罐6,其可以是一个生物反应器。介质的转移可以通过软管装置560实现。这种配置允许当先前制备的缓冲溶液和/或介质在第二智能罐中进行混合时,在第一智能罐中制备另外的缓冲溶液和/或介质。
238.图15示意性地示出了再一个智能罐,其包含色谱筒1500a、1500b、1500c。该智能罐用于色谱分析。色谱筒1500a、1500b、1500c是侧壁元件,并且色谱筒1500a、1500b、1500c中的每一个与顶板元件100和底板元件300形成各自的贮存器。色谱筒1500a、1500b、1500c通过通道网络1250连接,该通道网络包括多个通道20和阀门50、50'、50”。这些通道和阀门布置成使得介质可以被串行或并行传输到色谱筒1500a、1500b、1500c。特别地,可以对阀门进行控制,使得第一筒1500a和第二筒1500b串联布置。因此,从第一筒1500a排出的介质被引导到第二筒1500b,而不会有任何介质溢出。在加载了第一筒和第二筒1500a、1500b后,可对第三筒1500c进行洗脱、洗涤和清洁。在第一筒1500a被填充之后,可通过相应地打开/关闭阀门来串联连接第二筒和第三筒1500b、1500c,并且可对第一筒1500a进行洗脱和清洁。该操作可重复,从而可以进行连续色谱。因此,色谱可以连续进行。
239.一个智能罐可以使用多个色谱筒,例如至少3个色谱筒,优选至少7个色谱筒,或者更优选至少9个色谱筒。
240.为了将不同的溶液加载到色谱筒中,即进行洗涤、清洁、洗脱,可提供料库,该料库携带有不同的储液器,这些储液器分别装有上述所有溶液。每个储液器可以具有各自的出口端口,出口端口被布置成能够连接到与色谱筒关联的入口端口。入口端口和/或出口端口可以相对于彼此布置,使得可以通过旋转料库将料库中的储液器连接到任一色谱筒。
241.替代携带所述溶液储液器的料库,可以提供相应的溶液供应管线。每个溶液供应管线可以具有相应的出口端口,该出口端口被布置成能够连接到与色谱筒关联的入口端口。溶液供应管线,特别是相应的出口端口可以布置在第一主体上,入口端口可以布置在第二主体上。第一主体和第二主体可以相对于彼此旋转,优选地通过使用操作操纵器旋转。特别地,第一主体和第二主体可以相对于彼此可旋转,使得每个溶液供应管线可以连接到任一色谱筒。每个溶液供应管线可以联接到相应的溶液储罐。优选地,第二主体相对于智能罐固定,并且第一主体设置为可相对于第二主体旋转,或反之亦然。
242.更进一步地,可以提供布置在第一主体和第二主体之间的可旋转中间体。该中间体可以包括中间通道,该中间通道适于将任何一个出口端口与任何一个入口端口流体连接。旋转该中间体可使每个溶液供应管线连接到任一色谱筒。
243.可替代地,可以提供旋转接合中间单元,该旋转接合中间单元包括将色谱筒的入口端口与储液器的相应出口连接的通道。通过旋转所述旋转接合中间单元的阀部分,可以同时改变多个入口端口与多个出口端口的连接,从而可以通过旋转所述阀部分将料库的这些储液器连接到任一色谱筒。
244.图16a示意性地示出了再一智能罐的透视俯视图,图16b示出了该智能罐的透视仰
视图。该智能罐包括多个过滤器筒,例如中空纤维过滤器装置(未示出)。特别地,该智能罐包括通道网络1620,该通道网络包含多个通道和阀门1650、1653。这些阀门可以设置在顶板元件100和/或底板元件300中。可以从智能罐的外部顶板元件侧操作阀门1650。为了操作设置在底板元件300中的多个阀门1653,设置了多个致动杆1670。每个致动杆1670均与相应的阀门1653相关联。因此,可以从智能罐的外部顶板元件侧操作这些阀门1653。这些通道和阀门布置成使介质可以串行或并行传输到过滤器筒。特别地,通过选择通道网络1620的阀门的相应位置,可以根据需要引导介质流过过滤器筒。此外,所述通道网络和对应的阀门允许对每一个过滤器筒进行完整性测试。
245.特别地,通道网络包括渗透物通道1621、1624、1626,其适于将介质从过滤器筒的渗透物侧(即从智能罐的底部)引导到废物通道1623、可将渗透物转移到例如另一个智能罐的输出端口1635或再循环通道1622,该再循环通道可将渗透物通过例如输入通道1625、1627返回到至少一个过滤器筒。进一步地,可以再循环存留物。介质是被如何引导的取决于阀门1650、1653的位置。此外,要润湿过滤器筒中的过滤器,例如在完整性测试之前,可以提供润湿介质输入端口1634。此外,为了将诸如增压空气等工作介质施加到过滤器筒的渗透物侧,可以提供工作介质输入端口1630。该工作介质输入端口1630可被空气过滤器1640覆盖,优选地为无菌空气过滤器,其允许向过滤筒的渗透物侧提供无菌增压空气。换言之,在所示的智能罐中,增压空气可以被引导至底板元件的渗透物通道。
246.图17以剖视图形式示意性地示出了另一个智能罐。其可以是图16a和16b所示的智能罐。该智能罐包括过滤器筒1700a、1700b、1700c,例如中空纤维过滤器装置。过滤器筒是侧壁元件,每个过滤器筒与顶板元件100和底板元件300形成各自的贮存器500a、500b、500c。每个过滤器筒1700a、1700b、1700c包括一个过滤器1740a、1740b、1740c,过滤器将各自的贮存器划分成滤液侧和渗透物侧。
247.过滤器筒1700a、1700b、1700c经由通道网络1270相连接,该通道网络包括多个通道20、21和阀门50a、50b、50c。这些通道和阀门被布置成使得介质可以串行或并行地输送到过滤器筒1700a、1700b、1700c。特别地,通过选择通道网络1270各阀门的相应位置,可根据需要引导介质流过过滤器筒1700a、1700b、1700c。此外,通道网络和相对应的阀门允许进行针对每个过滤器筒的完整性测试。
248.图18示意性地示出了再一个智能罐,该智能罐包含多个横流盒1800a至1800i。横流盒1800a至1800i为堆叠设置并用作侧壁元件。与顶板元件100和底板元件300一起形成贮存器。此外,顶板元件100和底板元件300通过压杆1870连接,这些压杆可将顶板元件100和底板元件300以及夹在中间的横流盒1800a至1800i挤压在一起以使贮存器更为紧密。压杆1870可以是螺纹杆。
249.智能罐包括通道网络1280,该通道网络包括多个输入通道1281、存留物通道1282和渗透物通道1283。另外,可以提供废物通道1284。更进一步地,提供阀门50。可对阀门进行控制,从而可以从智能罐中去除渗透物和/或存留物。此外,通过控制阀门和智能罐内的压力,可以进行完整性测试,或者可以通过例如提供缓冲溶液冲洗横流盒。
250.上述智能罐元件、智能罐和智能罐系统的单独一个方面能够被组合以形成具有组合功能的其它智能罐元件、智能罐和智能罐系统。
251.图19示意性地示出了一个适配器3000,其可以相互连接至少两个智能罐(如图20
所示)。适配器3000包括至少一个通道3001,所示至少一个通道引导生化介质和/或工作介质中的至少一种。所述至少一个通道3001可以进一步根据上文智能罐部分所述进行配置(也参见下文的实施例3)。
252.进一步地,所示适配器3000包括流体模块3030。在如图19所示的实施例中,流体模块3030是中空纤维过滤器。在其它实施例中,适配器3000可包括至少一个(即也可包括多个)流体模块3030。所述至少一个流体模块3030可以是以下中的至少一种:横流盒、横流中空纤维模块、中空纤维过滤器、树脂胶囊、过滤器胶囊和/或磁管。应当理解,适配器可包括多个相同类型和/或不同类型的流体模块。此外,应当理解,所述至少一个通道3001可至少部分地布置在所述至少一个流体模块3030中,特别是在流体模块的胶囊中。
253.进一步地,所述至少一个流体模块3030可以是可更换的。因此,可以方便维护。特别地,所述至少一个流体模块3030可以由另一种类型的流体模块3030替换。因此,可以花费较少的工作使适配器3000的功能得到调整。进一步地,所述至少一个流体模块可以由相同类型的流体模块替换。因此,可以很容易地更换例如一个用过的过滤器。
254.此外,如图19所示,适配器3000包括端口3002、过滤器3003、阀门3004和传感器3005。在其它的实施例中,适配器可以包括以下至少一项(即也可包括多项):端口3002、过滤器3003、阀门3004、传感器3005和/或任何其他类型的工作装置。所述工作装置(端口3002、过滤器3003、阀门3004和传感器3005)可以进一步配置为如上述智能罐部分所述。此外,所述至少一个端口3002可适于连接到至少一个智能罐和/或另一适配器的至少一个对应端口。进一步地,适配器可适于允许适配器相对于水平基面水平和/或垂直布置。特别地,所示至少一个端口3002可适于允许适配器相对于水平基面垂直布置。特别地,至少两个端口可被配置为允许第一智能罐的顶板元件通过适配器连接到第二智能罐的底板元件。
255.图19所示的适配器3000包括三个适配器单元,第一侧适配器单元3010a、第二侧适配器单元3010b和中间适配器单元3020。中间适配器单元3020布置在第一侧适配器单元和第二侧适配器单元3010a、3010b之间。所述适配器单元可以通过卡扣连接方式连接。因此,这些适配器单元可以是独立的适配器单元并且可以相互连接以形成所述适配器。进一步地,形成适配器的适配器单元,其中至少有两个(或所有适配器单元)可以一体地形成。在其它的实施例中,侧适配器单元的数量和/或中间适配器单元的数量可以不同。例如,适配器的长度和/或流体模块的数量可以通过选择侧适配器单元的数量和/或中间适配器单元的数量来调节。
256.适配器3000可具有伸缩功能和/或可以以不同的尺寸提供。优选地,伸缩功能由中间适配器单元3020提供。这可有利于调整侧适配器单元3010之间的距离。因此,适配器可以适用于具有不同长度的流体模块3030。因此,可以增加适配器3000的灵活性。
257.图20示意性地示出了一个连接到三个智能罐1、2、3的适配器3000。适配器3000包括两个流体模块3020a、3020b。在图20所示的实施例中,两个流体模块3020a、3020b是过滤器,每个都包含一个胶囊。智能罐1、2、3与流体模块3020a、3020b的连接通过适配器3000实现,特别是通过第一侧适配器单元、第二侧适配器单元和/或中间适配器单元中的至少一个。
258.在图20中,该适配器连接到智能罐1、2、3的顶板元件100a、100b、100c。在其它实施例中,适配器3000可附接到相应智能罐的所述顶板元件、至少一个侧壁元件和/或底板元件
上。
259.此外,所述至少一个适配器可以允许进行完整性测试,如以上智能罐部分所述。此外,适配器与所述至少一个智能罐的组装、操作、流体连接和/或拆卸可以手动进行和/或借助相应的操作操纵器进行。应当理解,所述至少一个智能罐与至少一个其它智能罐的组装、操作、流体连接和/或拆卸可以手动进行和/或借助相应的操作操纵器来执行。
260.其它实施例
261.实施例1:一种用于生物制药工艺生产线的智能罐1,该智能罐包括:
262.顶板元件100、至少一个侧壁元件200、210、220以及底板元件300,其中
263.所述顶板元件、所述至少一个侧壁元件和所述底板元件布置成形成至少一个贮存器500,该贮存器用于接收至少一种生化介质;
264.智能罐1进一步包括:
265.至少一个通道20、21、22、23,用于引导所述至少一种生化介质和/或工作介质,其中所述至少一个通道在所述顶板元件、所述至少一个侧壁元件和/或所述底板元件中的至少一个内延伸。
266.实施例2:如实施例1所述的智能罐1,其中所述至少一个通道20、21、22、23在所述至少一个侧壁元件200、210、220以及所述顶板元件100和所述底板元件300中的至少一个内延伸。
267.实施例3:如前述任一实施例所述的智能罐1,其中所述至少一个通道20、21、22、23选自包括以下通道类型的组:
268.入口通道,用于将生化介质和/或工作介质引导至智能罐的贮存器,其中所述入口通道可以包括分布器;
269.出口通道,用于从智能罐的贮存器中移除生化介质和/或工作介质;
270.存留物通道;
271.旁路通道,用于引导生化介质和/或工作介质,其中所述旁路通道不连接到智能罐的贮存器,或者其中所述旁路通道适于与智能罐的贮存器流体分离或流体连接;
272.加热或冷却通道,用于引导经调温的加热介质或冷却介质;
273.采样通道,用于从智能罐的贮存器中采集生化介质和/或工作介质的样本,
274.再循环通道,用于再循环智能罐中的介质,
275.润湿通道和/或冲洗流体通道,用于润湿或冲洗智能罐的部件,特别是至少一个过滤器,
276.产品通道,用于从智能罐的贮存器中移除产品;
277.进给通道,用于向智能罐的贮存器提供介质;
278.渗透物或滤液通道,用于从智能罐的贮存器中移除/再循环渗透物/滤液;
279.废物通道,用于从智能罐的贮存器中移除废物;
280.细胞放流通道,用于收获细胞;
281.细胞通道,用于供给、移除和/或转移细胞;
282.压力通道,用于对智能罐的至少一部分进行加压;
283.洗涤通道、清洁通道和/或洗脱通道,用于将不同的溶液加载到智能罐,尤其是加载到色谱筒,
284.且其中所述智能罐可以包括不同通道类型和/或相同通道类型的多个通道。
285.实施列4:如前述任一实施例所述的智能罐1,进一步包括至少一个端口30、32,其中所述至少一个端口与相应的通道20相关联,其中所述端口选自包括以下端口类型的组:
286.流体入口端口;
287.气体入口端口;
288.流体出口端口;
289.气体出口端口;
290.细胞放流端口,
291.介质供给端口,
292.介质移除端口,
293.元件互连端口,以及
294.罐互连端口。
295.实施例5:如前述任一实施例所述的智能罐1,其中智能罐包括至少一个过滤器40,其中所述至少一个端口30可以被所述至少一个过滤器40覆盖,其中所述过滤器可以选自包括以下过滤器类型的组:
296.预过滤器;
297.无菌过滤器;
298.细菌过滤器;
299.病毒过滤器;
300.支原体过滤器;
301.超滤过滤器;
302.渗滤过滤器;
303.细胞过滤器;
304.细胞收获过滤器;
305.流体过滤器;
306.空气过滤器;以及
307.气体过滤器,其中
308.覆盖所述至少一个端口的所述过滤器可被加热和/或冷却。
309.实施例6:如前述任一实施例所述的智能罐1,进一步包括至少一个阀门50,所述至少一个阀门与所述至少一个通道20相关联,其中所述阀门可以是流量控制阀、截止阀、泄压阀或止回阀,且其中该阀门可以是可通过致动装置52从智能罐的外部被致动的机械阀。
310.实施例7:如前述任一实施例所述的智能罐1,进一步包括转接板单元600,其中所述转接板单元600安装在顶板元件100的上面,其中所述转接板单元600被配置为至少部分地覆盖过滤器40和/或端口30,和/或其中所述转接板单元600被配置成支撑阀门50的致动装置52。
311.实施例8:如前述任一实施例所述的智能罐1,进一步包括至少一个连接器装置60、62,所述连接器装置用于将智能罐1与另一智能罐2相互连接,其中所述连接器装置60、62可以提供流体连接并且可以进一步适于在不使用软管的情况下将智能罐与另一个智能罐流体互连。
312.实施例9:如上一实施例所述的智能罐1,其中连接器装置60、62是闩锁连接器装置,其中所述智能罐包括用于将智能罐与另一智能罐直接互连的第一闩锁连接器装置,所述另一智能罐包括对应闩锁连接器装置,和/或其中
313.所述智能罐包括第二闩锁连接器装置,所述第二闩锁连接器装置被配置为与相互闩锁连接器装置64闩锁,所述相互闩锁连接器装置64适于与另一智能罐2的第二闩锁连接器装置62闩锁,使得智能罐1可以通过相互闩锁连接器装置64直接与所述另一智能罐2相互连接。
314.实施例10:如前述任一实施例所述的智能罐1,其中所述顶板元件100,所述至少一个侧壁元件200、210、220和/或所述底板元件300由塑料材料制成,尤其通过注塑或热成型工艺加工而成,其中所述顶板元件、侧壁元件和/或底板元件可以由不同的子元件组装而成。
315.实施例11:如前述任一实施例所述的智能罐1,其中贮存器500的内表面510和/或至少一个通道20被涂覆涂层,特别是涂覆有玻璃基涂层。
316.实施例12:如前述任一实施例所述的智能罐1,其中智能罐是可灭菌的,可在其组装之前、组装期间或组装之后通过高压灭菌、eto气体和/或伽马辐射对其进行灭菌。
317.实施例13:如前述任一实施例所述的智能罐1,其中顶板元件100、至少一个侧壁元件200、210、220和/或底板元件300包括至少一个组装连接装置70和/或至少一个对应组装连接装置72,其中
318.组装连接装置70和对应组装连接装置72被配置为彼此接合,以稳固至少两个相邻元件的组装,所述至少两个相邻元件选自顶板元件100、一个或多于一个侧壁元件200、210、220和底板元件300,其中组装连接装置70和对应组装连接装置72的接合可以是自保持接合。
319.实施例14:如前述任一实施例所述的智能罐1,其中该智能罐包括多个侧壁元件200、210、220,其中
320.顶板元件100、侧壁元件200、210、220和底板元件300布置为形成贮存器500,
321.其中侧壁元件200、210、220中的至少一个,尤其是多个侧壁元件200、210、220中的每一个包括第一侧壁部分200a和第二侧壁部分200b,其中第一侧壁部分200a和第二侧壁部分200b围成角度a,其中角度a为约90
°
或约120
°
或约135
°
,以使得当从顶板元件一侧看时,贮存器500具有大致矩形、六边形或八边形的横截面,其中
322.第一侧壁部分200a可以比第二侧壁部分200b横向延伸得更远,且其中
323.由第一侧壁部分和第二侧壁部分形成的内边缘可以是圆边缘。
324.实施例15:如前述任一实施例所述的智能罐1,其中
325.所述至少一个侧壁元件200、210、220,尤其是多个侧壁元件200、210、220中的每一个,当从顶板一侧看去是弧形的侧壁元件,因此当从顶板元件一侧看时,贮存器500具有基本圆形或椭圆形的横截面。
326.实施例16:如前述任一实施例所述的智能罐1,其中
327.所述顶板元件100、所述至少一个侧壁元件200、210、220和/或所述底板元件300中的任一个包括至少一个第一通道部分20a和至少一个通道连接装置80,该至少一个通道连接装置与相应的第一通道部分20a相关联,且其中,
328.所述顶板元件100、所述至少一个侧壁元件200、210、220、另一侧壁元件200、210、220和/或底板元件300中不同的一个包括至少一个第二通道部分20b和与相应的第二通道部分20b相关联的至少一个对应通道连接装置82,其中
329.通道连接装置80和对应通道连接装置82被配置为相互接合,从而在第一通道部分20a和第二通道部分20b之间形成流体密封通道连接,从而形成所述至少一个通道20。
330.实施例17:如前述任一实施例所述的智能罐1,其中所述智能罐进一步包括以下中的至少一项:
331.泵送装置,其中所述泵送装置可以通过柔性膜与所述贮存器和/或所述至少一个通道隔开,以防止所述至少一种生化介质与泵送装置直接接触;
332.搅拌装置90,其中可以从智能罐的外部驱动该搅拌装置;
333.混合装置,例如流体偏转板,所述混合装置可以与侧壁元件中的任一个、顶板元件和/或底板元件一体地形成;
334.细胞收获装置;
335.至少一个色谱筒1500a、1500b、1500c;
336.横流盒;
337.过滤器筒1400a、1400b、1400c;
338.树脂装置,
339.中空纤维装置1700a、1700b、1700c;
340.破裂片和/或
341.袋子,其中所述袋子可以衬在贮存器的内壁上。
342.实施例18:如前述任一实施例所述的智能罐1,其中所述智能罐可连接到至少一个传感器1010或包括多个传感器1010的传感器模块1000,其中所述至少一个传感器和传感器模块的传感器选自:
343.ph传感器,
344.温度感应器,
345.溶解氧传感器,
346.生物质传感器,
347.泡沫传感器,
348.压力传感器,
349.流量传感器,
350.o2传感器,
351.n2传感器,
352.co2传感器,以及
353.光谱装置,例如拉曼、nir和/或uv光谱装置等。
354.实施例19:适于组装到实施例1至18中任一项所述的智能罐1的智能罐组合件1',其中智能罐组合件1'包括
355.顶板元件100、至少一个侧壁元件200、210、220和底板元件300,其中
356.所述顶板元件100、所述至少一个侧壁元件200、210、220和所述底板元件300可被组装以形成用于接收至少一种生化介质的贮存器500,其中
357.所述顶板元件100、所述至少一个侧壁元件200、210、220和所述底板元件300中的至少一个包括
358.用于引导所述至少一种生化介质和/或工作介质的至少一个通道20。
359.实施例20:一种智能罐系统,其包括多个智能罐1、2、3,所述智能罐如前述实施例1至18中任一项所述,其中
360.当第一智能罐1与第二智能罐2直接相邻布置时,第一智能罐1可通过所述至少一个连接器装置60与第二智能罐2相互连接,且其中
361.当第一智能罐与第二智能罐2相互连接时,第一智能罐1的一个或多于一个通道20、21、22中的至少一个与第二智能罐2的相应通道流体连接。
362.实施例21:如实施例20所述的智能罐系统,其中
363.第一智能罐1的高度尺寸小于第二智能罐2的高度尺寸,其中
364.所述智能罐系统包括至少一个高度补偿装置1100、1102,其适于与第一智能罐1联接,当高度补偿装置1100、1102联接到第一智能罐1时,使得第一智能罐1的顶板元件100安装在与第二智能罐2的顶板元件102大致相同的高度。
365.实施例22:如实施例20或21中任一项所述的智能罐系统,其中
366.第一智能罐1的容积小于第二智能罐2的容积,其中,第一智能罐适于安装在第二智能罐的顶上。
367.实施例23:一种用于组装如实施例1至18中任一项所述的智能罐1的方法2000,其中所述方法包括以下步骤:
368.提供2100顶板元件;
369.提供2200至少一个侧壁元件;
370.提供2300底板元件;
371.组装2400所述顶板元件、至少一个侧壁元件和底板元件以形成用于接收至少一种生化介质的贮存器。
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