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预测制剂特性的制作方法

2022-09-15 07:32:38 来源:中国专利 TAG:


1.本发明涉及制剂的开发,优选用于生物活性物质。本发明涉及一种方法、计算机系统和计算机程序产品,其用于使用预测模型来预测至少一种制剂的至少一种特性,该预测模型通过使用参考数据的监督式学习过程,已被训练用于预测制剂特性。
2.制剂是不同物质的混合物。制剂是根据配方由规定量的物质制成的。制剂通常用于将制剂中的一种或多种成分(物质)转化为满足特定目的的形式。在药物、植物保护剂和害虫防治剂的情况下,通常使用制剂助剂将活性成分制成一种形式,相较于纯活性成分,该剂型提高了活性成分在目标生物体中的生物学效应和/或使成品可用。
3.在开发制剂时,通常会生成不同的制剂,测试它们的性能并相互比较,以找到适合特定用途的制剂。目标通常是为预期应用找到“最佳”制剂,优化通常与各种目标参数(如成本、环境相容性、生物利用度、处理等)相关。
4.为了减少开发新制剂所涉及的实验工作,如果决策辅助工具可用于选择可能的制剂,那将是可取的。
5.本发明致力于此目的。独立权利要求的主题提供了可用于开发新制剂的方法,以减少实验工作和/或能够进行有针对性的研究。本发明的优选实施方案记载于从属权利要求、本说明书和附图中。
6.本发明在第一方面提供了一种计算机系统,包括
[0007]-输入单元
[0008]-控制和计算单元
[0009]-输出单元
[0010]
其中控制和计算单元被配置为
[0011]-促使输入单元接收物质的唯一标识符,
[0012]-根据唯一标识符确定物质特性,
[0013]-根据物质特性生成物质的特征向量,
[0014]-通过预测模型使用特征向量计算至少一种制剂的至少一种制剂特性,该预测模型已经在监督式学习过程中被训练以使用来自参考物质的参考数据计算参考制剂的制剂特性,
[0015]-促使输出单元输出至少一种制剂特性。
[0016]
本发明还涉及一种方法,包括以下步骤
[0017]-接收物质的唯一标识符,
[0018]-接收和/或确定物质的物质特性,
[0019]-根据物质特性生成物质的特征向量,
[0020]-将特征向量提供给预测模型,预测模型已经在监督式学习过程中被训练以使用来自参考物质的参考数据确定参考制剂的制剂特性,
[0021]-接收包括该物质的至少一种制剂的至少一种制剂特性作为来自预测模型的输出,
[0022]-输出至少一种制剂特性。
[0023]
本发明还提供了一种计算机程序产品,包括数据载体,其上存储有可加载到计算机系统的主存储器中的计算机程序,其促使计算机系统执行以下步骤:
[0024]-接收物质的唯一标识符,
[0025]-接收和/或确定物质的物质特性,
[0026]-根据物质特性生成物质的特征向量,
[0027]-通过预测模型使用特征向量确定物质的至少一种制剂的至少一种制剂特性,预测模型已经在监督式学习过程中被训练以使用来自参考物质的参考数据确定参考制剂的制剂特性,
[0028]-输出至少一种制剂特性。
[0029]
下面将更具体地说明本发明,而不区分本发明的主题(计算机系统、方法、计算机程序产品)。相反,下面的说明将类似地适用于本发明的所有主题,无论它们是在什么背景下进行的(计算机系统、方法、计算机程序产品)。
[0030]
如果步骤在本说明书中以特定顺序列出,这并非表示本发明仅限于所提及的顺序。相反,这些步骤可以以不同的顺序或彼此平行地执行,除非一个步骤建立在另一个步骤上,这意味着建立在另一个之上的步骤必须随后执行(这将在个别情况下变得清晰可知),因此,所述顺序是本发明的优选实施方案。
[0031]
本发明的出发点是要确定适合制剂的物质。
[0032]
本发明上下文中的物质优选是具有确定化学结构的纯物质形式的化合物。化学结构反映了分子或离子水平的结构。该物质在标准条件下(温度:273.15k,压力:1bar)通常为固体物质;然而,也可以预想该物质在标准条件下呈液态。该物质优选在标准条件和室温(25℃)下呈固体形式。
[0033]
该物质优选是有机化合物。有机化合物是包含碳-氢键(c-h键)的化合物。优选是有机化合物,其分子仅由以下元素形成:碳(c)、氢(h)、氧(o)、氮(n)、硫(s)、氟(f)、氯(cl)、溴(br)、碘(i)和/或磷(p)。
[0034]
该物质优选是生物活性物质。生物活性物质,也称为活性成分,是在生物有机体中具有特定作用或引起特定反应的物质。这种生物活性物质的实例是药物(药物活性物质)、植物保护剂(例如农药、除草剂、杀真菌剂)或(其他)害虫防治剂(生物杀灭剂,例如杀虫剂、杀细菌剂、杀线虫剂等)。
[0035]
该物质优选是生物活性有机化合物。
[0036]
制剂是化合物的混合物,除该物质外还包含其他(辅助)物质。在创建制剂时,将物质放入特别适合其预期应用(目的)的形式。因此,在制剂的情况下,预期应用(目的)对于要优化的性能是决定性的。
[0037]
在本发明的一个实施方案中,该制剂是一种药物活性成分制剂,其目的是增加在确定的介质中的溶解度和/或活性成分的生物利用度和/或以确定的方式调节释放速率。
[0038]
在本发明的另一个实施方案中,该制剂是具有助剂(制剂助剂)的农药的植物医学制剂,以使施用和/或良好分布尽可能容易。
[0039]
在本发明的另一个实施方案中,该制剂为植物保护剂和/或害虫防治剂的制剂形式,由一种或多种活性成分和制剂助剂组成,其中活性成分在靶标生物中的生物效应为最
优化和/或成品将制成可用于技术设备的形式。
[0040]
对于特定的应用,有多种方法可以改善制剂(相较于纯物质)的性能。此处参考了有关制剂技术的大量文献(参见m.j.habib:pharmaceutical solid dispersion technology,technomic publishing co.,inc.,2001,isbn:1-56676-813-6;t.tadros:formulation of disperse systems,wiley 2014,isbn:978-3-5276-7830-3;t.f.tadros:formulation science and technology,de gruyter 2018,isbn:978-3-1105-8759-3;t.g.volova et al.:new generation formulations of agrochemicals,apple academic press,isbn:978-1-77188-749-6)。
[0041]
在本发明的一个优选实施方案中,制剂是所谓的无定形固体分散体(缩写:asd),其中物质优选嵌入水溶性聚合物中并且至少部分以无定形形式存在于其中(制剂类型:asd)。无定形固体分散体描述于例如:n.shah等人:amorphous solid dispersions,springer 2014,isbn:978-1-4939-1597-2;p.j.ghule:amorphous solid dispersion:a promising technique for improving oral bioavailability of poorly water-soluble drugs,s.afr.pharm.j.50,2018,vol.85no.1;m.m
ü
ller等人:dissolution behavior of regorafenib amorphous solid dispersion under biorelevant conditions,3rd european conference on pharmaceutics,25th-26th march 2019,bologna,italy;g.van den mooter:the use of amorphous solid dispersions:a formulation strategy to overcome poor solubility and dissolution rate,drug discovery today:technologies.2012,9(2):e79-e85。
[0042]
在另一个优选的实施方案中,该制剂为自微乳化药物传递系统(缩写:smedds)(制剂类型:smedds)。smedds详情可见于,例如:y.qiu等人:developing solid oral dosage forms,elsevier 2009,isbn:978-0-444-53242-8;d.j.hauss:oral lipid-based formulations,crc press 2007,isbn:978-1-4200-1726-7;r.k.tekade:drug delivery systems,academic press 2020,isbn:978-0-12-814487-9;x.ma等人:characterization of amourphous solid dispersions:an update,journal of drug delivery science and technology volume 50,april 2019,pages 113-124。
[0043]
在进一步优选的实施方案中,制剂是纳米分散体(制剂类型:纳米分散体)。纳米分散体描述于,例如:t.f.tadros:nanodispersions,de gruyter 2015,isbn:978-3-11-029033-2;p.nikansah等人:development and evaluation of novel solid nanodispersion system for oral delivery of poorly water-soluble drugs,j.control.release.2013,169(1-2):150-161。
[0044]
本发明借助计算机系统确定物质的至少一种制剂的一种或多种特性(制剂特性)。
[0045]
计算机系统是一种通过可编程计算规则处理数据的电子数据处理系统。这样的系统通常包括计算机,该单元包括用于执行逻辑操作的处理器,以及外围设备。
[0046]
在计算机技术中,外围设备表示连接到计算机并用于控制计算机和/或作为输入和输出设备的所有设备。其实例是显示屏(屏幕)、打印机、扫描仪、鼠标、键盘、驱动器、相机、麦克风、扬声器等。内部端口和扩展卡也被视为计算机技术中的外围设备。
[0047]
现代计算机系统通常分为台式pc、便携式pc、膝上型电脑、笔记本电脑、上网本、平板电脑、手持式电脑(例如智能手机)、云计算机和工作站;所有这些系统原则上都可以用于
执行本发明。
[0048]
根据本发明的计算机系统包括输入单元(数据和控制命令可以通过该输入单元进入计算机系统),可选地用于存储数据的数据存储器(其中特别可以存储关于物质(物质特性)的数据),用于控制计算机系统的各个组件、协调数据流和执行计算的控制和计算单元(通常是一个或多个处理器和主存储器),以及输出单元(通过它可以从计算机系统中输出数据和信息)。
[0049]
数据和/或控制命令通常通过键盘、鼠标、麦克风、触敏显示屏等输入到计算机系统中。数据和信息通常通过显示屏(屏幕)、打印机、数据存储设备、网络连接(到另一个计算机系统)等从计算机系统输出。
[0050]
为了实施本发明,在第一步中指定物质。例如,物质可以通过其名称(例如,iupac名称、通用名称)、通过化学结构(例如,价键式、透视键式、结构式、smiles符号、化学标记语言等)和/或通过另一个唯一标识符(例如字母数字代码、数字代码、二进制代码、条码或矩阵代码等)指定。
[0051]
规格通常是通过将物质的唯一标识符输入计算机程序来制定的,用户从列表中进行的选择也被理解为输入。
[0052]
对于这种物质,有必要确定至少一种制剂的至少一种制剂特性。
[0053]
在进一步的步骤中,指定物质的特性由用户输入和/或由计算机系统确定,例如使用来自一个或多个数据存储的唯一标识符。这样的数据存储可以是根据本发明的计算机系统的一部分;然而,也可以设想,根据本发明的计算机系统例如可以通过网络连接访问这样的数据存储器,并且可以从那里确定物质的特性。
[0054]
物质的特性(物质特性)是物质的定性和/或定量特征,这些特征表征了该物质并且可以通过这些特征将该物质与其他物质区分开。
[0055]
物质特性可以被测量(凭经验获得)和/或计算特性。
[0056]
物质特性优选地是物质的物理和/或化学和/或药理学和/或生物学特性。
[0057]
在本发明的一个实施方案中,至少一些物质特性是从物质的化学结构推导出/计算的。化学信息学(也称为化学信息学(cheminformatics)或化学信息学(chemical informatics))处理从化学结构确定物质特性的方法;有关从化学结构确定物质特性的详情,可见于有关该主题的大量出版物(参见例如:b.a.bunin等人:chemoinformatics:theory,practice&products,springer 2007,isbn:978-1-4020-5000-8;r.guha等人:computational approaches in cheminformatic and bioinformatics,wiley 2011,isbn:978-0-470-3841-1;m.karelson:molecular descriptors in qsar/qspr,wiley-interscience 2000,isbn:978-0-4713-5168-9)。
[0058]
确定和/或输入的优选物质特性(分子特性)是:分子量,氢键供体的数量,氢键受体的数量,可旋转键的数量,拓扑极性表面积,分子的电荷,pka值,不同化学基团的数量:醇,羧酸,酸性nh基团,酯,酰胺键、碱基、烷基残基;在ph 1、ph 4.5和/或ph 7的水中溶解度、在25℃/75%下的吸湿性、玻璃化转变温度、熔点、在2%、10%、20%下的溶液粘度。
[0059]
物质特性组合在一个特征向量中。
[0060]
通常情况下,特征向量以向量的方式组合对象(在当前情况下为物质)的(优选地以数字方式)参数化特性(特征)。对象的各种功能特征形成了所述向量的各种维度。可能的
2015,isbn:978-1-1183-3258-0)。
[0069]
在进一步优选的实施方案中,预测模型是或包括人工神经网络。这种人工神经网络包括至少三层处理元件:具有输入神经元(节点)的第一层、具有至少一个输出神经元(节点)的第n层和n-2个内层,其中n是自然数且大于2。
[0070]
输入神经元用于接收特征向量的值。在这样的网络中,至少一个输出神经元用于输出至少一种制剂特性。输入神经元和至少一个输出神经元之间的层的处理元件以具有预定连接权重的预定模式相互连接。
[0071]
神经网络的训练例如可以通过反向传播法进行。这里关于网络的目标是将给定输入向量映射到给定输出向量的最大可靠性。映射质量由误差函数描述。目标是误差函数最小化。在反向传播法的情况下,人工神经网络通过改变连接权重进行学习。
[0072]
在训练状态下,处理元素之间的连接权重包括有关物质特性(输入)和至少一种制剂特性(输出)之间关系的信息,例如,可用于预测一种新物质的至少一种制剂特性。
[0073]
可以使用交叉验证法将数据划分为训练和验证数据集。训练数据集用于网络权重的反向传播训练。验证数据集用于确定训练网络的预测准确性。
[0074]
有关人工神经网络的创建和训练的详细信息描述于,例如:g.ciaburro等人:neural networks with r,packt publishing 2017,isbn:978-1-78839-787-2;t.rashid:make your own neural network,o`reilly 2016,isbn:978-1530826605。
[0075]
在一个优选实施方案中,预测模型已经在监督式学习过程中被训练,学习对于多种参考物质,参考物质的特性与大量参考制剂的特性之间的关系,每个参考制剂通常包括参考物质。还可以预想两种或更多种参考制剂包括多于一种参考物质。
[0076]
至少一种预测的制剂特性优选是当制剂在规定条件下被引入生物学相关的介质中一个确定的时间段之后,该物质在生物学相关的介质中的浓度。
[0077]
将制剂引入生物学相关介质的规定条件通常是旨在模拟后续应用中的条件的测试条件。这些规定条件的说明可以包括例如以下信息:所用的生物学相关介质、介质的温度、介质的ph、搅拌条件(如果有的话)和/或类似的。定义的时间段可以是例如一分钟或数分钟或一小时或数小时。当制剂在规定条件下被引入生物学相关介质中时,优选预测在规定的时间段之后在生物学相关介质中的物质浓度。预测两个或多个时间段的浓度可以得出关于动态溶解行为的结论。
[0078]
生物学相关(或简称生物相关)培养基是指存在于活生物体中的培养基或人工创造的培养基,以产生与存在于活生物体中的培养基条件相似(尽可能接近)的条件。
[0079]
例如,由于许多药物是通过胃肠道被人体吸收的,因此相应的胃肠道生物相关介质旨在在体外重现例如胃肠道状况,以便在实验室中研究药物和剂型在胃肠道中的行为。通常,生物相关介质用于体外溶解度和溶出度研究;然而,其也可用于降解研究或确定药物的渗透性。生物相关介质通常包括天然存在于生物体的相应介质中的化学物质溶液,并被调节至代表要模拟的局部区域的ph值。
[0080]
可以在现有技术中找到生物学相关介质的实例(参见例如:k.kleberg等人:characterising the behaviour of poorly water soluble drugs in the intestine:application of biorelevant media for solubility,dissolution and transport studies,jpp 2010,62:1656-1668;ep2645099a1;wo2008/040799a2)。
[0081]
在本发明的上下文中,以下生物学相关介质是优选的:水、等渗盐溶液、fassgf、fassif、fessif、药学上典型的缓冲液体系(例如磷酸盐缓冲液)、盐酸(优选在稀释的水溶液中,对应于胃液中的盐酸含量)。
[0082]
fassgf代表禁食状态模拟胃液,是指用于模拟人胃中禁食条件下生理液体的生物相关介质。
[0083]
fassif代表禁食状态模拟肠液,是指用于模拟人体肠道中禁食条件下生理液体的生物相关介质。
[0084]
fessif代表进食状态模拟肠液,是指食物摄入后的生理状况。
[0085]
在临床前研究的背景下,生物学相关介质也可用于开发旨在模拟试验动物状况的药物,例如狗fassif、狗fassgf或rsif(大鼠模拟肠液)。这些也是本发明上下文中优选的生物相关介质。
[0086]
在优选实施方案中,预测模型被配置为针对物质,预测作为无定形固体分散体(asd)的该物质的至少一种制剂特性。优选地,预测基于一种或多种以下载体的无定形固体分散体的至少一种制剂特性:糖(例如葡萄糖、蔗糖、半乳糖、山梨糖醇、木糖醇、甘露糖醇、乳糖)、酸(柠檬酸、琥珀酸、乙酸)、聚合物(例如聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、聚乙二醇(peg)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、甲基纤维素(mc)、羟乙基纤维素、环糊精、羟丙基纤维素、果胶、半乳甘露聚糖、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(hpmcp)、eudragit l100、eudragit l100-55、eudragit e100、eudragit rl、eudragit rs、eudragit e po、聚乙烯基己内酰胺-聚乙烯乙酸酯-聚乙二醇接枝共聚物(例如)乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、共聚维酮pvp va64、聚(苯乙烯磺酸)、聚丙烯酸)、表面活性剂(聚氧乙烯硬脂酸酯、脱氧胆酸、聚山梨醇酯、聚乙二醇甘油、泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188)、维生素e、tpgs、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇(15)羟基硬脂酸酯、脱水山梨糖醇酯)、其他(例如季戊四醇、季戊四醇四乙酸酯、尿素、氨基甲酸乙酯、羟烷基黄嘌呤)。
[0087]
在优选实施方案中,本发明以这样一种方式实施,即除了生物活性物质的唯一标识符之外,用户还可以指定其他参数,然后将其作为进一步的输入变量并入预测模型中。可以预想,例如,除了指定的生物活性物质之外,至少一种制剂应该包括另外的生物活性物质和/或诸如表面活性剂的助剂。可以预想,至少一种制剂特性应当针对特定的生物相关介质和/或介质的特定ph和/或载体的特定活性成分负载量和/或活性成分在介质中的特定最大浓度和/或类似物来确定。预测模型可以配置为接受适当的规格作为输入值。
[0088]
根据预测模型的配置,例如,因此可以在不同时间点和/或在不同ph值和/或在不同生物相关介质中和/或在不同活性成分负载量下预测生物相关介质中活性成分的浓度。
[0089]
在一个优选的实施方案中,在每种情况下,针对多种制剂预测至少一种制剂特性。预测的制剂特性可以相互比较。在比较的基础上,可以根据其各自的至少一种制剂特性形成制剂序列。该序列可以反映,例如,在一定时间之后溶解度增加或减少或溶解速率增加或减少或生物相关介质中的浓度增加或减少,或制剂的其他特性。制剂的序列可以使用输出单元(例如屏幕、打印机)输出。至少一种制剂特性可以是质量和/或适用性方面的量度。制剂可以根据其质量和/或适用性进行排序,例如最好和/或最合适的制剂排在最前,最差和/或最不合适的制剂排在最后,其余的制剂根据其质量和/或适用性排名。这允许用户直接查看哪些制剂是最有前途的。然后,用户可以专注于最有希望的制剂,生成相应的制剂并进行
调查,例如,以验证预测的制剂特性。本发明因此允许优先化和减少实验研究的数量。
[0090]
在一个优选的实施方案中,预测至少一种制剂的至少一种制剂特性,并且将所述至少一种预测的制剂特性与至少一种参考值进行比较。如果至少一种制剂特性以定义的方式偏离至少一种参考值,则可以输出关于该偏离的通知。参考值可以是,例如,制剂可以显示的最大值或必须至少满足以便可用于某种目的的上和/或下阈值。通过所描述的比较,可以直接检查制剂的质量和/或用途的适用性。可以预想,仅有那些至少一种制剂特性低于上阈值和/或高于下阈值的制剂才达到目标。
[0091]
在一个优选的实施方案中,针对不同的制剂预测两种或更多种制剂特性。对于每种制剂,至少一个分数值是根据制剂预测的制剂特性计算的。分数值是用于确定目的的相应制剂的质量和/或适用性的量度。这些制剂可以相互比较,并根据其分值进行排序。然后可以输出序列。还可以考虑将各个分数值与参考值进行比较。如果分数值以定义的方式偏离参考值,则可以输出关于偏离的通知。
[0092]
下文通过参考附图更具体地阐述本发明,但不希望将本发明限制于附图中所示的特征和特征的组合。
[0093]
图1通过示例和示意性的方式示出了根据本发明的计算机系统的优选实施方案。
[0094]
计算机系统(1)包括输入单元(2)、数据存储器(3)、控制和计算单元(4)以及输出单元(5)。
[0095]
用户通过输入单元(2)指定一种物质,对于该物质,至少一种制剂(包括该物质作为成分)的至少一种制剂特性将被预测。
[0096]
任选地,用户可以通过输入单元(2)输入其他参数,这些参数更详细地指定了物质和/或制剂和/或制剂的用途。此类其他参数的实例是:物质特性、制剂中的一种或多种助剂、制剂中的一种或多种载体、一种或多种用于测试制剂的生物学相关介质、测试制剂的介质的一个或多个ph值、载体中物质的负载量(活性成分负载量)、一个或多个时间点,例如,预测介质中物质浓度的一个或多个时间点,和/或其他。
[0097]
大量物质的物质特性通常存储在数据存储器(3)中。此外,关于制剂、制剂成分、研究制剂时的测试条件和/或类似的数据可以存储在数据存储器(3)中。可以预想,存在不止一个数据存储器(3),即用于预测至少一种制剂的至少一种制剂特性的数据可以分布在两个或更多数据存储器上。这些数据存储器中的每一个可以是根据本发明的计算机系统的一部分,或者可以独立于根据本发明的计算机系统并且(仅)通过连接(例如网络)连接到根据本发明的计算机系统,以便根据本发明的计算机系统可以从数据存储器中读取数据。还可以预想,根据本发明的计算机系统使用一个或多个数据存储器以便将预测结果存储在数据存储器中。
[0098]
控制和计算单元(4)包括一个或多个用于执行计算和逻辑运算的处理器(未明确示出)。控制和计算单元(4)还包括主存储器,其中可以加载和执行计算机程(特别是根据本发明的计算机程序)(未明确示出)。
[0099]
预测模型(或两个或更多个预测模型)也可以加载到主存储器中。预测模型优选地是根据本发明的计算机程序的一部分;其包括用于执行计算和逻辑运算的计算机可读指令。
[0100]
控制和计算单元(4)被配置为(通过根据本发明的计算机程序)接收和/或确定指
定物质的物质特性并生成指定物质的特征向量。特征向量用作预测模型的输入。预测模型基于特征向量生成输出。输出是指定物质的至少一种制剂的至少一种制剂特性。
[0101]
至少一种制剂的至少一种制剂特性可以通过输出单元(5)输出,例如,在显示屏上显示、在打印机上打印和/或存储在数据存储器中。
[0102]
图2通过示例和示意性的方式示出了由根据本发明的计算机系统执行的方法的实施方案。
[0103]
方法(100)包括以下步骤:
[0104]
(110)接收生物活性物质的唯一标识符(id),
[0105]
(120)接收和/或确定生物活性物质的物质特性(sp),
[0106]
(130)基于物质特性(sp)为物质生成特征向量(fv),
[0107]
(140)通过预测模型使用特征向量(fv)确定物质的至少一种制剂的至少一种制剂特性(fp),预测模型已经在监督式学习过程中被训练以使用来自参考物质的参考数据确定参考制剂的制剂特性,
[0108]
(150)输出至少一种制剂特性(fp)。
[0109]
图3通过示例和示意性的方式示出了可由根据本发明的计算机系统提供的图形用户界面。
[0110]
图形用户界面包括输入掩码m,用户可以通过输入掩码进行用于预测的输入。在输入字段中,通过唯一标识符(id)指定要预测至少一种制剂(fn)的至少一种制剂特性(fp)的物质。在本情况中,该物质使用其名称的缩写来指定(ass:乙酰水杨酸)。该名称可以通过键盘输入和/或从列表中选择。可以在其他字段中输入其他物质特性(sp)。
[0111]
此外,可以通过另一个输入字段(a)或通过滑块(b、c、d)输入至少一种制剂(fn)和/或测试条件,在该测试条件下可以测试至少一种制剂的质量和/或适用性。例如,输入字段(a)可用于指定载体和/或助剂(例如表面活性剂)等作为至少一种制剂(fn)的成分。例如,(活性成分)负载量,即物质在至少一种制剂(fn)中的重量比例,为了测试目的可以引入至少一种制剂(fn)的介质的ph,和/或类似内容可以通过滑块(b、c、d)输入。
[0112]
在输入各种参数后,用户可以例如通过按下虚拟开关按钮(e)来开始计算至少一种制剂的至少一种制剂特性(fp)。当开关按钮(e)被激活时,计算机系统可以例如使用唯一标识符(id)读取其他物质特性,例如从数据存储器中,并使用所有物质特性和可选的其他参数(例如在字段a、b、c和/或d中指定的参数)以生成特征向量。然后将特征向量作为输入提供给一个预测模型。预测模型被配置为基于特征向量确定至少一种制剂(fn)的至少一种制剂特性(fp)。然后可以输出至少一种制剂(fn)的至少一种制剂特性(fp)。在本情况中,对于八种制剂(f1、f2、f3、f4、f5、f6、f7和f8)中的每一种,计算并输出在将相应制剂在定义的条件下引入至介质中的两个不同时间段(t1、t2)之后的物质(ass)浓度c。各自的浓度以条形图的形式图示。对于每个制剂(fn),在横坐标上绘制了时间段t1的柱和时间段t2的柱。为更清晰起见,时间段t1和t2的柱有不同的阴影线。浓度c以标准化形式绘制在纵坐标上。因此,柱高度显示了相应的浓度c。误差线表示预测的准确性水平。虚线(t)标记阈值。可以预想,只有在两个时间段内浓度均高于阈值的那些制剂才会被进一步研究。
[0113]
图4以图示形式示出了物质制剂特性的预测结果。该物质是一种名为尼莫地平(nimodipine)的生物活性有机化合物。尼莫地平的iupac名称是3-异丙基5-(2-甲氧基乙
基)2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯;cas号:66085-59-4。
[0114]
图表示出了尼莫地平纯物质和包含尼莫地平的不同制剂在两个不同时间段(一小时后:1小时,三小时后:3小时)后生物相关介质中的尼莫地平浓度。
[0115]
纯物质用api表示。
[0116]
以微克/毫升(μg/ml)为单位在横坐标上绘制相应的浓度c(y轴)。时间段(1小时、3小时)、纯物质(api)和各自的制剂绘制在纵坐标(x轴)上。
[0117]
制剂是无定形固体分散体。在每种情况下,活性成分负载量,即尼莫地平在制剂中的重量比例为20%。根据所用载体(eudragit e po、eudragit l100-55、hpmc as 126g等),在纵坐标(x轴)上指定了制剂。
[0118]
对fassif作为生物学相关介质进行了预测。做出预测的条件是所谓的标准条件(温度t=298.15k;压力p=1.013bar)。
[0119]
预测是使用经过训练的人工神经网络获得的(参见例如:https://arxiv.org/abs/1612.01474)。对于训练,在标准条件下在fassif中搅拌1小时和3小时后,通过实验测定各种物质的浓度,这些物质以20重量%的负载量引入各种载体中作为无定形固体分散体。该网络经过训练,可以根据物质特性(在本情况中为分子描述符)预测确定的浓度。
[0120]
可以在图4中看到,大多数制剂导致fassif中尼莫地平浓度较高。尼莫地平在hpmc as 912g中的无定形固体分散体获得最高的浓度。可以选择该制剂来验证预测和用于进一步的实验研究。例如,pvp 25中的尼莫地平制剂浓度没有增加,因此不需要进一步研究。
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