用于生产多不饱和脂肪酸盐的下游工艺的制作方法

1.本发明提供用于生产适合通过直接压缩法压片的多不饱和脂肪酸盐的改进的下游工艺。


背景技术：

2.多不饱和脂肪酸(pufa)，如ω-3脂肪酸，特别是二十碳五烯酸(epa)和二十二碳六烯酸(dha)与对于心血管系统、炎性障碍、大脑发育和功能、中枢神经系统紊乱和其它领域的许多正面健康效应相关联(c.h.s.ruxton,s.c.reed,m.j.a.simpson,k.j.millington,j.hum.nutr.dietet 2004,17,449)。因此，监管机构的声明支持摄入ω-3脂肪酸。例如，efsa(欧洲食品安全局)推荐成年人每日摄入250mg epa dha(efsa panel on dietetic products,nutrition and allergies,efsa journal 2010,8(3),1461)。aha(美国心脏协会)建议无记载心血管障碍的人每周摄入至少两餐多脂鱼、具有记载心血管障碍的人每日从鱼或食品补充剂摄入大约1g epa dha和为治疗血脂值升高每日摄入2-4g epa dha(p.m.kris-etherton,w.s.harris,l.j.appel,circulation 2002,106,2747)。此外，所述局已明确认可基于临床研究测定的关于ω-3脂肪酸的健康声明(eu register on nutrition and health claims；也参见：efsa journal 2011,9(4),2078)。因此，尤其来自鱼油但也来自其它植物或微生物来源的ω-3脂肪酸越来越多地用作食品补充剂、食品添加剂和药剂。
3.根据标准命名法，多不饱和脂肪酸根据双键的数量和位置分类。根据最靠近脂肪酸的甲基末端的双键的位置，有两个系列或家族。ω-3系列在第三个碳原子处包含双键，而ω-6系列直到第六个碳原子才具有双键。因此，二十二碳六烯酸(dha)具有22个碳原子的链长和从距甲基末端的第三个碳原子开始的6个双键，并被称为"22:6n-3"(全顺式-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸)。另一重要的ω-3脂肪酸是二十碳五烯酸(epa)，其被称为"20:5n-3"(全顺式-5,8,11,14,17-二十碳五烯酸)。
4.投入市场的大多数ω-3脂肪酸产品以油形式提供，从具有大约30％ω-3脂肪酸含量的鱼油到epa或dha或这两种ω-3脂肪酸的混合物的含量超过90％的浓缩物。所用制剂主要是软明胶胶囊。此外，已经描述了许多其它产品形式，例如微囊或粉末制剂(c.j.barrow,b.wang,b.adhikari,h.liu,spray drying and encapsulation of omega-3oils:food enrichment with omega-3fatty acids(编者:c.jacobsen,n.s.nielsen,a.frisenfeldt horn,a.-d.moltke soerensen),第194-225页,woodhead publishing ltd.,cambridge 2013,isbn 978-0-85709-428-5；t.-l.torgersen,j.klaveness,a.h.myrset,us 2012/0156296 a1)。在化学上，这些通常是具有各种浓度的ω-3脂肪酸的甘油三酯或脂肪酸乙酯，而磷脂，例如作为磷虾油，游离脂肪酸(t.j.maines,b.n.m.machielse,b.m.mehta,g.l.wisler,m.h.davidson,p.r.wood,us2013/0209556a1；m.h.davidson,g.h.wisler,us 2013/0095179 a1；n.j.duragkar,us 2014/0018558 a1；n.j.duragkar,us 2014/0051877a1)和脂肪酸的各种盐也是已知的，例如与钾、钠、铵的盐(h.j.hsu,s.trusovs,
t.popova,us 8203013 b2)、与钙和镁的盐(j.a.kralovec,h.s.ewart,j.h.d.wright,l.v.watson,d.dennis,c.j.barrow,j.functional foods 2009,1,217；g.k.strohmaier,n.d.luchini,m.a.varcho,e.d.frederiksen,us 7,098,352 b2)(其中这些盐不是水溶性的)、与氨基醇的盐(p.rongved,j.klaveness,us 2007/0213298 a1)、与胺化合物如哌嗪的盐(b.l.mylari,f.c.sciavolino,us 2014/0011814a1)和与胍化合物如二甲双胍的盐(m.manku,j.rowe,us2012/0093922a1；b.l.mylari,f.c.sciavolino,us 2012/0178813 a1；b.l.mylari,f.c.sciavolino,us 2013/0281535 a1；b.l.mylari,f.c.sciavolino,wo 2014/011895 a2)。人体对不同ω-3衍生物的生物利用度非常多样化。由于ω-3脂肪酸作为游离脂肪酸与单酰基甘油酯一起在小肠中被吸收，因此游离ω-3脂肪酸的生物利用度比甘油三酯或乙酯好得多，因为这些必须首先在消化道中裂解成游离脂肪酸(j.p.schuchhardt,a.hahn,prostaglandins leukotrienes essent.fatty acids2013,89,1)。不同ω-3衍生物的抗氧化稳定性也非常不同。游离ω-3脂肪酸据描述对氧化非常敏感(j.p.schuchhardt,a.hahn,prostaglandins leukotrienes essent.fatty acids 2013,89,1)。对于固体ω-3形式的使用，假定稳定性与液体产品相比提高(j.a.kralovec,h.s.ewart,j.h.d.wright,l.v.watson,d.dennis,c.j.barrow,j.functional foods 2009,1,217)。
5.此外，ω-3脂肪酸与各种氨基酸，如赖氨酸和精氨酸的制剂是已知的，要么作为混合物(p.literati nagy,m.boros,j.szilbereky,i.racz,g.soos,m.koller,a.pinter,g.nemeth,de 3907649 a1)要么作为盐(b.l.mylari,f.c.sciavolino,wo 2014/011895 a1；t.bruzzese,ep0699437a1；t.bruzzese,ep0734373 b1；t.bruzzese,us 5750572,j.torras等人,nephron 1994,67,66；j.torras等人,nephron 1995,69,318；j.torras等人,transplantation proc.1992,24(6),2583；s.el boustani等人,lipids 1987,22(10),711；h.shibuya,us 2003/0100610a1)。也提到通过喷雾干燥制备ω-3氨基醇盐(p.rongved,j.klaveness,us 2007/0213298 a1)。
6.ep 0734373 b1描述了通过在高真空和低温下蒸发至干或冻干制备dha氨基酸盐。所得产品被描述为非常稠的透明油，其在低温下转化成具有蜡质外观和稠度的固体。尽管也已经提到使用显著量的吸附稀释剂的压片制剂，但在较大规模下使用这样的油性物质进行压片带来重大的加工挑战。此外，可能改变这些片剂在不同储存温度下的稠度。
7.wo 2016/102323 a1和wo2016/102316 a1公开了提高包含多不饱和ω-3脂肪酸或ω-6脂肪酸的组合物的抗氧化稳定性的方法。该方法包含下列步骤：(i)提供包含至少一种多不饱和ω-3或ω-6脂肪酸组分的起始组合物；(ii)提供赖氨酸组合物；(iii)掺混起始组合物和赖氨酸组合物的水溶液、水-醇溶液或醇溶液，和随后对所得掺混物施以喷雾干燥条件，由此形成包含衍生自赖氨酸的阳离子与衍生自多不饱和ω-3或ω-6脂肪酸的阴离子的至少一种盐的固体产物组合物。尽管在该发明中使用喷雾干燥条件描述可用于生产氨基酸的固体pufa盐的方法，但最后获得的粉末缺乏用于生产片剂之类的剂型所必需的有用性质。


技术实现要素：

8.问题:
9.pufa氨基酸盐是现有技术中已知的，并且也公开了其制备方法。但是，为了使这些粉末适合压片，尤其是在商业规模机器中，至关重要的是管理粉末特性以达到最佳。
10.据观察，为了制备适用于压片应用的(ω氨基酸盐的)粉末，需要一种或多种附加下游(down streaming)工艺，如制粒、干燥和整粒，这从成本和工业适用性的角度看不理想。需要开发用于进行干燥和制粒两者的单步下游工艺，同时也制成适用于压片的ω氨基酸盐粉末。
11.解决方案:
12.已发现通过使用喷雾制粒法作为pufa氨基酸盐固体粉末生产中的下游工艺，与纯喷雾干燥相比，其可提供非常适用于压片的特别好的粉末性质。另外还发现，psd曲线中具有某些特性的特定的基本上单峰的粒度分布或双峰分布特别有利。已发现一些与规模无关的工艺参数对产生最佳粉末特性是必要的。喷雾制粒法的进一步适应性调整/修改/改进，例如连续喷雾制粒和顶部喷雾分批制粒(top spray batch granulation)法表现得同样好。
13.文献wo 2016/102323 a1和wo2016/102316 a1公开了用于稳定pufa以抗氧化的喷雾干燥条件。根据本发明的喷雾干燥条件包含纯喷雾干燥，其中由液体或淤浆通过用热的气体快速干燥而制成干粉，和喷雾制粒，其中由液体在喷雾干燥步骤后制成自由流动颗粒。对于喷雾制粒法，可通过设置工艺技术参数和配置而以许多方式改变产物性质。
14.在流化床中的喷雾制粒能允许液体直接制成具有特定产物性质的自由流动颗粒。将含固体的液体，如溶液、悬浮液或熔体喷雾到流化床系统中。由于高热交换，水溶液或有机溶液立即蒸发，且固体形成小粒子作为起始(starter)核。这些用其它液体喷洒，其进而在蒸发后形成包围起始核的硬涂层。在流化床中不断重复这一步骤以使颗粒像洋葱那样逐层生长。或者，可提供指定体积的合适的起始核。在这种选项中，液体仅充当被施加的固体的载剂。
15.这种工艺变体经常用于具有空气分级排料的连续流化床系统。通过从干燥室中连续取出成品颗粒，流化床中的粒子量保持恒定。
16.该颗粒剂可非常致密，因为它们逐层生长，因此耐磨损。可专门调整参数例如粒度、残余水分和固含量以实现非常不同的产物性质。使用喷雾制粒，可制成50微米至5毫米的中等粒度粒子。使用喷雾制粒可赋予固体如下性质，例如流动、不磨损、不剥落、易溶解或最佳计量的能力。无粉尘颗粒剂具有致密表面结构和高堆积密度并由于它们的小表面而低吸湿。形成了用于将液体物质转化成固体产物的最优解决方案。
17.在本发明上下文中，术语pufa与术语多不饱和脂肪酸可互换使用并如下定义：脂肪酸基于碳链的长度和饱和特性分类。短链脂肪酸具有2至大约6个碳并且通常是饱和的。中链脂肪酸具有大约6至大约14个碳并且也通常是饱和的。长链脂肪酸具有16至24个或更多个碳并且可能是饱和或不饱和的。在较长链脂肪酸中可能有一个或多个不饱和位点，从而分别得出术语“单不饱和”和“多不饱和”。在本发明上下文中，具有20个或更多个碳原子的长链多不饱和脂肪酸被称为多不饱和脂肪酸或pufa。
18.根据公认的命名法，pufa根据脂肪酸中的双键的数量和位置分类。lc-pufa有两个主要系列或家族，取决于距脂肪酸的甲基末端最近的双键的位置：ω-3系列在第三个碳处含有双键，而ω-6系列直到第六个碳才具有双键。因此，二十二碳六烯酸(dha)具有22个碳
的链长和从距甲基末端的第三个碳开始的6个双键，并被称为"22:6n-3"(全顺式-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸)。另一重要的ω-3pufa是二十碳五烯酸(epa)，其被称为"20:5n-3"(全顺式-5,8,11,14,17-二十碳五烯酸)。一种重要的ω-6pufa是花生四烯酸(ara)，其被称为"20:4n-6"(全顺式-5,8,11,14-二十碳四烯酸)。
19.其它ω-3pufa包括：二十碳三烯酸(ete)20:3(n-3)(全顺式-11,14,17-二十碳三烯酸)、二十碳四烯酸(eta)20:4(n-3)(全顺式-8,11,14,17-二十碳四烯酸)、二十一碳五烯酸(hpa)21:5(n-3)(全顺式-6,9,12,15,18-二十一碳五烯酸)、二十二碳五烯酸(鰶鱼酸)(dpa)22:5(n-3)(全顺式-7,10,13,16,19-二十二碳五烯酸)、二十四碳五烯酸24:5(n-3)(全顺式-9,12,15,18,21-二十四碳五烯酸)、二十四碳六烯酸(尼生酸)24:6(n-3)(全顺式-6,9,12,15,18,21-二十四碳六烯酸)。
20.其它ω-6pufa包括：二十碳二烯酸20:2(n-6)(全顺式-11,14-二十碳二烯酸)、二高-γ-亚麻酸(dgla)20:3(n-6)(全顺式-8,11,14-二十碳三烯酸)、二十二碳二烯酸22:2(n-6)(全顺式-13,16-二十二碳二烯酸)、肾上腺酸22:4(n-6)(全顺式-7,10,13,16-二十二碳四烯酸)、二十二碳五烯酸(奥斯本酸)22:5(n-6)(全顺式-4,7,10,13,16-二十二碳五烯酸)、二十四碳四烯酸24:4(n-6)(全顺式-9,12,15,18-二十四碳四烯酸)、二十四碳五烯酸24:5(n-6)(全顺式-6,9,12,15,18-二十四碳五烯酸)。
21.本发明的实施方案中使用的优选ω-3pufa是二十二碳六烯酸(dha)和二十碳五烯酸(epa)。
22.可用于本发明的方法的包含多不饱和ω-3或ω-6脂肪酸的组合物可以是任何含有显著量的游离多不饱和ω-3或ω-6脂肪酸的组合物。这样的组合物可进一步包含其它游离形式的天然存在的脂肪酸。此外，这样的组合物可进一步包含本身在室温和标准大气压下为固体、液体或气体的成分。相应的液体成分包括可容易地通过蒸发除去并因此可被视为挥发性成分的成分以及难以通过蒸发除去并因此可被视为非挥发成分的成分。在本文中，气体成分被视为挥发性成分。典型的挥发性成分是水、醇和超临界二氧化碳。
23.可用于本发明的方法的包含多不饱和ω-3或ω-6脂肪酸的组合物可获自任何合适的源材料，其可另外通过任何合适的加工此类源材料的方法加工。典型的源材料包括鱼尸体、蔬菜和其它植物的任何部分，以及源自微生物发酵和/或藻类发酵的材料。通常，这些材料进一步含有显著量的其它天然存在的脂肪酸。这些源材料的典型加工方法可包括用于获得原油的步骤，如源材料的提取和分离，以及用于精制原油的步骤，如沉降和脱胶、脱酸、脱色和脱臭，和用于由精制油生产ω-3或ω-6pufa浓缩物的进一步步骤，如脱酸、酯交换、浓缩和脱臭(参见例如efsa scientific opinion on fish oil for human consumption)。源材料的任何加工可进一步包括用于将ω-3或ω-6pufa酯至少部分转化成相应的游离ω-3或ω-6pufa或其无机盐的步骤。
24.用于本发明的方法的包含多不饱和ω-3或ω-6脂肪酸的优选组合物可由主要由ω-3或ω-6pufa的酯和其它天然存在的脂肪酸组成的组合物通过酯键的裂解和随后除去先前作为酯键合的醇获得。优选地，在碱性条件下进行酯裂解。酯裂解的方法是本领域中公知的。
25.本发明涉及一种将多不饱和脂肪酸盐制粒的方法，其包括步骤：
26.i.提供包含至少一种多不饱和ω-3或ω-6脂肪酸组分的起始组合物；
27.ii.提供抗衡离子组合物；
28.iii.掺混起始组合物和抗衡离子组合物的水溶液、水-醇溶液或醇溶液，
29.iv.随后对所得掺混物施以在流化床中的喷雾制粒，由此形成包含衍生自抗衡离子的阳离子与衍生自多不饱和ω-3或ω-6脂肪酸的阴离子的至少一种盐的固体产物组合物；
30.其中抗衡离子组合物以使得步骤(i)中提供的起始组合物中的羧酸官能团的量与步骤(ii)中提供的抗衡离子的量的比率在基于摩尔计1:0.5至1:2的范围内(羧酸官能团:抗衡离子)的方式提供。
31.根据本发明，抗衡离子组合物以使得步骤(i)中提供的起始组合物中的羧酸官能团的量与步骤(ii)中提供的抗衡离子的量的比率在基于摩尔计1:0.5至1:2的范围内(羧酸官能团:抗衡离子)的方式提供。换言之，这意味着起始ω-3或ω-6脂肪酸组分和抗衡离子组合物应该以等摩尔量提供以促进定量成盐。
32.在一个优选实施方案中，步骤(ii)中的抗衡离子组合物以使得步骤(i)中提供的起始组合物中的羧酸官能团的量n(ca)与步骤(ii)中提供的抗衡离子组合物中的游离抗衡离子总量n(ci)的比率r＝n(ca)/n(ci)在选自0.9《r《1.1、0.95《r《1.05、0.98《r《1.02的范围内的方式提供。在一个特别优选的实施方案中，r在0.98《r《1.02的范围内。步骤(i)中提供的起始组合物中的羧酸官能团的量n(ca)可通过本领域中公知的标准分析程序，例如酸碱滴定法测定。
33.在本发明上下文中，包含至少一种多不饱和ω-3或ω-6脂肪酸组分的起始组合物可以是任何含有显著量的至少一种多不饱和ω-3或ω-6脂肪酸组分的组合物，其中每种类型(即分子种类)的游离ω-3或ω-6pufa(“游离”是指存在游离羧酸官能团)构成不同的多不饱和ω-3或ω-6脂肪酸组分。这样的组合物可进一步包含其它游离形式的天然存在的脂肪酸。此外，这样的组合物可进一步包含本身在室温和标准大气压下为固体、液体或气体的成分。相应的液体成分包括可容易地通过蒸发除去并因此可被视为挥发性成分的成分以及难以通过蒸发除去并因此可被视为非挥发成分的成分。在本文中，气体成分被视为挥发性成分。典型的挥发性成分是水、醇和超临界二氧化碳。
34.相应地，典型的起始组合物，不考虑挥发性成分，具有至少25重量％的pufa含量(即一种或多种游离多不饱和ω-3或ω-6脂肪酸的总含量)、最多75重量％的其它游离形式的天然存在脂肪酸和最多5重量％的本身在室温和标准大气压下为固体或液体的其它成分。但是，可通过各自原材料的纯化获得更高等级的多不饱和ω-3或ω-6脂肪酸。在本发明的一个优选实施方案中，起始组合物，不考虑挥发性成分，具有至少50重量％的pufa含量(即一种或多种游离多不饱和ω-3或ω-6脂肪酸的总含量)、最多50重量％的其它游离形式的天然存在脂肪酸和最多5重量％的本身在室温和标准大气压下为固体或液体的其它成分。在本发明的另一优选实施方案中，起始组合物，不考虑挥发性成分，具有至少75重量％的pufa含量(即一种或多种游离多不饱和ω-3或ω-6脂肪酸的总含量)、最多25重量％的其它游离形式的天然存在脂肪酸和最多5重量％的本身在室温和标准大气压下为固体或液体的其它成分。在本发明的另一优选实施方案中，起始组合物，不考虑挥发性成分，具有至少90重量％的pufa含量(即一种或多种游离多不饱和ω-3或ω-6脂肪酸的总含量)、最多10重量％的其它游离形式的天然存在脂肪酸和最多5重量％的本身在室温和标准大气压下为固
体或液体的其它成分。在本发明的另一优选实施方案中，起始组合物，不考虑挥发性成分，具有至少90重量％的pufa含量(即一种或多种游离多不饱和ω-3或ω-6脂肪酸的总含量)、最多10重量％的其它游离形式的天然存在脂肪酸和最多1重量％的本身在室温和标准大气压下为固体或液体的其它成分。
35.本发明的方法的步骤(ii)中提供的抗衡离子组合物是包含显著量的抗衡离子的组合物。该组合物可进一步包含本身在室温和标准大气压下为固体、液体或气体的成分。相应的液体成分包括可容易地通过蒸发除去并因此可被视为挥发性成分的成分以及难以通过蒸发除去并因此可被视为非挥发成分的成分。在本文中，气体成分被视为挥发性成分。典型的挥发性成分是水、醇和超临界二氧化碳。典型的赖氨酸组合物含有至少95重量％、97重量％、98重量％或99重量％的游离赖氨酸，不考虑挥发性成分。优选的赖氨酸组合物含有至少98重量％的游离赖氨酸，不考虑挥发性成分。
36.使用ω盐的溶液的喷雾制粒是涉及多于一种溶剂和控制产物性质的一组复杂参数的专门工艺。在实验过程中发现，在可加工性与工艺参数之间存在有意义的相关性，其尽管无法普遍用于多种多样的产品，但特别适用于ω盐喷雾制粒法。使用以下因子推导出数学公式：a)在ω盐喷雾制粒法的过程中的平均床温度，b)所用平均雾化压力的立方根和c)操作规模/批量大小的立方根。用于通过测定工艺因子(pf)而评估在ω盐喷雾制粒法的过程中的可加工性的推导的数学公式如下所述：
[0037][0038]
其中s是以kg计的批量大小，t是以℃计的平均床温度且a是以巴计的平均雾化压力。
[0039]
因此，在本发明的一种有利的配置中，在50℃至90℃之间，优选50℃至80℃之间的平均床温度(t)下、在0.5至10巴之间的平均雾化压力(a)下进行喷雾制粒，且工艺因子高于1.6，优选在1.6至10.0之间，其中工艺因子(pf)被定义为：
[0040][0041]
其中s是以kg计的批量大小，t是以℃计的平均床温度且a是以巴计的平均雾化压力。对于连续喷雾制粒法，批量大小s是在加工过程中在工艺室中存在的固体量。
[0042]
在一种优选配置中，制粒法选自喷雾制粒、干法制粒、压块(slugging)、行星式混合制粒、高剪切制粒、熔融制粒和顶部喷雾制粒，和选自分批喷雾制粒和连续喷雾制粒以及改良形式。
[0043]
在一种优选配置中，制粒法选自喷雾制粒、顶部喷雾制粒和选自分批喷雾制粒和连续喷雾制粒以及改良形式。
[0044]
优选的是，在选自稀释剂、粘结剂、流动促进剂、润滑剂、增塑剂的一种或多种赋形剂存在下进行制粒。
[0045]
在一种优选配置中，抗衡离子是碱性胺，优选选自赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱，或是选自镁(mg
2
)和钾(k

)的抗衡离子，或其混合物。
[0046]
进一步优选使用选自赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸的碱性胺作为抗衡离子，或选自镁
(mg
2
)和钾(k

)的抗衡离子。
[0047]
特别优选的是，使用l-赖氨酸或l-赖氨酸和l-精氨酸的混合物作为抗衡离子且l-赖氨酸和l-精氨酸之间的比率在10:1至1:1之间。
[0048]
在本发明的优选实施方案中，不考虑挥发性成分，起始组合物主要含有游离pufa和其它游离形式的天然存在脂肪酸，且抗衡离子组合物主要含有游离碱性胺，优选赖氨酸或精氨酸，由此产生主要由赖氨酸或精氨酸与pufa和其它天然存在脂肪酸形成的盐组成的产物组合物。
[0049]
在本发明的方法的步骤(iii)中，合并起始组合物和抗衡离子组合物。可通过允许形成包含阳离子与衍生自多不饱和ω-3或ω-6脂肪酸的阴离子的至少一种盐的产物组合物的任何方式实现合并。相应地，合并起始组合物和抗衡离子组合物的典型方式是掺混各自的水溶液、水-醇溶液或醇溶液和随后除去溶剂。或者，根据该组合物的其余成分，可能不必加入溶剂，而是直接合并这两种组合物可能是足够的。在本发明上下文中，合并这两种组合物的优选方式是掺混各自的水溶液、水-醇溶液或醇溶液和随后除去溶剂。
[0050]
在本发明上下文中，衍生自选自赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱或其混合物的碱性胺的阳离子是通过赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱或其混合物的质子化获得的阳离子。
[0051]
在本发明上下文中，衍生自多不饱和ω-3或ω-6脂肪酸的阴离子是通过多不饱和ω-3或ω-6脂肪酸的脱质子化获得的阴离子。
[0052]
相应地，在本发明的优选实施方案中，步骤(i)中的起始组合物和步骤(ii)中的赖氨酸组合物以使得至少sp重量％的产物组合物由衍生自赖氨酸的阳离子与衍生自一种或多种多不饱和ω-3或ω-6脂肪酸和其它天然存在脂肪酸的阴离子的一种或多种盐组成的方式提供，其中sp选自50、60、70、80、90、95、97、98、99、100。
[0053]
在进一步优选的配置中，ω-3或ω-6脂肪酸的来源选自以下的至少一种：鱼油、鱿鱼油、磷虾油、亚麻籽油(linseed oil)、琉璃苣籽油、藻油、大麻籽油、菜籽油、亚麻籽油(flaxseed oil)、芥花籽油、大豆油。
[0054]
本发明进一步包含通过如上所述的方法可获得的粒子。
[0055]
本发明进一步包含由衍生自抗衡离子的阳离子与衍生自一种或多种多不饱和ω-3或ω-6脂肪酸的阴离子的一种或多种盐组成的粒子，其可通过制粒法获得，具有表现出下列性质中的至少两个的粒度分布曲线：
[0056]
a.d90在350μm至1500μm之间；
[0057]
b.在多峰曲线中，最高峰具有在200μm至1500μm的范围内的峰强度，其中第二最高峰的强度(如在y轴上测得)不大于最高峰的50％；
[0058]
c.在多峰曲线中，最高峰和第二最高峰之间的强度差(如使用y轴值测得)等于或小于30％，且第二最高峰具有在400μm至1500μm的范围内的最高强度，其中在y轴上在上述两个峰之间的谷强度大于最高峰的25％；
[0059]
d.psd曲线中的最高峰的基底(如通过该峰在“y”轴上的两个最低点之间的以微米计的差值测得)按绝对值计为至少400μm宽。
[0060]
根据本发明，粒度分布(psd)曲线显示粒子混合物的粒度的分布，其中粒度显示在x轴上且各自的累计百分比显示在y轴上。这样的粒度分布曲线和验收标准a至d描绘在图1和2中，定义如下：
[0061]-第一最高峰:如在y轴上测得的psd图中的最高曲线。
[0062]-第二最高峰:如在y轴上测得的与psd图中的第一最高峰相比第二高的曲线。
[0063]-强度差:如在y轴上测得的psd图中的第一最高曲线和第二最高曲线之间的曲线强度差
[0064]-基底宽度:通过从峰两侧上的最低两点或谷绘制垂线而计算的在x轴上的值(以微米计)。
[0065]-谷强度:在y轴上存在于所述两个峰之间的最低点
[0066]
为了定义分布宽度，使用x轴上的三个值，d10、d50和d90值。对于粒度分布，中值被称为d50并且是以微米计的尺寸，其将该分布分成在该直径以上的一半和在该直径以下的一半。类似地，该分布的90％位于d90以下，且粒子数的10％位于d10以下。
[0067]
在一种优选配置中，抗衡离子是碱性胺，优选选自赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱，或是选自镁(mg
2
)和钾(k

)的抗衡离子，或其混合物。
[0068]
在一个优选实施方案中，用于该粒子的抗衡离子组合物以使得起始组合物中的羧酸官能团的量与抗衡离子的量的比率在基于摩尔计1:0.5至1:2的范围内(羧酸官能团:抗衡离子)的方式提供。换言之，这意味着起始ω-3或ω-6脂肪酸组分和抗衡离子组合物应该以等摩尔量提供以促进定量成盐。
[0069]
在一个优选实施方案中，抗衡离子组合物以使得起始组合物中的羧酸官能团的量n(ca)与抗衡离子组合物中的游离抗衡离子总量n(ci)的比率r＝n(ca)/n(ci)在选自0.9《r《1.1、0.95《r《1.05、0.98《r《1.02的范围内的方式提供。在一个特别优选的实施方案中，r在0.98《r《1.02的范围内。起始组合物中的羧酸官能团的量n(ca)可通过本领域中公知的标准分析程序，例如酸碱滴定法测定。
[0070]
优选的是，制粒法选自喷雾制粒、干法制粒、压块、行星式混合制粒、高剪切制粒、熔融制粒和顶部喷雾制粒，和选自分批喷雾制粒和连续喷雾制粒以及改良形式，优选选自喷雾制粒、顶部喷雾制粒和选自分批喷雾制粒和连续喷雾制粒以及改良形式。
[0071]
优选的是，在选自稀释剂、粘结剂、流动促进剂、润滑剂的一种或多种赋形剂存在下进行制粒。
[0072]
本发明的另一主题是根据本发明的粒子用于制造包含多不饱和ω-3或ω-6脂肪酸的食品的用途。
[0073]
在本发明上下文中，食品包含但不限于烘焙产品、维生素补充剂、膳食补充剂、饮料粉、面团、面糊、烘烤食品，包括例如蛋糕、奶酪蛋糕、馅饼、纸杯蛋糕、曲奇饼干、棒状食品、面包、面包卷、饼干、玛芬、油酥糕点、司康饼和油炸面包丁；液体食品，例如饮料、能量饮料、婴儿配方食品、流食、果汁、多维糖浆、代餐、药膳和糖浆；半固体食品，如婴儿食品、酸奶、奶酪、谷物、松饼粉；食品棒，包括能量棒；加工肉类；冰淇淋；冷冻甜食；冷冻酸奶；华夫饼混合产品；沙拉酱；和代蛋混合物；和其它曲奇饼干、梳打饼干、糖果、零食、馅饼、燕麦条甜点和烘烤糕点(toaster pastries)；咸味零食，如薯片、玉米片、油炸玉米片、挤出膨化食品(extruded snacks)、爆米花、椒盐卷饼、炸薯条和坚果；特殊零食，如蘸酱、干果零食、肉制零食、猪皮、健康食品棒和大米/玉米饼；糖果零食，如甜食；即食食品，如方便面、即食汤块或速溶粉。
[0074]
本发明的另一主题是根据本发明的粒子用于制造包含多不饱和ω-3或ω-6脂肪
酸的营养品的用途。
[0075]
在本发明上下文中，营养品包含任何类型的保健、营养或膳食补充剂，例如用于补充维生素、矿物质、纤维、脂肪酸或氨基酸。
[0076]
本发明的另一主题是根据本发明的粒子用于制造包含多不饱和ω-3或ω-6脂肪酸的药品的用途。
[0077]
在本发明上下文中，药品可进一步包含药学上可接受的赋形剂以及其它药物活性剂，包括例如降胆固醇剂如他汀类、抗高血压剂、抗糖尿病剂、抗痴呆剂、抗抑郁药、抗肥胖剂、食欲抑制剂和增强记忆和/或认知功能的药剂。
[0078]
由根据本发明的粒子制成的固体口服剂型也是本发明的一个主题，其中固体口服剂型选自片剂、颗粒剂或胶囊剂。
[0079]
在一种优选配置中，ω-3脂肪酸组分选自epa或dha。在进一步优选的配置中，ω-3或ω-6脂肪酸盐具有选自赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱或镁(mg
2
)、钾(k

)及其混合物的有机抗衡离子。
[0080]
在一个优选实施方案中，多不饱和脂肪酸的量为相对于多不饱和脂肪酸盐的总重量计65重量％或更少，优选60重量％或更少，更优选在40至55重量％之间。
[0081]
在另一种配置中，多不饱和脂肪酸的量超过80％，优选超过90％。具体地，对于镁盐，多不饱和脂肪酸的含量可能超过90％，更尤其为大约93％。在另一具体实施方案中，对于钾盐，多不饱和脂肪酸的含量可能超过85％，更尤其为大约89％。
[0082]
在一个优选实施方案中，压片组合物中的多不饱和脂肪酸盐的量为50重量％或更少，优选40重量％或更少，更优选在0.5至30重量％之间。
具体实施方式
[0083]
实施例
[0084]
对比例1-3:喷雾干燥法
[0085]
用于喷雾干燥的工艺细节(c1-c3):制备pufa赖氨酸盐水乙醇溶液并使用下述工艺参数喷雾干燥(表1)。
[0086]
工艺参数c-1c-2c-3批量大小(g)22432752100气体入口温度(℃)17017052-57平均雾化空气压力(巴)6610
[0087]
表1:喷雾干燥工艺参数
[0088][0089]
表2:喷雾干燥法
–
颗粒剂表征
[0090]
由于流动性质差，产物无法在压片机上加工。颗粒剂的表征概括在表2中。不符合如上文定义的标准a至d。
[0091]
对比例4-6:在细粒再循环下的喷雾制粒
[0092]
用于喷雾制粒的工艺细节(c4-c5):制备pufa赖氨酸盐水乙醇溶液并使用下述工艺参数喷雾制粒(表3)。对于对比例c-6，pufa赖氨酸盐用快速混合制粒机(cpm rmg-10，chamunda pharma machinary pvt.ltd.)制粒。
[0093]
工艺参数c-4c-5c-6批量大小(g)10001500500入口空气温度(℃)11511540平均床温度(℃)6872-雾化空气压力(巴)11-工艺因子1.471.59-[0094]
表3:用于对比例c-4至c-6的工艺参数
[0095][0096]
表4:喷雾制粒法
–
颗粒剂表征
[0097]
由于流动性质差或与片剂粘在工具上有关的问题或两者，产物无法在压片机上加工。颗粒剂的表征概括在表4中。c4和c5不符合如上文定义的标准a至d。
[0098]
实施例1-5:在细粒再循环下的喷雾制粒(本发明)
[0099]
用于喷雾制粒的工艺细节:制备pufa赖氨酸盐水乙醇溶液并使用下述工艺参数喷雾制粒(见表5)。
[0100]
工艺参数12345批量大小(g)1000100010007501500平均床温度(℃)6164595860平均雾化压力(巴)10.60.60.60.6工艺因子(p.f.)1.641.852.011.862.26
[0101]
表5:喷雾制粒工艺参数
[0102][0103]
表6:喷雾制粒法
–
颗粒剂表征
[0104]
颗粒剂的表征显示在表6中。分析如上文定义的验收标准a至d：根据本发明，粒度分布曲线应表现出下列性质中的至少两个：
[0105]
a.d90在400μm至1500μm之间；
[0106]
b.在多峰曲线中，最高峰具有在200μm至1500μm的范围内的峰强度，其中第二最高峰的强度(如在y轴上测得)不大于最高峰的50％；
[0107]
c.在多峰曲线中，最高峰和第二最高峰之间的强度差(如使用y轴值测得)等于或小于30％，且第二最高峰具有在400μm至1500μm的范围内的最高强度，其中在y轴上在上述两个峰之间的谷强度大于最高峰的25％；
[0108]
d.psd曲线中的最高峰的基底(如通过该峰在y轴上的两个最低点之间的以微米计的差值测得)按绝对值计为至少400μm宽。
[0109]
在所有实施例中，制备满足所列验收标准a至d中的至少两个并有可能在压片机上加工的粒子。
[0110]
实施例6:使用顶部喷雾制粒法制粒(本发明)
[0111]
pufa赖氨酸盐使用顶部喷雾制粒机使用下述工艺参数(表7)用水制粒。
[0112]
对于使用行星式混合机的实验，500克ω-3脂肪酸的赖氨酸盐用22-25克纯净水制粒2分钟。将湿颗粒剂干燥到《2.5％的lod并整粒以获得所需粒度。
[0113]
工艺参数6制粒技术顶部喷雾制粒批量大小(g)800残余水分(％)0.5入口空气温度(℃)50-65平均床温度(℃)35-45平均雾化压力(巴)1工艺因子(p.f.)2.32
[0114]
表7:喷雾制粒工艺参数
[0115][0116]
表8:喷雾制粒法
–
颗粒剂表征
[0117]
颗粒剂的表征显示在表8中。分析如上文定义的验收标准a至d。
[0118]
在所有实施例中，制备满足所列验收标准a至d中的至少两个并有可能在压片机上加工的粒子。
[0119]
实施例7-9:用顶部制粒技术喷雾制粒(本发明)
[0120]
pufa赖氨酸盐使用顶部喷雾制粒机使用下述工艺参数(表9)用水制粒。
[0121]
工艺参数789批量大小(g)4500450010500平均床温度(℃)626868平均雾化空气压力(巴)1.3-1.82.52.5工艺因子(p.f.)2.331.792.37
[0122]
表9:顶部喷雾制粒工艺参数
[0123][0124]
表10:喷雾制粒法
–
颗粒剂表征
[0125]
颗粒剂的表征显示在表10中。分析如上文定义的验收标准a至d。
[0126]
在所有实施例中，制备满足所列验收标准a至d中的至少两个并有可能在压片机上加工的粒子。
[0127]
实施例10:压片试验
[0128]
使用在细粒循环下的喷雾制粒法(如上文关于对比例c-4所述)和使用根据本发明的实施例2的喷雾制粒法制备pufa盐，并如表11中所示用压片辅料配制以用于压片试验。
[0129]
组分(mg)用途c-4(对比)2pufa赖氨酸盐 400.00400.00prosolv easy tab nutra填料356.00356.00aerosil 200p助流剂8.008.00交联羧甲基纤维素钠崩解剂16.0016.00硬脂酸镁润滑剂20.0020.00
[0130]
表11:用于压片试验的组合物
[0131] c4(对比)2目标片剂重量(mg)800.00800.00片剂重量(mg)799-810799-805片剂厚度(mm)5.77-5.805.62-5.65硬度(n)73-7783-88易碎性(％)0.21330.246在压片机上的可加工性(流动)否是
[0132]
表12:片剂的表征
[0133]
压片试验的结果概括在表12中。在压片机上的可加工性只有在根据本发明制成的颗粒剂的情况下才有可能。
[0134]
实施例11-13:使用不同pufa盐的喷雾制粒(本发明)
[0135]
对于本发明的实施例11和12，在50％水乙醇中制备pufa钾盐/pufa鸟氨酸盐的溶液(50％w/w)并使用下述工艺参数喷雾制粒。对于本发明的实施例13，在水乙醇溶液中制备pufa赖氨酸盐溶液(50％w/w)并在具有筛分-研磨周期的连续流化床制粒机中使用下述工艺参数喷雾制粒(见表13)。
[0136]
工艺参数111213批量大小(g)1300130016600平均床温度(℃)555360平均雾化压力(巴)1.21.22.0工艺因子(p.f.)1.871.943.37
[0137]
表13:喷雾制粒工艺参数
[0138][0139]
表14:喷雾制粒法
–
颗粒剂表征
[0140]
压片试验:
[0141]
如上文对本发明的实施例11-13所述制备pufa盐并如下所示配制。压片组合物概括在表15中且压片试验的结果概括在表16中。
[0142][0143]
表15:用于压片试验的组合物
[0144] 111213目标片剂重量(mg)810810810实际片剂重量(mg)793-820798-814804-814片剂厚度(mm)5.91-6.036.67-6.726.92-6.98硬度(n)47-5571-7763-76
易碎性(％)0.060.330.59在压片机上的可加工性(流动)是是是
[0145]
表16:片剂的表征
[0146]
扫描电子显微术(sem)研究:
[0147]
如本发明的实施例13(pufa赖氨酸盐，通过连续制粒法制备)和对比例c6(pufa赖氨酸盐，通过快速混合机制粒法制备)中所述制备的pufa盐使用sem评估以了解粒子表面特性(内部结构)。结果显示在图3和图4中。
[0148]
如图3中所示，根据本发明的实施例i-13制成的喷雾制粒pufa盐的内部结构具有高度多孔性质。与此相比，对于根据对比例c-6制成的rmg制粒的pufa盐，没有看见这样的多孔结构(图4)。取而代之地，其更刚性，因此较不优选用于压片操作。
[0149]
使用不同方法制成的pufa盐颗粒剂暴露于高湿度:
[0150]
使来自本发明的实施例13(pufa赖氨酸盐，通过连续制粒法制备)和对比例c6(pufa赖氨酸盐，通过快速混合机制粒法制备)的pufa盐暴露于40℃/75％相对湿度(rh)条件1小时并在显微镜下观察以了解这些材料在压片操作过程中处理时的敏感性。
[0151]
在样品暴露于40℃/75％相对湿度(rh)条件下1小时后，连续喷雾制粒的pufa赖氨酸盐的表面没有表现出由于高温和高湿暴露引起的明显变化。与此相比，快速混合机制粒的pufa赖氨酸盐的表面在暴露后变粘和变油性，难以进一步加工以压片。